JPH0672875A - ペネム誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 活性の優れた新抗菌剤を提供する。 【構成】 次の式（Ｉ） 【化１】 を有するペネム誘導体またはそれらの薬理学上許容され
うる塩、およびそれを有効成分とする抗菌剤、ならびに
式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ^１は水酸基の保護基、Ｒ^２はアリル基、また
はカルボキシル基の保護基、Ｚはアリール基を表わす）
で示される化合物から出発して、数工程を経て式（Ｉ）
の誘導体またはその塩を製造する方法。 【効果】 式（Ｉ）のペネム誘導体またはその塩は強い
抗菌活性を示し、かつ毒性も低い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一般式（Ｉ）

【化２３】 （式中Ｒは水素又はアリル基、

【化２４】 は、テトラヒドロフリル基、１，４−ジオキサニル基、
５−オキソ−オキソラニル基、２−オキソ−１，３−ジ
オキソラニル基または１，３−ジオキソラニル基を表わ
す。）を有するペネム誘導体またはそれらの薬理学上許
容される塩に関する。

【０００２】本発明に係る前記一般式（Ｉ）を有する化
合物は新規化合物であり、グラム陽性菌およびグラム陰
性菌等の感染症の治療に対して極めて顕著な効果を有
し、医薬品のみならず動物薬として広範囲に使用されう
る。

【０００３】

【従来の技術】フレミング（Ｆｌｅｍｉｎｇ）によるペ
ニシリンの発明と、フローリイ（Ｆｌｏｒｅｙ）らによ
るペニシリンの化学療法剤としての用途を端緒として多
種多様の抗生物質が発明され使用されてきたことは周知
のことである。抗生物質の分野において今日わが国にお
いて最も汎用されている抗生物質はβ−ラクタム類であ
り、全抗生物質の８０％以上を占めている。

【０００４】このようにβ−ラクタム抗生物質が広く使
用されている理由は抗菌活性の強さや、抗菌スペクトル
の広さの他に安全性が高いこともある。これらβ−ラク
タム抗生物質が広く使用されてきたのは、これらが発酵
によって得られることもある。

【０００５】微生物によって生産されるβ−ラクタム剤
にはペニシリン，セファロスポリン，ノカルジシン，ク
ラブラン酸，カルバペネムなどがある。カルバペネム化
合物はすでに数多くが放線菌やバクテリアにより産生さ
れているが、ペネム化合物は非天然型β−ラクタムであ
り、いまだ天然から見い出されていない。

【０００６】ペネム骨格は以下に示す構造式のように、

【化２５】 カルバペネム骨格の１位メチレン基を硫黄原子で置換し
たもので両者は極めて類似した構造を有する。又ペニシ
リンのペネム骨格は環内に大きな歪を持ち、一方セファ
ロスポリンのセファム骨格は６員環内の二重結合により
安定化が妨げられ細菌の細胞壁合成に関与しているトラ
ンスペプチダーゼを反応し、その働きを阻害する。これ
らのことよりペネム骨格にも強力な活性が期待された。

【０００７】事実１−チアチエナマイシン（Ｓ．Ｏｈｙ
ａらＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒ．，２１巻，４９２頁，１９８２年）やＳｃｈ
２９４８２（Ａ．Ｋ．ＧａｎｇｕｌｙらＪ．Ａｎｔｉ
ｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，（Ｓｕｐｐｌ，
Ｃ）９巻，１頁，１９８２年）などに強力な活性が見い
出されている。

【０００８】前述した如く、骨格の類似性などから数多
くのペネム誘導体が合成されている。例えば特開昭５４
−１１９４８６，特開昭５４−８８２９１，特開昭５６
−２５１１０，特開昭５７−９７８４などが挙げられ
る。

【０００９】又これらペネム誘導体の合成も数多く報告
されている。例えばＡ．Ｌｏｎｇｏら〔Ｇａｚｚ．Ｃｈ
ｉｍ，Ｉｔａｌ．，１１１巻，３７１−７７頁，１９８
１年〕、Ｖ．Ｍ．Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎら
〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．，２２
巻，３４８５頁，１９８１年〕などが挙げられる。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは新らしい
抗生物質を開発することを考えβ−ラクタム抗生物質に
照準をあわせた。

【００１１】β−ラクタム抗生物質のなかでもペネム化
合物はその生物学的評価が未だ不明な点も多いが一般に
化学的に安定であり腎デヒドロペプチダーゼＩに対して
もカルバペネムより安定である。

【００１２】これらの利点を有しさらに広範囲のグラム
陽性菌、グラム陰性菌に強力な抗菌活性を持ち、その上
経口でも使用が可能であるペネム誘導体を見い出すべく
研究を行ない本発明を完成させた。又この研究の一部と
して合成法の改良も種々行ない、より安価にペネム誘導
体を合成することもあわせて行なった。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）

【化２６】 （式中Ｒは水素又はアリル基、

【化２７】 は、前記と同一意義を有する）を有するペネム誘導体ま
たはそれらの薬理学上許容される塩である。

【００１４】前記一般式（Ｉ）で表わされるペネム誘導
体は以下の方法で合成することができる。

【化２８】

【化２９】

【化３０】

【化３１】

【化３２】

【００１５】（式中Ｒおよび基

【化３３】 は前記と同一意義、Ｒ^２はカルボキシル基の保護基又は
アリル基、Ｘはハロゲン、Ｚはアリール基を表わす。）

【００１６】基

【化３４】 部分を表わす具体的な化合物を例示すると、

【化３５】 が挙げられる。

【００１７】前記一般式（Ｉ）を有する化合物において
は不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性体が存
在し、これらがすべて平面式で示されているが、これに
よって本発明の記載の範囲は限定されるものでない。し
かしながら、好適にはペネム骨格の５位の炭素原子がＲ
配位を有し、６位の炭素原子がＳ配位の化合物を選択す
ることができる。

【００１８】６位置換基である１−ヒドロキシエチル基
に関してはＲ配位が好ましく、２位置換基に関してはそ
のα位炭素がＲ配位のものが選択される。

【００１９】前述の工程を順次説明する。第１工程は一
般式（Ｖ）を有するチオカルボン酸エステルを得る工程
で、一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のアゼチジノン誘導
体と、１．５〜２当量の一般式（ＩＶ）で示されるチオ
カルボン酸を水とメタノール、エタノールなどのアルコ
ール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類
を溶剤として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物又はナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドの添
加で反応液のｐＨを８ないし１０とすることにより反応
は進行する。反応終了後、うすめた鉱酸で中和し、水と
混合しない有機溶媒を用い抽出し、有機溶媒層を水洗す
る。乾燥剤で乾燥したのち、有機溶媒を留去することに
より目的物（Ｖ）は得られる。このようにして得られた
目的化合物は精製することなく次の工程に使用されるも
のもあるが、必要ならばカラムクロマトグラフィー，分
取用薄層クロマトグラフィー，再結晶などによりさらに
精製することができる。

【００２０】第２工程は一般式（ＶＩＩ）で示されるＮ
−ヒドロキシルエステル体を製造する工程で、前記一般
式（Ｖ）を有する化合物に一般式（ＶＩ）で表わされる
グリオキシル酸エステルをテトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類中で加熱還流することにより目
的とする付加物である一般式（ＶＩＩ）の化合物は得ら
れる。本工程の生成物は溶剤を留去することにより得ら
れ、多くの場合精製することなく次の工程に使用される
が、場合によりカラムクロマトグラフィー，再結晶等に
よって精製することができる。

【００２１】第３工程はハロゲン化し一般式（ＶＩＩ
Ｉ）で表わされる化合物を製造する工程である。本工程
の反応を実施するにあたって、一般式（ＶＩＩ）で表わ
される化合物を有機溶剤で希釈し塩基存在下塩化チオニ
ル、臭化チオニルの様なハロゲン化チオニル、オキシ塩
化リンのようなオキシハロゲン化リン、五塩化リンで代
表されるハロゲン化リンと接触させることによって達成
される。本工程において温度は−４０℃〜０℃が好まし
く、反応は数時間以内に終了する。

【００２２】又本工程で用いられる塩基としてはトリエ
チルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，ピリジン又
はルチジン等の有機塩基が好ましい。溶剤は本反応に関
与しないものであればよいがテトラヒドロフラン，ジオ
キサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン，クロロホル
ム等の塩素系溶媒が好適である。

【００２３】本工程の生成物は、反応後、水と混和しな
い有機溶剤で希釈したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水で洗浄し、乾燥剤を加え乾燥し、溶剤を留去す
ることにより得られる。本工程の生成物は精製すること
なく次の工程に使用されるが、再結晶、カラムクロマト
グラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等の精製手段
を用い精製してもよい。また場合によっては、反応終了
後不溶物を濾別し、濾液を濃縮することにより精製する
ことなく次の工程へ用いることもできる。

