DE1670199A1

DE1670199A1 - 6-(3'-Methyl-4'-furazanacetamid)-penicillinsaeure und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1670199A1
Application number: DE19671670199
Authority: DE
Inventors: Crast Leonard Bruce
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1966-03-30
Filing date: 1967-03-21
Publication date: 1972-03-02
Also published as: GB1124920A; DE1670198A1; US3322751A; JPS4942519B1; GB1147136A

Description

Die Erfindung betrifft 6-(3·-Methyl-4·-furazanacetamid)penicillansäure der Formel (i)

CH - C

Il

C - CH₀ - C - NH - CH

O = C

CHCOOH

und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.

Nach dem Verfahrender Erfindung zur Herstellung der neuen Verbindungen wird 6-Aminopenicillansäure (6-APA) oder eines ihrer neutralen Salze (z.B. das Natrium- oder Triäthylaminsalz) mit etwa einer äquimolaren Menge eines Acylierungsderivats der 3-Methyl-4-furazanessigsäure der Formel

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■■•w Unterlagen ja*7

_2n,.. ^_3deex_{ndorunflsfle3}._v.₄._9>13ö...

-Z-

CH„ —, r—CH_p - COH

in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa - 50°C bis etwa 50°C acyliert.

W Wertvoll sind die neuen synthetischen Verbindungen als antibakterielle Mittel, als Nahrungszusätze für Tierfutter, als Mittel für die Behandlung von Mastitis bei Kindern und als therapeutische Mittel für Geflügel und Tiere, einschließlich dem Menschen, bei der Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch grampositive und gramnegative Bakterien und insbesondere Salmonellen hervorgerufen werden.

Antibakterielle Mittel der Penicillinklasse erwiesen sich bei der Therapie von Infektionen aufgrund grampositiver oder gramnegativer Bakterien sehr wirksam. Indes wirken nur wenige gegen beide, sehr wenige in Konzentrationen unterhalb 1,o mcg/m1, L· und keines ist bei der praktischen Anwendung gegen Infektionen, die durch.Salmonella, z.B. S.enteritidis, verursacht wurden, sehr wirksam.

Diesen Nachteilen hilft die Erfindung ab. Die neuartigen Verbindungen nach dem Verfahren der Erfindung sind sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Bakterien einschließlich den beständigen Stämmen wirksam. Auch bei oraler Verabreichung ; an Mensch und Tier werden sie in wirksamer Weise absorbiert.

> ■ ■

Die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze der ι

Verbindung der Formel I sind Metallsalze, wie die des Natriums,

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J-La Ii ums , Calciums und Aluminiums, das Ammoniumsalz und substituierte Ammoniumsalze, z.B. Salze solcher niclit-toxischen Amine wie den Trialkylaminen, einschlie±31ich Tr'iäthylamin, Procain, Dibensfrylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, X ,M ' -Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,üi' -bis-Dehydroabietyläthylendiamin, N- (niedere ) Alkylpiperidine , z.B. JN-Äthylpiperidin, und andere jimine, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind.