【００２４】第４工程は一般式（ＩＸ）で表わされるリ
ン−イリド化合物を製造する工程である。

【００２５】本工程の反応を実施するにあたって、反応
は前記一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を有機溶剤
に混和し塩基存在下トリフェニルホスフィン等のトリア
リールホスフィンと処理する。反応温度は通常室温〜１
００でよく用いられる塩基としては、トリエチル，ジイ
ソプロピルエチルアミン，ピリジン，ルチジンなどの有
機塩基が好ましく、溶剤はテトラヒドロフラン，ジオキ
サンなどのエーテル系、ベンゼン，トルエンなどの芳香
族炭化水素系、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素系
が好適である。

【００２６】反応終了後、目的化合物（ＩＸ）は希酸，
希アルカリ，水で順次洗浄し、乾燥剤で乾燥したのち濃
縮することにより得られる。このようにして得られた目
的化合物は、必要ならばカラムクロマトグラフィー，再
結晶法，分取薄層クロマトグラフィー等の精製手段によ
り精製することができる。

【００２７】一方一般式（Ｘ）で表わされる公知化合物
（特開昭５６−２５１１０）と一般式

【化３６】 （式中、基

【化３７】 は前記と同一意義を表わす）で表わされる酸塩化物を塩
化メチレン，クロロホルム等の塩素系、ベンゼン，トル
エン，キシレン等の芳香族炭化水素系溶剤中混合するこ
とにより一般式（ＩＸ）で表わされる目的化合物は得ら
れる。

【００２８】この工程５を実施するにあたって、反応は
通常０℃ないし室温が好適で、５時間以内に終了する。
反応終了後、不溶物（主に銀塩）を濾過により除き、水
で洗い、乾燥剤にて乾燥後濃縮することにより目的化合
物（ＩＸ）は得られる。

【００２９】このようにして得られる目的化合物（Ｉ
Ｘ）は必要ならば工程４で示される精製手段により精製
することができる。

【００３０】第６工程は一般式（ＸＩ）で表わされる化
合物を製造する工程である。

【００３１】水酸基の保護法は、それぞれの保護基の性
質により取り除く方法は異なる。例えばｔ−ブチルジメ
チルシリル基などのシリル系保護基を保護基として用い
た場合には溶剤で一般式（ＩＸ）を有する化合物を希釈
し、フッ化テトラブチルアンモニウムを接触させること
により容易に反応は進行する。反応は室温付近でよく、
使用する溶剤はジオキサン，テトラヒドロフラン等のエ
ーテル系有機溶剤が好適である。

【００３２】反応終了後、混合物を水と混和しない有機
溶剤で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順
次洗浄し、乾燥剤にて乾燥した後濃縮することにより目
的化合物（ＸＩ）は得られる。この化合物（ＸＩ）はこ
のまま次の工程に使用できるが、必要ならばカラムクロ
マトグラフィー，再結晶，分取薄層クロマトグラフィー
等の精製手段により精製することができる。

【００３３】第７工程は一般式（ＸＩＩＩ）を有するペ
ネム誘導体を製造する工程で、一般式（ＸＩ）を有する
化合物を溶剤中加熱，閉環反応させる工程である。

【００３４】本工程の実施にあたって、反応に使用され
る溶剤は特に限定はないが、ベンゼン，トルエン，キシ
レン等の芳香族炭化水素系、ジオキサン，ジエトキシエ
タン等のエーテル系溶剤が好適である。

【００３５】反応終了後、本工程の目的化合物（ＸＩＩ
Ｉ）は、混合物より減圧下で溶剤を留去することによっ
て得ることができる。このようにして得られた化合物
（ＸＩＩＩ）は、必要ならばカラムクロマトグラフィ
ー，再結晶，分取薄層クロマトグラフィーによりさらに
精製することができる。

【００３６】第８工程は一般式（ＸＩＩ）を有するペネ
ム誘導体を製造する工程で一般式（ＩＸ）のリン−イリ
ド化合物を工程７と同様に加熱，閉環反応させる工程で
ある。

【００３７】本工程は第７工程と同様で、反応終了後、
濃縮することにより目的化合物（ＸＩＩ）は得られる。
このようにして得られた化合物は必要ならばカラムクロ
マトグラフィー，再結晶，分取薄層クロマトグラフィー
等の常法により精製することができる。

【００３８】第９工程は前述した一般式（ＸＩＩＩ）を
有するペネム誘導体を製造する工程である。

【００３９】本工程は前述した工程６と全く同様に行な
うことができる。工程９も工程６と同様に一般的な精製
法、例えばカラムクロマトグラフィー，再結晶，分取薄
層クロマトグラフィーなどを用い精製することができ
る。

【００４０】第１０工程は一般式（Ｉ）を有するペネム
誘導体を製造する工程で、一般式（ＸＩＩＩ）を有する
ペネム誘導体のカルボキシル基の保護基を除去する工程
である。保護基の除去はその種類によって異なるが、一
般にこの分野の技術で知られている方法によって除去さ
れる。好適には、保護基が例えばベンジル，パラニトロ
ベンジルのようなアラルキル基の場合には水素およびパ
ラジウム−炭素のような接触還元触媒または硫化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属硫化物を作用させる方法が挙
げられる。

【００４１】又保護基がアリル基の場合はトリアリール
ホスフィン，パラジウムテトラキストリアリールホスフ
ィンを用いる方法が例示されるし、パラジウムテトラキ
ストリアリールホスフィン，トリ−ブチルチンヒドリド
を用いる方法も挙げられる。

【００４２】反応は溶剤の存在下で行なわれ、使用され
る溶剤は本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、メタノール，エタノールなどのアルコール類、テ
トラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル類、酢酸
エチル，酢酸メチルなどのエステル類、酢酸などの脂肪
酸およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適であ
る。

【００４３】保護基がアラルキル基の場合、反応終了後
不溶物を濾過により除き、水および水と混和しない有機
溶媒を加え水と有機溶媒層に分配したのち水層を濃縮す
ることにより脱保護された目的化合物は得られる。この
目的化合物はさらに必要とあればカラムクロマトグラフ
ィー，再結晶，分取薄層クロマトグラフィー等を用いる
ことにより、さらに精製できる。又アリル基が保護基の
場合、反応終了後水及び水と混和しない有機溶剤で希釈
したのち炭酸水素カリウムなどの弱アルカリを加え、弱
アルカリ溶液とし、その水層を分離，濃縮することによ
り目的化合物は得られる。この目的化合物はさらに必要
とあればカラムクロマトグラフィー，再結晶，分取薄層
クロマトグラフィーなどによりさらに精製できる。

【００４４】以上の工程のうち、工程１〜工程１０で、
本発明化合物の一般的合成法を記述したが、これらが光
学活性体の合成にも全く同じように使用できることはい
うまでもない。一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有する
化合物として光学活性体を使用した場合、一般式

【化３８】

【００４５】（式中、基

【化３９】 は前記と同一意義を表わす）を有する化合物がｄｌ化合
物であっても、工程２，工程６および工程８のいずれか
に於いてラセミ分割され、光学活性な単一化合物が得ら
れる。又化合物（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）がｄｌ化合物で
あり、一般式

【化４０】

【００４６】（式中、基

【化４１】 は前記と同一意義を表わす）を有する化合物が光学活性
な単一化合物である場合も、工程２，工程６および工程
８のいずれかの段階でラセミ分割され、光学的に単一な
化合物が得られる。

【００４７】光学分割の方法は再結晶による方法、カラ
ムクロマトグラフィーによる方法又は分取薄層クロマト
グラフィーによる分割が好適である。

【００４８】本発明の前記一般式（Ｉ）において基Ｒが
水素原子であるものは必要に応じて薬理学上許容される
塩の形にすることが出来る。そのような塩としては、リ
チウム，ナトリウム，カリウム，カルシウム，マグネシ
ウムのような無機金属の塩、リジンなどのアミノ酸塩あ
るいはアンモニウム塩をあげることができるが、ナトリ
ウム又はカリウムが好適である。

【００４９】又本発明の一般式（Ｉ）で表わされるペネ
ム誘導体はラセミ体でも強い抗菌活性を示すが、一般的
には、それらの異性体のうちで最も好ましいものは（５
Ｒ，６Ｓ）配位を有し、さらに６位置換基である１−ヒ
ドロキシエチル基に関してはＲ配位である化合物をあげ
ることができる。

【００５０】この本発明化合物は新規な化合物であり、
その上強い抗菌活性を示す。このことは本発明者らが別
途合成した化合物との試験管内における抗菌力との比較
からも明らかである。この比較のために合成した化合物
は新規および既知の化合物であり、これらは特開昭５６
−２５１１０号および特開昭５４−８８２９１号に記述
されている。

【００５１】本発明の化合物は標準的な試験管内の希釈
試験法で試験することにより測定され得る抗菌活性を有
している。このような標準微生物学的方法を使用してス
タフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ），ミクロコッカス・ルテウス
（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）などのグラ
ム陽性菌、エッセリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ ｃｏｌｉ），クレブシエラ・ニウモニア（ｋｌｅｂ
ｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｉａｅ），セラチア・マル
セッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎ
ｓ），プロテウス・モルガニー（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｏ
ｒｇａｎｉｉ），エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔ
ｅｒｏｂａｃｔｏｒ ｃｌｏａｃａｅ），アルカリゲネ
ス・フェカリス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｆａｅｃａ
ｌｉｓ），などのグラム陰性菌、プロテウス・ブルガリ
ス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）又嫌気性菌と
してバクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄ
ｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ），フソバクテリウム・バリウ
ム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖａｒｉｕｍ）に対
して０．０２５〜５０μｇ／ｍｌの試験量で活性を示す
ことが見い出された。

【００５２】本発明化合物は一般的なペネム誘導体と同
じように生体内の毒性値（ＬＤ_５０）はあまり高くな
く、抗菌剤として経口投与，非経口投与および外用投与
のために通常の方法で処方される。

【００５３】本発明ペネム誘導体の投与量は多くの要因
に依存しているが、代表的な一日あたりの投与量は標準
の大人に対して５０ｍｇ〜５ｇであり、好ましくは分割
投与で１００ｍｇ〜４ｇである。一般的に、その投与は
適量の活性成分と適当な生理学的に許容される担体また
は希釈剤とを含む投与単位で投与されるであろう。

【００５４】経口投与のためには錠剤またはカプセル剤
を用いることができ、これらは活性成分と共に希釈剤、
例えば乳糖，グルコース，シュークロース，マンニトー
ル，ソルビトールおよびセルロースと滑剤、例えばタル
ク，ステアリン酸もしくはその塩を含み、錠剤はさら
に、結合剤、例えば珪酸マグネシウム，澱粉などを含有
してもよい。

【００５５】非経口投与、すなわち筋肉内投与，皮下投
与に適するには等張水性溶液又は懸濁液が適当である。
本発明の化合物は人間用のみならず、動物用にも用いら
れる。

【００５６】本発明の化合物の合成において使用される
保護基はβ−ラクタムの技術分野で通常使用される保護
基のどれでもよい。適当な水酸基の保護基はｔ−ブチル
ジメチルシリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基および２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル基などが挙げられる。

【００５７】カルボキシル基の保護基としてはアリル
基、２，２，２−トリクロルエチル基、ｔ−ブチル基、
ｐ−ニトロベンジル基などであり、アリル基が好まし
い。

【００５８】次の製剤実施例において、活性成分は、た
とえば、（１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２′′−テトラヒ
ドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩また
は等量の他の本発明化合物のいずれであってもよい。

【００５９】製剤実施例１ カプセル剤 番号 成分 ｍｇ／カプセル ｍｇ／カプセル １ 活性成分 ２５０ １００ ２ トウモロコシデンプン ２０ １０ ３ ステアリン酸マグネシウム ５ ２ ────────────────── 全量 ２７５ １１２

【００６０】（製造方法）番号１および２の成分を適当
な混合機でまぜ、番号３の成分を加えさらに混合した。
その混合物をカプセル封入機を使用して充填した。

【００６１】製剤実施例２

【００６２】（製造方法）番号１〜３の成分を適当な混
合機で混合した。番号４の成分を加えて数分間混合し
た。この混合物を適当な錠剤成形機で所定の大きさおよ
び重さに圧縮した。

【００６３】製剤実施例３ 注射用剤 成分 １アンプル中の量 活性成分 １．０ｇ ０．５ｇ ０．２５ｇ 製造方法

【００６４】活性成分の無菌水溶液を２０ｍｌ，１０ｍ
ｌまたは５ｍｌのアンプル中に活性成分が１．０ｇ，
０．５ｇ又は０．２５ｇとなるように充填，熔封した。

【００６５】参考例１ （１′Ｒ，２′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び１′Ｒ，２′′
Ｓ，３Ｓ，４Ｒ及び１′Ｓ，２′′Ｒ，３Ｒ，４Ｓ及び
１′Ｓ，２′′Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（１′−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
（２′′−テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチ
ジノン（２）

【００６６】

【化４２】 （１′Ｒ，３Ｒ，４Ｒ及び１′Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−
（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−４−フェニルスルホニル−２−アゼチジノン（１）
（１．９５３ｇ，５．２９ミリモル）をアセトン（４０
ｍｌ）に溶解し、水（１４ｍｌ）を加えた。この混合物
にテトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸（１．２８
ｇ，９．６８ミリモル）を加え、攪拌下０℃にて１Ｎ
ＮａＯＨを滴下しｐＨ１１．０とした。次いで１Ｎ Ｈ
ＣｌにてｐＨ７．０とした後混合物をクロロホルムにて
抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー（シリカゲル７０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１）にて精製し、標記化合物（２）を無色油状物
として１．１３９ｇ（６０％）得た。

【００６７】

【数１】 ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）：１．２０（１．５Ｈ，ｄ），
１．２１（１．５Ｈ，ｄ），１．８７−２．３６（４
Ｈ，ｍ），３．１４−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．９２
−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３３（１Ｈ，
ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，５Ｈｚ），
５．１９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．２３
（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．２８（０．５
Ｈ，ｂｒ．ｓ），０．３０（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ）

【００６８】参考例２ （１′Ｒ，２′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び１′Ｒ，２′′
Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−（２′′−テトラヒド
ロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（４）

【００６９】

【化４３】 （１′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−（１′
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２
−アゼチジノン（３）（２．２６ｇ，７．９ミリモル）
をテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）及び水（６０ｍ
ｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン−２−チオカルボ
ン酸（２．０９ｇ，１５．８ミリモル；２Ｒ／２Ｓ＝１
／１の混合物）を加えた。この混合物に攪拌下、１Ｎ水
酸化ナトリウムを滴下し、ｐＨ７．３とした。１５分攪
拌し、さらにテトラヒドロフラン−２−チオカルボン酸
（０．３２ｇ，２．４ミリモル）を加え、１Ｎ水酸化ナ
トリウムにてｐＨ８．０とした。

【００７０】混合物に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチ
ル（１５０ｍｌ）にて３回抽出し、有機層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られ
た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
し、標記化合物（４）を無色油状物として２．３４ｇ
（８２％）得た。

【００７１】参考例３ （１′Ｒ，２′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１′−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
（２′′−テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチ
ジノン（５）及び（１′Ｒ，２′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−
３−（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル）−４−（２′′−テトラヒドロフラノイル）−２
−アゼチジノン（６）

【００７２】（Ａ）

【化４４】 （１′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−（１′
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２
−アゼチジノン（３）（３．２８ｇ，１１．４ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）及び水（６０
ｍｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン−２−チオカル
ボン酸（１．５１ｇ，１４．７ミリモル；分割により得
られた２Ｒ／２Ｓ＝３／１の混合物）を加えた。この混
合物を実施例２と同様に処理し、得られた粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６００ｇ，４
％酢酸エチル−クロロホルム）にて注意深く分離し、第
一分画を濃縮し（１′Ｒ，２′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３
−（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−（２′′−テトラヒドロフラノイルチオ）−
２−アゼチジノン（５）を無色固型物として１．０９ｇ
得た。

【００７３】

【数２】 ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）：０．０８（６Ｈ，Ｓ），０．
８８（９Ｈ，Ｓ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），１．８６−２．３７（４Ｈ，ｍ），３．１７（１
Ｈ，ｄ，ｄ），３．９１−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．
２１−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，５Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）

【００７４】第２分画を濃縮し（１′Ｒ，２′′Ｒ，３
Ｓ，４Ｒ）−３−（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−４−（２′′−テトラヒドロフラ
ノイルチオ）−２−アゼチジノン（６）を無色油状物と
して２．２６ｇ得た。

【００７５】

【数３】 ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）：０．０８（６Ｈ，Ｓ），０．
８８（９Ｈ，Ｓ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），１．８３−２．３８（４Ｈ，ｍ），３．１８（１
Ｈ，ｄ，ｄ），３．９０−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．
２０−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，５Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）

【００７６】（Ｂ）

【化４５】

【００７７】（１′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１′−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−フ
ェニルスルホニル−２−アゼチジノン（７）（９．２６
ｇ，２５．０６リモル）とテトラヒドロフラン−２−チ
オカルボン酸（４．９６ｇ，３７．５ミリモル；分割に
より得られた２Ｒ／２Ｓ＝３／１の混合物）を実施例１
と同様に処理し、得られた粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル１２００ｇ，４％酢酸エチル
−クロロホルム）にて精製し、（１′Ｒ，２′′Ｓ，３
Ｓ，４Ｒ）−３−（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−４−（２′′−テトラヒドロフラ
ノイルチオ）−２−アゼチジノン（５）を無色固型物と
して１．６７ｇ得、このもののスペクトルデーターは参
考例３−（Ａ）で得られたものと完全に一致した。また
（１′Ｒ，２′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１′−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
（２′′−テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチ
ジノン（６）を無色油状物として５．４６ｇ得、このも
ののスペクトルデータは参考例３−（Ａ）で得られたも
のと完全に一致した。