Die Acylierungsderivate der Säure der Formel II, die für die Acylierung von 6-Aininopenicillansäure geeignet sind, sind dem Fachmann allgemein bekannt und umfassen die entsprechenden säurohalogenide., Säureazide, Säureanhydride, gemischten Säureariliydride (und insbesondere die gemischten Anhydride, die aus stärkeren Säuren hergestellt wurden, wie die niederen aliphatischen iionoester von Kohlensäure, Alkyl- und Arylsulfonsäuren und stärker behinderten Säuren, wie Diphenylessigsäure), aktiven Ester (z.B. den p-iJitrophenylester , den 2,4-Dinitrophenylester oder N-Hydroxysuccininiidester) ; und aktiven Thioester (z.H. mit Thiophenol oder Thioessigsäure). Außerdem kann die freie Säure selbst mit 6-Aminopenicillansäure gekuppelt werden, nachdem zunächst diese freie Säure mit N,]\^T' -Dimethylchloro- " formimiiiiumchlorid (vergl. britische Patentschrift 1 008 17o lind Novak und ueichet, Experientia, XXl/6, 360 (I965)) umgesetzt wurde, oder durch die Verwendung von Enzymen oder eines ISf,N ' -Carbon} ldiimidnzols oder eines N, N ' -Carbonyltriazols (vergl. südafr'ikanisclie Patentschrift 63/2684) oder durch die Verwendung eines Carbodiimid-Reaktionsmittels (insbesondere λ,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, K,N¹-Diisoprppylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinäthyl)carbodiimid (vergl. Sheehan und Hess, J . Amer . Chem . Soc. 77, Ί067 -( 195-5))· Es kann auch ein Alkynylamin-Reaktionsmittel (vergl. R. ßuijle und H.G. Viehe, Anivewandte Chemie, International Edition, 3, 582 (1964), ein

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ein Ketenimin-Reäktiönsmittel (vergl, O.L* Stevens und M"_e]S. Monk ι J.Ämer.Chem.Soc. 80, ko65 (1958)) oder ein Isoxazoliumsalz-Reaktionsmittel (vergl. R.B« Woodward, R.A₄ Olofson und H, Mayer, J.Amer.Chem.Söc. 83» I0I0 (1961)) verwendet werden, ein anderes Äquivalent für die p-Nitrophenyl- und 2,4-Dinitrophenylester ist ein entsprechendes Azolid, das heißt, ein Amid der entsprechenden Säure, wobei der Amidstickstoff ein Glied eines quasi-aromatischen fünf-gliedrigen Rings, mit wenigstens

A zwei Stickstoffatamen ist, d.h. Imidazol, Pyrazol, die Triazole, Benzimidazole Benzotriazol und ihre substituierten Derivate. Als Beispiel für die allgemeine Arbeitsweise zur Herstellung eines Azolids wird N, N¹-carbonyldiiniidazol mi^t einer Carbonsäure in äquimolaren Anteilen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel zur -bildung des Carbonsäureimidazolids in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Kohlendioxyd und einem Mol Imidazol umgesetzt. Dicarbonsäuren ergeben Diimidazolide. Das Nebenprodukt, Imidazol, fällt aus, und kann abgetrennt und das Imidazolid isoliert werden, jedoch ist das nicht wesentlich. Die Arbeitsweisen zur Durchführung dieser Reaktionen zur Erzeugung eines Penicillins und die zur Isolie—

^ rung der so hergestellten Penicilline angewandten Arbeitsweisen sind in der Technik allgemein bekannt.

Die Acylierungsreaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung eines derartigen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid , Dimethylacetamid, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid), Dimethylsulfoxyd, MethylisObutylketon und l^ialkyläther von Äthylenglykol oder Diäthylenglykol. In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, eine Lösung des Acylierungsmittels in einem Lösungsmittel wie

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Benzol zu einer Lösung eines Salzes von 6-Aminopenicillansäure in einem wässerigen -organischen Lösungsmittel (z.B. Aceton-Wasser) zuzugeben. In einem solchen Fall kann das Reaktionsmedium entweder eine Phase oder zwei Phasen aufweisen, was von der relativen Menge Wasser und Aceton abhängt. Bei Verwendung eines Zweiphasen-Reaktionsniediums wird natürlich vorzugsweise kräftig gerührt.

Obgleich die Äcylierungsreaktion über einen weiten Bereich von etwa - 50 C bis +5OC durchgeführt werden kann, liegt die bevorzugte Reaktionstemperatur zwischen etwa - 10 C und 15 C.

Ausgangsmaterialien

Das Ringsystem der Struktur

Ν"⁵ " . 1

hat die Bezeichnung 1,2,5-Oxadiazin oder Furazan, wobei die Atome in der angegebenen Weise nummeriert sind.