【００７８】参考例４ （１′′Ｒ，２′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び１′′Ｒ，
２′′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ及び１′′Ｓ，２′′′Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ及び１′′Ｓ，２′′′Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１
−（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニ
ルホスホラニリデンメチル）−３−（１′′−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
（２′′′−テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼ
チジノン（１０）

【００７９】（Ａ）

【化４６】

【００８０】（１′Ｒ，２′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び１′
Ｒ，２′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ及び１′Ｓ，２′′Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ及び１′Ｓ，２′′Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−
（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−（２′′−テトラヒドロフラノイルチオ）−
２−アゼチジノン（２）（１．２２５ｇ，３．４１ミリ
モル）とグリオキシル酸アリルエステル（０．５４０
ｇ，４．０９ミリモル）をベンゼン（１００ｍｌ）に溶
解し、２５時間加熱還流した。共沸される水はモレキュ
ラーシーブス４Ａを通し除去した。減圧下ベンゼンを留
去し、得られたアルコール化合物（８）は精製すること
なく用いた。

【００８１】粗アルコール化合物（８）（１．６１ｇ）
をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、２，６−ル
チジン（０．４８ｍｌ）を加えた。−１０℃にて攪拌
し、この混合物に塩化チオニル（０．２５ｍｌ）を加え
た。２０分後混合物を氷水（５０ｍｌ）に移し、これを
クロロホルムにて３回抽出した。クロロホルム層は水洗
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去
した。得られた粗生成物はフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル３５ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：
３）にて精製し、（１′′Ｒ，２′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ
及び１′′Ｒ，２′′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ及び１′′Ｓ，
２′′′Ｒ，３Ｒ，４Ｓ及び１′′Ｓ，２′′′Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−１−（１′−アリルオキシカルボニル−
２′−クロロメチル）−３−（１′−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−４−（２′′′−テト
ラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（９）を
淡黄色油状物として１．２４２ｇ（７４％）得た。

【００８２】クロル化合物（９）（１．２４２ｇ，２．
５２ミリモル），トリフェニルホスフィン（１．３２２
ｇ，５．０４ミリモル）及び２，６−ルチジン（０．３
２４ｇ，３．０２ミリモル）の混合物をテトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）に溶解し、５５−６０℃にて７５時間
攪拌した。不溶物をロ別し、ロ液を酢酸エチルにて希釈
し、水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を
留去し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル８０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：
２）にて精製し、標記化合物（１０）を無色油状物とし
て０．８５４ｇ（４７％）得た。

【００８３】（Ｂ）

【化４７】 （１′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び１′′Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
１−（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェ
ニルホスホラニリデンメチル）−３−（１′−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−銀チオ−
２−アゼチジノン（１１）（０．６１４ｇ）を塩化メチ
レン（５ｍｌ）に溶解し、０℃にて塩化メチレン（１ｍ
ｌ）に溶解した２−テトラヒドロフランカルボン酸クロ
リド（０．１１７ｇ）を加えた。０℃にて１５分攪拌
し、室温にて１５分攪拌した。不溶物をロ別し、ロ液を
飽和炭酸水素ナトリウム，水にて洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、標記化合
物（１０）を無色油状物として０．２９５ｇ（７１％）
得た。

【００８４】参考例５ （１′′Ｒ，２′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び１′′Ｒ，
２′′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（１′−アリルオキシ
カルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチ
ル）−３−（１′′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４−（２′′′−テトラヒドロフラノ
イルチオ）−２−アゼチジノン（１４）

【化４８】

【化４９】

【００８５】（１′Ｒ，２′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び１′
Ｒ，２′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１′−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（２′′−
テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン
（４）（２．４４ｇ，６．７９ミリモル）を参考例３−
（Ａ）と同様に処理し、標記化合物（１４）を無色アモ
ルファスとして１．２１ｇ（３０％）得た。

【００８６】参考例６ （１′′Ｒ，２′′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（１′−
アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラ
ニリデンメチル）−３−（１′′−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−（２′′′−テトラ
ヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（１７）

【化５０】

【００８７】（１′Ｒ，２′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−
（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−（２′′−テトラヒドロフラノイルチオ）−
２−アゼチジノン（５）（１．０９ｇ，３．０３ミリモ
ル）を参考例３−（Ａ）と同様に処理し、標記化合物
（１７）を無色アモルファスとして０．３９ｇ（１８
％）得た。

【００８８】参考例７ （１′′Ｒ，２′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（１′−
アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラ
ニリデンメチル）−３−（１′′−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−（２′′′−テトラ
ヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（２０）

【化５１】

【００８９】（１′Ｒ，２′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−
（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−（２′′−テトラヒドロフラノイルチオ）−
２−アゼチジノン（６）（４．９６ｇ，１３．７９ミリ
モル）を参考例３−（Ａ）と同様に処理し、標記化合物
（２０）を無色アモルファスとして１．６２ｇ（３６
％）得た。

【００９０】参考例８ （１′′Ｒ，３′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び１′′Ｒ，
３′′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（１′−アリルオキシ
カルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチ
ル）−３−（１′′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４−（３′′′−テトラヒドロフラノ
イルチオ）−２−アゼチジノン（２２）

【化５２】

【００９１】（１′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（１′−
アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラ
ニリデンメチル）−３−（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−銀チオ−２−アゼチジ
ノン（２）（１．８８ｇ）と３−テトラヒドロフランカ
ルボン酸クロリド（０．４０４ｇ）とを参考例３−
（Ｂ）と同様に処理し、標記化合物（２２）を無色アモ
ルファスとして１．０４８ｇ（７３％）得た。

【００９２】参考例９ （１′′Ｒ，２′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び１′′Ｒ，
２′′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（１′−アリルオキシ
カルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチ
ル）−３−（１′′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４−（２′′′−テトラヒドロピラノ
イルチオ）−２−アゼチジノン（２３）

【化５３】

【００９３】（１′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（１′−
アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラ
ニリデンメチル）−３−（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−銀チオ−２−アゼチジ
ノン（２１）（１．８８ｇ）と２−テトラヒドロピラン
カルボン酸クロリド（０．３８５ｇ）とを参考例３−
（Ｂ）と同様に処理し、標記化合物（２３）を淡黄色ア
モルファスとして１．０３３ｇ（７０．６％）得た。

【００９４】参考例１０ （１′′Ｒ，２′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び１′′Ｒ，
２′′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（１′−アリルオキシ
カルボニル−２−トリフェニルホスホラニリデンメチ
ル）−３−（１′′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４−（２′′−パラジオキサノイルチ
オ）−２−アゼチジノン（２４）

【化５４】

【００９５】（１′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（１′−
アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラ
ニリデンメチル）−３−（１′′−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−銀チオ−２−アゼチ
ジノン（２１）（０．８８ｇ）と２−パラジオキサンカ
ルボン酸クロリド（０．３８９ｇ）とを参考例３−
（Ｂ）と同様に処理し、標記化合物（２４）を淡黄色油
状物として１．００７ｇ（６８．６％）得た。

【００９６】参考例１１ （１′′Ｒ，２′′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ及び１′′Ｓ，
２′′′Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（１′−アリルオキシ
カルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチ
ル）−３−〔１′′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４−（２′′−（５′′′−オキソ）
オキソラノイルチオ〕−２−アゼチジノン（２５）

【化５５】

【００９７】（１′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び１′′Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−１−（１′−アリルオキシカルボニル−
２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−３−
（１′′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−銀チオ−２−アゼチジノン（１１）（０．３
６３ｇ）と（２Ｓ）−２−（５−オキソ）オキソラニル
カルボン酸クロリドとを参考例３−（Ｂ）と同様に処理
し、標記化合物（２５）を０．２５ｇ得た。

【００９８】参考例１２ （１′′Ｒ，２′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び１′′Ｓ，
２′′′Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（１′−アリルオキシ
カルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチ
ル）−３−（１′′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４−〔２′′′−（５′′′−オキ
ソ）オキソラノイルチオ〕−２−アゼチジノン（２６）

【化５６】

【００９９】（１′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び１′′Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−１−（１′−アリルオキシカルボニル−
２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−３−
（１′′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−銀チオ−２−アゼチジノン（１１）（０．３
６３ｇ）と（２Ｒ）−２−（５−オキソ）オキソラニル
カルボン酸クロリドとを参考例３−（Ｂ）と同様に処理
し、標記化合物（２６）を０．１６２ｇ得た。

【０１００】参考例１３ （１′′Ｒ，２′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び１′′Ｒ，
２′′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ及び１′′Ｓ，２′′′Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ及び１′′Ｓ，２′′′Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１
−（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニ
ルホスホラニリデンメチル）−３−（１′′−ヒドロキ
シエチル）−４−（２′′′−テトラヒドロフラノイル
チオ）−２−アゼチジノン（２７）

【化５７】

【０１０１】（１′′Ｒ，２′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び
１′′Ｒ，２′′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ及び１′′Ｓ，
２′′′Ｒ，３Ｒ，４Ｓ及び１′′Ｓ，２′′′Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−１−（１′−アリルオキシカルボニル−
２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−３−
（１′′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−（２′′′テトラヒドロフラノイルチオ）−
２−アゼチジノン（１０）（０．２９５ｇ，０．４１ミ
リモル）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、酢
酸（２０６ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混
合物を加えた。次いでテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
フロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１．２３ｍ
ｌ）を加え、室温にて６２時間攪拌した。反応物を酢酸
エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム，水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去
し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル１０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝２：１〜
酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製し、標記化合
物（２７）を０．１２ｇ（４８％）得た。

【０１０２】参考例１４ （１′′Ｒ，２′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（１′−
アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラ
ニリデンメチル）−３−（１′′−ヒドロキシエチル）
−４−（２′′′−テトラヒドロフラノイルチオ）−２
−アゼチジノン（２８）

【化５８】

【０１０３】（１′Ｒ，２′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−
（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）−３−（１′′−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（２′′−
テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（２
０）（１．４０ｇ，１．９５ミリモル）と酢酸（０．９
８ｍｌ）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド
（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、５．９ｍｌ）を参考
例１３と同様に操作し、標記化合物（２８）を１．０３
ｇ（８７％）得た。

【０１０４】参考例１５ （１′′Ｒ，２′′′Ｓ，３Ｒ，４Ｓ及び１′′Ｓ，
２′′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（１′−アリルオキシ
カルボニル−２′−トリフェニルホスホラニリデンメチ
ル）−３−（１′′−ヒドロキシエチル）−４−
〔２′′′−（５′′′−オキソ）オキソラノイルチ
オ〕−２−アゼチジノン（２９）

【化５９】

【０１０５】（１′′Ｒ，２′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び
１′′Ｓ，２′′′Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（１′−ア
リルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニ
リデンメチル）−３−（１′′−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−〔２′′′−
（５′′′−オキソ）オキソラノイルチオ〕−２−アゼ
チジノン（２５）（０．２５ｇ，０．３４ミリモル）、
酢酸（０．２ｍｌ）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、０．９ｍ
ｌ）を参考例１３と同様に操作し、標記化合物（２９）
０．０６０ｇを得た。

【０１０６】実施例１ （１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−
（２′′−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボ
ン酸アリルエステル（３０）及び（１′Ｒ，２′′Ｒ，
５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−２−（２′′−テトラヒドロフ
ラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（３
１）

【化６０】

【０１０７】（１′′Ｒ，２′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び
１′′Ｒ，２′′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（１′−ア
リルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニ
リデンメチル）−３−（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−４−（２′′′−テトラヒド
ロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（１４）（１．
２１ｇ，１．６９ミリモル）とトルエン（１２０ｍｌ）
の混合物を１６時間還流し、冷後溶媒を留去した。得ら
れた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル９０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１５）にて注
意深く精製し、標題化合物（３０）を０．２４７ｇ（３
３％）得た。また標題化合物（３１）を０．３１２ｇ
（４２％）得た。

【０１０８】実施例２ （１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−
（２′′−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルホ
ン酸アリルエステル（３０）

【化６１】

【０１０９】（１′′Ｒ，２′′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−
１−（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェ
ニルホスホラニリデンメチル）−３−（１′−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
（２′′′−テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼ
チジノン（１７）（０．３９４ｇ，０．５５モル）とト
ルエン（４０ｍｌ）の混合物を実施例１と同様に操作
し、標題化合物（３０）を０．１７６ｇ（７３％）得
た。

【０１１０】実施例３ （１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−
（２′′−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボ
ン酸アリルエステル（３１）

【化６２】

【０１１１】（１′′Ｒ，２′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−
１−（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェ
ニルホスホラニリデンメチル）−３−（１′−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
（２′′′−テトラヒドロフラノイルチオ）−２−アゼ
チジノン（２０）（２．０４ｇ，２．８４ミリモル）と
トルエン（２００ｍｌ）の混合物を実施例１と同様に操
作し、標題化合物（３１）を１．１２ｇ（８９．８％）
得た。

【０１１２】実施例４ （１′Ｒ，３′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−
（３′′−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボ
ン酸アリルエステル（３２）及び（１′Ｒ，３′′Ｒ，
５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−２−（３′′−テトラヒドロフ
ラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（３
３）

【化６３】

【０１１３】（１′′Ｒ，３′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び
１′′Ｒ，３′′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（１′−ア
リルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニ
リデンメチル）３−（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−４−（３′′′−テトラヒドロ
フラノイルチオ）−２−アゼチジノン（２２）（１．０
４８ｇ，１．４６ミリモル）とトルエン（１００ｍｌ）
の混合物を実施例１と同様に操作し、標題化合物（３
２）を０．３２９ｇ（５０％）、及び標題化合物（３
３）を０．２８６ｇ（４６％）得た。

【０１１４】実施例５ （１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−
（２′′−テトラヒドロピラニル）ペネム−３−カルボ
ン酸アリルエステル（３４）及び（１′Ｒ，２′′Ｒ，
５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−２−（２′′−テトラヒドロピ
ラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（３
５）

【化６４】

【０１１５】（１′′Ｒ，２′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び
１′′Ｒ，２′′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（１′−ア
リルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニ
リデンメチル）−４−（２′′−テトラヒドロピラノイ
ルチオ）−３−（１′′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−２−アゼチジノン（２３）（１．
０３３ｇ，１．４１ミリモル）とトルエン（７０ｍｌ）
の混合物を実施例１と同様に操作し、標題化合物（３
４）を０．１９４ｇ（３０．３％）及び標題化合物（３
５）を０．１８９ｇ（２９．５％）得た。

【０１１６】実施例６ （１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ及び１′Ｒ，２′′
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−（２′′−パラジオキ
サニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（３
６）

【化６５】

【０１１７】（１′′Ｒ，２′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び
１′′Ｒ，２′′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（１′−ア
リルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニ
リデンメチル）−４−（２′′−パラジオキサノイルチ
オ）−３−（１′′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−アゼチジノン（２４）（１．００
７ｇ，１．３７ミリモル）とトルエン（７０ｍｌ）の混
合物を実施例１と同様に操作し、標題化合物（３６）を
０．４９６ｇ（７９．５％）得た。

【０１１８】実施例７ （１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−
（２′′−パラジオキサニル）ペネム−３−カルボン酸
アリルエステル（３７）及び（１′Ｒ，２′′Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−２−（２′′−パラジオキサニ
ル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（３８）

【化６６】

【０１１９】実施例６で得られた異性体混合物（１′
Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ及び１′Ｒ，２′′Ｒ，５
Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−２−（２′′−パラジオキサニ
ル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（３６）
（０．３３３ｇ）をメルク社製ＰＬＣ１３８９５（クロ
ロホルムにて５回展開）を用いて分類し、標題化合物
（３７）を０．１６４７ｇ（４９．５％）、及び標題化
合物（３８）を０．１５４４ｇ（４６．４％）得た。

【０１２０】実施例８ （１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（１′−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−
〔２′′−（５′′−オキソ）オキソラニル〕ペネム−
３−カルボン酸アリルエステル（３９）及び（１′Ｓ，
２′′Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（１′−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−２−〔２′′−
（５′′−オキソ）オキソラニル）ペネム−３−カルボ
ン酸アリルエステル（４０）

【化６７】

【０１２１】（１′′Ｒ，２′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び
１′′Ｓ，２′′′Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（１′−ア
リルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニ
リデンメチル）−３−（１′′−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−〔２′′′−
（５′′′−オキソ）オキソラノイルチオ〕−２−アゼ
チジノン（２６）（０．１６２ｇ，０．２２ミリモル）
とトルエン（５０ｍｌ）の混合物を実施例１と同様に操
作し、標題化合物（３９）を２３ｍｇ（２３％）及び標
題化合物（４０）を３０ｍｇ（３０％）得た。

【０１２２】実施例９ （１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２′′−テトラヒドロフラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（４１）

【化６８】

【０１２３】（１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−（２′′−テトラヒドロフラニル）ペネム−
３−カルボン酸アリルエステル（３０）（０．１７６
ｇ，０．４０ミリモル），酢酸（２０１μｌ）及びテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフ
ラン中１Ｍ溶液１．２ｍｌ）を参考例１５と同様に操作
し標題化合物（４１）を０．１０５ｇ（８６％）得た。

【０１２４】実施例１０ （１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６，（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２′′−テトラヒドロフラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（４２）

【化６９】

【０１２５】（１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−（２′′−テトラヒドロフラニル）ペネム−
３−カルボン酸アリルエステル（３１）（１．１２ｇ，
２．５５ミリモル），酢酸（１２８ｍｌ）及びテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン
中１Ｍ溶液，７．６４ｍｌ）を参考例１５と同様に操作
し標題化合物（４２）を０．８７７ｇ得た。