Die bei dem Verfahren der Erfindung verwendete 3-Methyl-4-furazanessigsäure wird beispielsweise in der im nachstehenden Beispiel angegebenen t/eise aus 3-Methyl-4-furazancarbonsäurehergestellt, die ihrerseits gemäß der Literatur, ζ«B»,Berichte 28, 7o, 71 (1895) durch Oxydation von dem im Hände,! erhältli-..

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chen 3,^-Dimethyl-1,2,5-oxadiazin hergestellt wird.

Die Erfindung"wird nachstehend durch ein Beispiel erläutert. Sämtliche Schmelzpunkte sind nicht korrigiert und alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel

H₃C

ch;

+ KMnO₁

.N

H₃C

.CO,_,H

.SOCl..

H₃C

■o-

.C - Cl

H₃C

-O

.C

CH₂OH, (/ ^N(CH₃ )₂ H₃C

182°C

N-

.20 98 10/1737

1S7019S

CH, Ο0ΘΟ,·, HCl

soci:

-Q-

6-ÄPA

-CH₀ -

If C

- HH

Σ» 3-Methyl—4-furazancarbonsäure

siehe Berichte 28, 7o, 71 (18?5)

II. 3-M^ethyl-4-furazancarbonylchlorid

Eine Mischung von 5o g (o,39 Mol) 3-Methyl-4-furazancarbonsäure , 150 ml Thionylchlorid und 1 ml Dimethylformamid (BMF) wurde k Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Das Produkt destillierte bei 70°C/o,25 mm Hg unter Bildung voni 57 S (too ^a) 3-Methy 1-4-fürazancarbonylChlorid.

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III.) 3-Methyl-4-furazänessigsäure _

Zu einer gerührten und gekühlten Lösung von etwa o. ,25 bis o,3 Mol diazomethan in 5oo ml Äther wurden tropfenweise 14,65 g (ο,ί Mol) 3-Methyl-4-furazancarbonylchlorid in I00 ml trockenem Äther über einen Zeitraum von 1o Minuten zugegeben. Anschließend wurde das Eisbad entfernt und eine weitere Stunde gerührt. Danach wurde der Äther unter einem Vakuum entfernt, wobei ein Öl zurückblieb, das nicht wei- W ter gereinigt wurde. ₌

Anschließend wurde das öl in 7o ml Benzylalkohol und 7o ml N,N-Dimethylanilin 1 Stunde lang auf 182 C erhitzt, zu welchem Zeitpunkt- die btickstoffentwicklung aufhörte. Dann wurde die Mischung auf 20 C gekühlt und mit 5oo ml Äther verdünnt. Anschließend"'wurden drei 3oo ml-6n-HCl-Extrakte entnommen und verworfen. Nach einer Waschung mit 3oo ml Wasser wurde die Ätherlasung bei 22 C unter verringertem Druck zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wurde anschließend 16 Stunden in 80 ml konzentrierter Salzsäure und 80 ml Eisessig auf dem Wasserbad erhitzt. Die Mischung fc wurde gekühlt und der pH-Wert mit 20 %iger wässriger NaOIl

"'-"' auf 8 eingestellt. Es wurden drei 600 ml-Ätherextrakte entnommen und verworfen. Die wässrige Phase wurde gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und danach mit Salz gesättigt. Drei 3°o ml-Ätherextrakte wurden danach entnommen, vereinigt und zu einem Öl eingedampft. Das öl wurde durch Zugabe mehrerer Anteile Benzol und Entfernung derselben unter verringertem Dinick. getrocknet. Danach kristallisierte das Ol beim kühlen und wurde unter Bildung von 6,6 g 3-Methy1-4-furazanessigsäure, Fp = 83 bis 84°C, aus Toluol umkristallisiert.