【０１２６】実施例１１ （１′Ｒ，３′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（３′′−テトラヒドロフラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（４３）

【化７０】

【０１２７】（１′Ｒ，３′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−（３′′−テトラヒドロフラニル）ペネム−
３−カルボン酸アリルエステル（３２）（０．２００
ｇ，０．４５ミリモル），酢酸（０．２２８ｍｌ）及び
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒド
ロフラン中１Ｍ溶液，１．３６ｍｌ）を参考例１５と同
様に操作し、標題化合物（４３）を０．１３１ｇ（８９
％）得た。

【０１２８】実施例１２ （１′Ｒ，３′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（３′′−テトラヒドロフラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（４４）

【化７１】

【０１２９】（１′Ｒ，３′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−（３′′−テトラヒドロフラニル）ペネム−
３−カルボン酸アリルエステル（３３）（０．２００
ｇ，０．４５ミリモル），酢酸（０．２２８ｍｌ）及び
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒド
ロフラン中１Ｍ溶液，１．３６ｍｌ）を参考例１５と同
様に操作し、標題化合物（４４）を０．１４９ｇ得た。

【０１３０】参考例１７ （１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２′′−テトラヒドロピラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（４５）

【化７２】

【０１３１】（１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−（２′′−テトラヒドロフラニル）ペネム−
３−カルボン酸アリルエステル（３４）（０．１８９
ｇ，０．４２ミリモル），酢酸（０．２１ｍｌ）及びテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロ
フラン中１Ｍ溶液，１．２５ｍｌ）を参考例１５と同様
に操作し、標題化合物（４５）を０．１３１ｇ（９２
％）得た。

【０１３２】実施例１４ （１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２′′−テトラヒドロピラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（４６）

【化７３】

【０１３３】（１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−（２′′−テトラヒドロピラニル）ペネム−
３−カルボン酸アリルエステル（３５）（０．１９４
ｇ，０．４２８ミリモル），酢酸（０．２１ｍｌ）及び
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒド
ロフラン中１Ｍ溶液，１．２８ｍｌ）を参考例１５と同
様に操作し、標題化合物（４６）を０．１３３ｇ（９２
％）得た。

【０１３４】実施例１５ （１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ及び１′Ｒ，２′′
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒドロキシエチル）−
２−（２′′−パラジオキサニル）ペネム−３−カルボ
ン酸アリルエステル（４７）

【化７４】

【０１３５】（１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ及び１′
Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−（２′′−
パラジオキサニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエス
テル（３６）（０．１６３ｇ，０．３５８ミリモル），
酢酸（０．１７９ｍｌ）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液，１．
０７ｍｌ）を参考例１５と同様に操作し、標題化合物
（４７）を０．１２０ｇ（９８％）得た。

【０１３６】実施例１６ （１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２′′−パラジオキサニル）ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステル（４８）

【化７５】

【０１３７】（１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−（２′−パラジオキサニル）ペネム−３−カ
ルボン酸アリルエステル（３７）（０．１６５ｇ，０．
３６１ミリモル），酢酸（０．１８ｍｌ）及びテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン
中１Ｍ溶液，１．０８ｍｌ）を参考例１５と同様に操作
し、標題化合物（４８）を０．１０９ｇ（８８％）得
た。

【０１３８】実施例１７ （１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２′′−パラジオキサニル）ペ
ネム−３−カルボン酸アリルエステル（４９）

【化７６】

【０１３９】（１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−（２′′−パラジオキサニル）ペネム−３−
カルボン酸アリルエステル（３８）（０．１５４ｇ，
０．３３９ミリモル），酢酸（０．１７ｍｌ）及びテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフ
ラン中１Ｍ溶液，１．０２ｍｌ）を参考例１５と同様に
操作し、標題化合物（４９）を０．１１１ｇ（９５．７
％）得た。

【０１４０】実施例１８ （１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−〔２′′−（５′′−オキソ）オ
キソラニル〕ペネム−３−カルボン酸アリルエステル
（５０）

【化７７】

【０１４１】（１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−〔２′′−（５′′−オキソ）オキソラニ
ル〕ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（３９）
（２３ｍｇ，０．０５モル），酢酸（０．０３５ｍｌ）
及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テトラ
ヒドロフラン中１Ｍ溶液，０．２１ｍｌ）を参考例１５
と同様に操作し、標題化合物（５０）を１３ｍｇ（７６
％）得た。

【０１４２】実施例１９ （１′Ｓ，２′′Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−〔２′′−（５′′−オキソ）オ
キソラニル〕ペネム−３−カルボン酸アリルエステル
（５１）

【化７８】

【０１４３】（１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−
（１′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−２−〔２′′−（５′′−オキソ）オキソラニ
ル〕ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（４０）
（３０ｍｇ，０．０６６ミリモル），酢酸（０．３５μ
ｌ）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（テ
トラヒドロフラン中１Ｍ溶液，０．５ｍｌ）を参考例１
５と同様に操作し、標題化合物（５１）を１５ｍｇ（６
７％）得た。

【０１４４】実施例２０ （１′Ｒ，２′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び１′Ｒ，２′′
Ｓ，３Ｓ，４Ｒ及び１′Ｓ，２′′Ｒ，３Ｒ，４Ｓ及び
１′Ｓ，２′′Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−６−（１′−ヒドロ
キシエチル）−２−（２′′−テトラヒドロフラニル）
ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（５２）

【化７９】

【０１４５】（１′′Ｒ，２′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び
１′′Ｒ，２′′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ及び１′′Ｓ，
２′′′Ｒ，３Ｒ，４Ｓ及び１′′Ｓ，２′′′Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）−１−（１′−アリルオキシカルボニル−
２′−トリフェニルホスホラニリデンメチル）−３−
（１′′−ヒドロキシエチル）−４−（２′′−テトラ
ヒドロフラノイルチオ）−２−アゼチジノン（２７）
（０．６６６ｍｇ，１．１０ミリモル）とトルエン（７
０ｍｌ）の混合物を実施例１と同様に操作し標題化合物
（５２）を３４６ｍｇ（９７％）得た。

【０１４６】実施例１８ （１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２′′−テトラヒドロフラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（４２）

【化８０】

【０１４７】（１′′Ｒ，２′′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−
１−（１′−アリルオキシカルボニル−２′−トリフェ
ニルホスホラニリデンメチル）−３−（１′′−ヒドロ
キシエチル）−４−（２′′′−テトラヒドロフラノイ
ルチオ）−２−アゼチジノン（２８）（１．０３ｇ，
１．７１ミリモル）とトルエン（１００ｍｌ）の混合物
を実施例１と同様に操作し、標題化合物（４２）を０．
５００ｇ（９１％）得た。

【０１４８】実施例１９ （１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−〔２′′−（５′′−オキソ）オ
キソラニル〕ペネム−３−カルボン酸アリルエステル
（５３）及び（１′Ｓ，２′′Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−〔２′′−（５′′
−オキソ）オキソラニル〕ペネム−３−カルボン酸アリ
ルエステル（５４）

【化８１】

【０１４９】（１′′Ｒ，２′′′Ｓ，３Ｒ，４Ｓ及び
１′′Ｓ，２′′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（１′−ア
リルオキシカルボニル−２′−トリフェニルホスホラニ
リデンメチル）−３−（１′′−ヒドロキシエチル）−
４−〔２′′′−（５′′′−オキシ）オキソラニルチ
オ〕−２−アゼチジノン（２９）（０．０６０ｇ）とト
ルエン（２０ｍｌ）の混合物を実施例１と同様に操作
し、標題化合物（５３）を１０ｍｇ（３０％）及び標題
化合物（５４）を５ｍｇ（１５％）得た。

【０１５０】実施例２０ （１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ及び１′Ｒ，２′′
Ｓ，５Ｒ，６Ｓ及び１′Ｓ，２′′Ｒ，５Ｓ，６Ｒ及び
１′Ｓ，２′′Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（１′−ヒドロ
キシエチル）−２−（２′′−テトラヒドロフラニル）
ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（５５）及び（１′
Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ及び１′Ｓ，２′′Ｒ，５
Ｓ，６Ｒ）−６−（１′−ヒドロキシエチル）−２−
（２′′−テトラヒドロフラニル）ペネム−３−カルボ
ン酸カリウム塩（５６）

【化８２】

【０１５１】（１′Ｒ，２′′Ｒ，３Ｓ，４Ｒ及び１′
Ｒ，２′′Ｓ，３Ｓ，４Ｒ及び１′Ｓ，２′′Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ及び１′Ｓ，２′′Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２′′−テトラヒ
ドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル
（５２）（４３ｍｇ，０．１３ミリモル），トリフェニ
ルホスフィン（３３ｍｇ）及びパラジウムテトラキスト
リフェニルホスフィン（３．３ｍｇ）の混合物を塩化メ
チレン（０．４ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下２−エチル
ヘキサン酸カリウム塩（酢酸エチル中０．５Ｍ溶液，
０．４ｍｌ）を加えた。１時間後混合物にアセトン（２
ｍｌ）を加え、不溶物をロ別した。不溶物をアセトン，
エーテルにて順次洗浄し、真空デシケーターにて乾燥
し、（１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ及び１′Ｒ，
２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ及び１′Ｓ，２′′Ｒ，５Ｓ，６
Ｒ及び１′Ｓ，２′′Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（１′−
ヒドロキシエチル）−２−（２′′−テトラヒドロフラ
ニル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（５５）
（１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ及び１′Ｓ，２′′
Ｓ，５Ｓ，６Ｒ／１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ及び
１′Ｓ，２′′Ｒ，５Ｓ，６Ｒ＝３／１の混合物）を無
色粉末として２３．５ｍｇ（５５．８％）得た。またロ
液より２番晶として得られる結晶をロ取し、真空デシケ
ーターにて乾燥し、（１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ及
び１′Ｓ，２′′Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２′′−テトラヒドロフラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（５６）を無色
粉末として３．９ｍｇ（９３％）得た。

【０１５２】実施例２４ （１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２′′−テトラヒドロフラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（５７）

【化８３】

【０１５３】（１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２′′−テトラヒ
ドロフラニル）ペネム−カルボン酸アリルエステル（４
２）（０．５００ｇ，１．５４ミリモル），トリフェニ
ルホスフィン（０．０３８４ｇ），パラジウムテトラキ
ストリフェニルホスフィン（０．０３８４ｇ）及び２−
エチルヘキサン酸カリウム塩（酢酸エチル中０．５Ｍ溶
液，３．１ｍｌ）を実施例２０と同様に操作し、標題化
合物（５７）を９６ｍｇ（１９．３％）得た。

【０１５４】参考例１９ （１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２′′−テトラヒドロピラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（５８）

【化８４】

【０１５５】（１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２′′−テトラヒ
ドロピラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル
（４５）（４８．７ｍｇ，０．１４４ミリモル），トリ
フェニルホスフィン（１ｍｇ），パラジウムテトラキス
トリフェニルホスフィン（１ｍｇ）及び２−エチルヘキ
サン酸カリウム塩（酢酸エチル中０．５Ｍ溶液，０．２
８ｍｌ）を実施例２０と同様に操作し、標題化合物（５
８）を１４．２ｍｇ（２９．２％）得た。

【０１５６】参考例２０ （１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２′′−テトラヒドロピラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（５９）

【化８５】

【０１５７】（１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２′′−テトラヒ
ドロピラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル
（４６）（４３．８ｍｇ），トリフェニルホスフィン
（１ｍｇ），パラジウムテトラキストリフェニルホスフ
ィン（１ｍｇ）及び２−エチルヘキサン酸カリウム塩
（酢酸エチル中０．５Ｍ溶液，０．２５ｍｌ）を実施例
２０と同様に操作し、標題化合物（５９）を１３．８ｍ
ｇ（３１．７％）得た。

【０１５８】実施例２２ （１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−〔２′′−（５′′−オキソ）オ
キソラニル〕ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（６
０）

【化８６】

【０１５９】（１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−〔２′′−（５′′
−オキソ）オキソラニル〕ペネム−３−カルボン酸アリ
ルエステル（５３）（１０ｍｇ，０．０２９ミリモ
ル），トリフェニルホスフィン（０．２ｍｇ），パラジ
ウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２ｍｇ）
及び２−エチルヘキサン酸カリウム塩（酢酸エチル中
０．５Ｍ溶液，０．０６ｍｌ）を実施例２０と同様に操
作し、標題化合物（６０）を３ｍｇ（３０％）得た。

【０１６０】実施例２８ （１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−〔２′′−（５′′−オキソ）オ
キソラニル〕ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（６
１）

【化８７】

【０１６１】（１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−〔２′′−（５′′
−オキソ）オキソラニル〕ペネム−３−カルボン酸アリ
ルエステル（５０）（１５ｍｇ，０．０４４ミリモ
ル），トリフェニルホスフイン（０．２ｍｇ），パラジ
ウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２ｍｇ）
及び２−エチルヘキサン酸カリウム塩（酢酸エチル中
０．５Ｍ溶液，０．１ｍｌ）を実施例２０と同様に操作
し、標題化合物（６１）を６ｍｇ（４０％）得た。

【０１６２】実施例２４ （１′Ｓ，２′′Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−〔２′′−（５′′−オキソ）オ
キソラニル〕ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（６
２）

【化８８】

【０１６３】（１′Ｓ，２′′Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−〔２′′−（５′′
−オキソ）オキソラニル〕ペネム−３−カルボン酸アリ
ルエステル（５１）（４．９ｍｇ，０．０１５ミリモ
ル），トリフェニルホスフィン（０．１ｍｇ），パラジ
ウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１ｍｇ）
及び２−エチルヘキサン酸カリウム塩（酢酸エチル中
０．５Ｍ溶液，０．００４ｍｌ）を実施例２０と同様に
操作し、標題化合物（６２）を２．７ｍｇ（５５％）得
た。

【０１６４】実施例２５ （１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２′′−テトラヒドロフラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（６３）

【化８９】

【０１６５】（１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２′′−テトラヒ
ドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル
（４１）（２０ｍｇ，０．０６１ミリモル）とパラジウ
ムテトラキストリフェニルホスフィン（１．４ｍｇ）の
混合物をテトラヒドロフラン（０．８ｍｇ）に溶解し、
−１０℃で攪拌下トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド（２０
μｌ）を加えた。２５分後酢酸（４μｌ）を加えさらに
１０分間攪拌した。減圧下濃縮し、残留物に水（３ｍ
ｌ）及び酢酸エチル（２ｍｌ）を加えた。攪拌下、この
混合物２Ｍ炭酸水素カリウムを滴下し、ｐＨ８．１とし
た。有機を水で３回抽出し、水層は合わせて酢酸エチル
にて洗浄した。水層は凍結乾燥し、得られた残留物はＸ
ＡＤ−２（９ｍｌ）を用いたカラムクロマトグラフィー
にて精製し、標題化合物（６３）を無色粉末として８．
８ｍｇ（４４％）得た。

【０１６６】実施例２６ （１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２′′−テトラヒドロフラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（５７）

【化９０】

【０１６７】（１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２′′テトラヒド
ロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル
（４２）（０．８７ｍｇ，２．７０ミリモル），パラジ
ウムテトラキストリフェニルホスフィン（６２ｍｇ），
トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド（０．８７ｍｌ），酢酸
（０．１８ｍｌ）を実施例２５と同様に操作し、標題化
合物（５７）を０．３３０ｇ（３８％）得た。

【０１６８】実施例２７ （１′Ｒ，３′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（３′′−テトラヒドロフラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（６４）

【化９１】

【０１６９】（１′Ｒ，３′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（３′′−テトラヒ
ドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル
（４３）（８０ｍｇ，０．２５ミリモル），パラジウム
テトラキストリフェニルホスフィン（５．６ｍｇ），ト
リ−ｎ−ブチルチンヒドリド（０．０７９ｍｌ），酢酸
（１７μｌ）を実施例２５と同様に操作し、標題化合物
（６４）を５１ｍｇ（６４％）得た。

【０１７０】実施例２８ （１′Ｒ，３′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（３′′−テトラヒドロフラニ
ル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩（６５）

【化９２】

【０１７１】（１′Ｒ，３′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（３′′−テトラヒ
ドロフラニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル
（４４）（８０ｍｇ，０．２５ミリモル），パラジウム
テトラキストリフェニルホスフィン（５．６ｍｇ），ト
リ−ｎ−ブチルチンヒドリド（０．０７９ｍｌ），及び
酢酸（１７μｌ）を実施例２５と同様に操作し、標題化
合物（６５）を６０ｍｇ（７５％）得た。

【０１７２】実施例２９ （１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ及び１′Ｒ，２′′
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒドロキシエチル）−
２−（２′′−パラジオキサニル）ペネム−３−カルボ
ン酸カリウム塩（６６）

【化９３】

【０１７３】（１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ及び１′
Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒドロキシ
エチル）−２−（３′′−テトラヒドロフラニル）ペネ
ム−３−カルボン酸アリルエステル（４７）（８５ｍ
ｇ，０．２４９ミリモル），パラジウムテトラキストリ
フェニルホスフィン（５．４ｍｇ），トリ−ｎ−ブチル
チンヒドリド（７８μｌ）及び酢酸（１６．２μｌ）を
実施例２５と同様に操作し、標題化合物（６６）を１４
ｍｇ（１６．６％）得た。

【０１７４】実施例３０ （１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２′′−パラジオキサニル）ペ
ネム−３−カルボン酸カリウム塩（６７）