Analyse (C-H-N₀O, ) :

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her,; C 42,25 ^₅ H 4,23 ^; N 19 get.: C 42,81 $; II 4,j8 %; N 19,79⁰A

IV. Kalium-ö- (3-"iethyl-4-f urazanacetamid jpenicillanat

Zu ο,59o g· (o,oo4i5 Mol) 3-Methyl-4-furazanessigsäure wurden J ml Thionylchlorid gegeben und die Mischung 2o Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Das überschüssige 80Gl₀

■ 2 g

wurde danach unter verringertem Druck entfernt und das rohe Säurechlorid in 5 ml Aceton gelöst und tropfenweise zu einer zuvor hergestellten, kräftig gerührten Lösung von 1 ,08 g (o,oo5 Mol) 6-Aminopenicillansäure, 1,68 g (o,o2o Mol) Natriumbicarbonat in To ml Fässer und 5 ml Aceton bei - 5 G gegeben. Die Mischung wurde unter Entfernung des Eis-Salzbades 1 Stunde gerührt und anschließend mit 1o ml 'Wasser verdünnt; das Aceton wurde unter verringertem Druck bei 22 C entfernt. Die erhaltene wässrige Lösung wurde mit einem 3o ml-Ahteil Äther extrahiert und anschließend mit 2o ml Äther beschichtet, gekühlt und mit 4o °/äiger H PO^ auf einen pH-W"ert von 2 angesäuert. Der Ätherextrakt wurde danach mit drei 2o ml-Anteilen. Wasser gewaschen und 1o Minu- ä ten üuer Magnesiumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wurde anschließend filtirert und das MgSOr mit drei 5 ml-Anteilen Äther gewaschen. Das mit den Ablaugen vereinigte FiItrat wurde mit 2,5 ml 5o ^oigem KEH (Kalium-2-Äthylenhexanoat in n-ßutanol) behandelt und gekratzt. Es wurden 5oo mg von mit Aceton gewaschenem und unter einem Vakuum getrocknetem Kalium-6- ( 3 -nie t hy 1 - 4-f urazanac et amid) penic.il lanat erhalten, das sich bei 2o2 bis 2o3 C zersetzte. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzanalysen stimmten mit der gewünschten Struktur überein. .

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- Io -

Analyse ' (C₁₃H N^O₅S.κ):

ber.: C 41,27 %; H k,00 ^; N 14,B1 > ⁺gef.: C 41,27 ^; H 3,91 ^J N 14,5¹I- ;b

+ (korrigiert für 2,95 % H₂O, Destiiiimt durcli Karl-i iaclier Methode).

Diese Verbindung zeigte M.I.C-H'erte von etwa 3»1 gegenüber S. typhosa und Kl. pneuraoniae und von etwa ο _fH . mc#/inl gegenüber S. enteritidis.

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Claims

Pat e η t a η s ρ r ü ehe

I, ) O- ( 3 ' -Mt? thy 1-^+ ' -f urazänace■ taniid j peniciLlansäure der Formel '

[ _ c — C - CH₀-C-NH-CH- CH

-C-NH-(

,CH

N N

O = C —N-

CHCOOH

und ihre nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze.

'■1. ) ?Q£itriumsalz dei" Verbindung gemäß Anspruch 1.

3·) lialiumsalz der Verbindung gemät3 Anspruch 1.

k.) Verfahren zur Herstellung von 6-(3'-Methyl-^·-furazanacetamid)penicillansäure der Formel

-CH.

,C - NH - CH

-CH'

N -N

O = C N

,CH,

-CH,

CHCOOH

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und deren nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure oder eines seiner neutralen Salze mit etwa einer äquimolaren Menge eines Acylierungsderivats der 3-Methyl-4-f"urazanessigsäure der Formel

CH

3"

CH₀ - COH

■Jl· .

in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa - 50 C bis etwa 50 C acyliert.

5.) Verfahren nach Anspruch h, dadurch gekennzeichnet, daß man das Acylierungsmittel in Form eines aktiven Esters, aktiven Thioesters, Säurehalogenidsy Säureanhydrids, gemischten Säureanhydrids, Säureazids oder die freie Säure in Gegenwart eines Carbodiimid-Reaktionsmittels verwendet.

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