【化９４】

【０１７５】（１′Ｒ，２′′Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２′′−パラジオ
キサニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（４
８）（１０８．８ｍｇ，０．３１８ミリモル），パラジ
ウムテトラキストリフェニルホスフィン（６．９ｍ
ｇ），トリ−ｎ−ブチルチンヒドリド（１００μｌ）及
び酢酸（２０．７μｌ）を実施例２５と同様に操作し、
標題化合物（６７）を７７ｍｇ（７１．３％）得た。

【０１７６】実施例３１ （１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（１′−ヒド
ロキシエチル）−２−（２′′−パラジオキサニル）ペ
ネム−３−カルボン酸カリウム塩（６８）

【化９５】

【０１７７】（１′Ｒ，２′′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−（２′′−パラジオ
キサニル）ペネム−３−カルボン酸アリルエステル（４
９）（１１０．７ｍｇ，０．３２４ミリモル），パラジ
ウムテトラキストリフェニルホスフィン（７ｍｇ），ト
リ−ｎ−ブチルチンヒドリド（０．１０１ｍｌ）及び酢
酸（２１μｌ）を実施例２５と同様に操作し、標題化合
物（６８）を５９ｍｇ（５３．４％）得た。

【０１７８】以上得られた化合物の物性データを表１〜
表１０へ示した。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】 〔最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定〕

【０１７９】本発明の最少阻止濃度（ＭＩＣ）は、日本
化学療法学会ＭＩＣ測定標準法に準じて、寒天平板希釈
法により行なった。接種菌量は１０^６コロニー形成単位
で、３７℃において１８時間培養後に成長を阻止する最
低濃度をμｇ／ｍｌとして表中に記載した。

【０１８０】〔マウスの実験的感染症における治療効
果〕本発明により得られた新規化合物のうち、化合物５
７について感染動物による治療実験を行なった。動物と
してＩＣＲ系雄性マウス（５週令，体重２３〜２７ｇ）
を用い、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ ＳｍｉｔｈもしくはＥ．Ｃ
ｏｌｉ ＫＣ−１４を腹空内接種し、２時間後に化合物
５７を皮下投与もしくは経口投与し、５日後におけるマ
ウスの生死を観察し治療効果を比較した。

【０１８１】（皮下投与）Ｓ．ａｕｒｅｕｓ Ｓｍｉｔ
ｈ（５．７×１０^５コロニー形成単位）により感染させ
たマウスに化合物５７を１．６ｍｇ／ｋｇもしくはそれ
以上投与した群では全て生存した。またＥ．ｃｏｌｉ
ＫＣ−１４ ３．１×１０^５（コロニー形成単位）によ
り感染させたマウスに化合物５７を２．６ｍｇ／ｋｇも
しくはそれ以上投与した群では全て生存し、１．５ｍｇ
／ｋｇ投与した群においても５匹中３匹が生存した。

【０１８２】（経口投与）Ｓ．ａｕｒｅｕｓ Ｓｍｉｔ
ｈ ３．６×１０^５（ＣＦＵ／ｈｅａｄ）により感染さ
せたマウスに化合物５７を９．６ｍｇ／ｋｇもしくはそ
れ以上投与した群では全て生存し、３．９ｍｇ／ｋｇ投
与した群においても５匹中３匹が生存した。またＥ．Ｃ
ｏｌｉ ＫＣ−１４ １．５×１０^５（ＣＦＵ／ｈｅａ
ｄ）により感染させたマウスに化合物５７を１２．５ｍ
ｇ／ｋｇもしくはそれ以上投与した群では全て生存し
た。

【０１８３】なお皮下投与においては最高５０ｍｇ／ｋ
ｇ，経口投与では最高７０ｍｇ／ｋｇを投与した。さら
に、以下の化合物についても最小阻止濃度（ＭＩＣ）を
測定した。

【０１８４】化合物ａ： （１′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ及び１′Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−
（２′′−フラニル）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩

【化９６】

【０１８５】化合物ｂ： （１′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ及び１′Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−
（３′′−フラニル）−６−（１′−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩

【化９７】

【０１８６】化合物ｃ： （１′Ｒ，５Ｒ，６Ｓ及び１′Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−
（１′−ヒドロキシ）−２−（３′′−チオフェンメチ
ル）ペネム−３−カルボン酸カリウム塩

【化９８】

【０１８７】

【表１１】

【表１２】

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中Ｒは水素又はアリル基、 【化２】 はテトラヒドロピラニル基を表わす。）を有するペネム
   誘導体またはそれらの薬理学上許容されうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒが水素，アリル基，または−ＣＯＯＲ
   がナトリウム，カリウムもしくはカルシウム塩の形のカ
   ルボキシル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 光学活性体である特許請求の範囲第１項
   および第２項記載の化合物。
4. 【請求項４】 ペネム環において６位ヒドロキシエチル
   基の水酸基のつけ根の炭素がＲ配位でペネム環において
   ５Ｒ，６Ｓの立体配置を有する特許請求の範囲第１，２
   項及び第３項記載の化合物。
5. 【請求項５】 一般式 【化３】 （式中Ｒは水素又はアリル基、 【化４】 はテトラヒドロピラニル基を表わす。）を有するペネム
   誘導体または、それらの薬理学上許容される塩を製造す
   るに際し、一般式 【化５】 （式中基 【化６】 は前記と同一意義を表わし、Ｒ^１は水酸基の保護基、Ｒ
   ^２はアリル基，又はカルボキシル基の保護基、Ｚはアリ
   ール基を表わす）を有するリン・イリド化合物を加熱し
   て一般式 【化７】 （式中Ｒ^１，Ｒ^２及び 【化８】 は前記と同一意義を表わす）を有する化合物となし、次
   いで所望に応じて得られた化合物を水酸基の保護基Ｒ^１
   の除去反応ならびにカルボキシル基の保護基Ｒ^２を除去
   して各々水酸基、カルボキシル基を復元する反応に付
   し、さらに必要ならば薬理学上許容される塩基と反応さ
   せてそれらの塩となすか、又は一般式 【化９】 （式中Ｒ^１，Ｒ^２，Ｚおよび基 【化１０】 は前記と同一意義を表わす）を有するリン・イリド化合
   物の水酸基の保護基Ｒ^１を除去し、さらに加熱して一般
   式 【化１１】 （式中Ｒ^２および基 【化１２】 は前記と同一意義を表わす）を有する化合物となし、さ
   らに所望に応じて得られた化合物のカルボキシル基の保
   護基Ｒ^２を除去し、カルボキシル基を復元する反応に付
   し、さらに必要ならば薬理学上許容される塩基と反応さ
   せてそれらの塩となすペネム誘導体およびそれらの薬理
   学上許容される塩の製造法。
6. 【請求項６】 一般式 【化１３】 （式中Ｒ^１は水酸基の保護基、Ｒ^２はアリル基又はカル
   ボキシル基の保護基、Ｚはアリール基、 【化１４】 はテトラヒドロピラニル基を表わす。）を有するリン・
   イリド化合物を加熱して一般式 【化１５】 （式中Ｒ^１，Ｒ^２および基 【化１６】 は前記と同一意義を表わす）を有する化合物となし、必
   要に応じて次に再結晶、カラムクロマトグラフィー又は
   分散薄層クロマトグラフィーなる群から選ばれた１種な
   いし２種以上の精製手段により光学分割を行ない、次い
   で水酸基の保護基Ｒ^１およびカルボキシル基の保護基を
   除去し、さらに必要ならば薬理学上許容される塩基と反
   応させることを特徴とする特許請求の範囲第５項記載の
   光学活性ペネム誘導体又はそれらの薬理学上許容される
   塩の製造法。
7. 【請求項７】 一般式 【化１７】 （式中Ｒ^１は水酸基の保護基、Ｒ^２はアリル基又はカル
   ボキシル基の保護基、Ｚはトリアリールホスホニオ基、 【化１８】 はテトラヒドロピラニル基を表わす。）を有するリン・
   イリド化合物の水酸基の保護基Ｒ^１を除去したのち再結
   晶、カラムクロマトグラフィー又は分取薄層クロマトグ
   ラフィーなる群から選ばれた１種ないし２種以上の精製
   手段を用い光学分割し、次いで加熱し一般式 【化１９】 （式中Ｒ^２および基 【化２０】 は前記と同一意義を有する）を有する化合物となし、次
   いでカルボキシル基の保護基を除去し、さらに必要なら
   ば薬理学上許容される塩基と処理することを特徴とする
   特許請求の範囲第５項記載の光学活性ペネム誘導体又は
   それらの塩の製造法。
8. 【請求項８】 一般式 【化２１】 （式中Ｒは水素又はアリル基、 【化２２】 はテトラヒドロピラニル基を表わす。）を有するペネム
   誘導体又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分と
   する抗菌剤。
9. 【請求項９】 １日分用量が５０ｍｇないし５ｇの有効
   成分を含有する特許請求の範囲第８項記載の抗菌剤。