JP4518422B2 - Oh−保護された[4−(2,6−ジアミノ−9h−プリン−9−イル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]メタノール−誘導体の製法 - Google Patents
Oh−保護された[4−(2,6−ジアミノ−9h−プリン−9−イル)−1,3−ジオキソラン−2−イル]メタノール−誘導体の製法 Download PDFInfo
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Description
その際、低い温度で実施する際に、特に高い立体選択性が示される。この方法の欠点は、低温反応に頼らざるをえないことである、それというのも特に高い選択性(β:α−異性体比)は−78℃の反応温度で記載されている。2,6−ジアミノプリンを塩基として使用する場合、この方法により非常に低い収率もしくは多数の副生成物が得られる(比較例5参照)。更に、ジアミノプリンの低い反応性のために、低い反応温度は非常に長い反応時間(>24時間)を条件とするので方法技術的には大きな欠点である、しかしながらこの低い温度はWO97/21706の教示により立体選択性を達成するためには必要である。
一般式(3)中のR2およびR3は、相互に独立して、および一般式(4)中のR2は、水素、炭素原子2〜20個を有する芳香族または脂肪族カルボン酸のアシル基、炭素原子1〜20個を有するアルキル基または炭素原子6〜20個を有するアリール基を表わしてよく、かつ
一般式(4)中のR4、R5およびR6は相互に独立して、炭素原子1〜20個を有する脂肪族基または芳香族基を表わしてよい。
(いくつかの例中に記載されているギリシャ文字“Ξ”は確定された絶対配置を有さない立体中心を示す)
例1:(2,6−ジアミノプリンのシリル化)
2,6−ジアミノプリン75g、硫酸アンモニウム17.8gおよびヘキサメチルジシラザン1451gを4 l三頚フラスコ中に装入した。この懸濁液を撹拌しつつ還流下に加熱し(還流開始 108℃)、そこで3〜4時間保持し、この際還流温度は122℃に上昇し、この混合物は透明になった。この溶液を僅かに冷却し(約80℃に)、かつゆっくりと真空にした。過剰のヘキサメチルジシラザンを引き続き塔底温度85℃/5ミリバールまで留去した。残分のGC−分析は次の組成を示した:トリス(トリメチルシリル)−2,6−ジアミノプリン86.3%、トリメチルシリル−2,6−ジアミノプリン0.5%、ビス(トリメチルシリル)−2,6−ジアミノプリン0.9%、ビス(トリメチルシリル)サルフェート10.0%、ヘキサメチルジシラザン0.3%。
例2により製造した含量42.5%の生成物30gをシリカゲル200gを介してクロマトグラフィーにかけた(溶離剤n−ヘプタン/酢酸エチル4:1)。生成物含有フラクションを合して、溶剤を真空中で除去した。無色溶液14gが得られた。GCによる含量は79.5%(収率88%)であった。
塩化メチレン中のトリス(トリメチルシリル)−2,6−ジアミノプリンの1.0モル溶液(例1による)9.3mlを0℃に冷却した。含量79.5%を有する例3からの(2R−4Ξ)−4−アセトキシ−2−イソブチリルオキシメチル−1,3−ジオキソラン2.52gの溶液を添加した。0〜5℃でヨードトリメチルシラン4.0gの溶液を添加し、引き続き25℃に加熱し、かつ15時間撹拌した。10%のNa2CO3−溶液で加水分解した。この相を引き続き分離し、有機相をHPLCで分析した。有機相のHPLCは多数の副生成物の他に2,6−ジアミノプリン1.6%並びにシス−(2R)−2−イソブチリルオキシメチル−4−(2,6−ジアミノプリン−9−イル)−1,3−ジオキソラン34.2%およびトランス−(2R)−2−イソブチリルオキシメチル−4−(2,6−ジアミノプリン−9−イル)−1,3−ジオキソラン30.4%を示した。
例5と同様にして実施したが、但し、ヨードトリメチルシランの添加の前に塩化メチレン5ml中のアセト酢酸−t−ブチルエステル1.16gの溶液を添加した。
例5と同様にして実施したが、但し、ヨードトリメチルシランの添加の前に塩化メチレン5ml中の3−トリメチルシリルオキシ−2−ブテン酸−t−ブチルエステル0.9gの溶液を添加した。
塩化メチレン中のトリス(トリメチルシリル)−2,6−ジアミノプリン(例1による)の0.93モル溶液10.3mlを乾燥フラスコ中に装入した。含量50.4%の(2R−4Ξ)−4−アセトキシ−2−イソブチリルオキシメチル−1,3−ジオキソラン(例2参照)、および含量17.1%のアセト酢酸−t−ブチルエステル並びに7.5%の2−アセチル−アセト酢酸−t−ブチルエステル(これはジオキソラン1モル当たり1,3−ジカルボニル化合物0.67モルに相当する)3.97gを塩化メチレン20ml中に溶かし、添加した。0℃で塩化メチレン10ml中のヨードトリメチルシラン4.31gの溶液を添加した。この混合物を25℃に加熱し、かつ15時間撹拌した。引き続き10%のNa2CO3−溶液で加水分解した。
含量58.9%の(2R−4Ξ)−4−アセトキシ−2−イソブチリルオキシメチル−1,3−ジオキソラン(9.0%のアセト酢酸−t−ブチルエステルおよび8.7%の2−アセチル−アセト酢酸−t−ブチルエステル;これはジオキソラン1モル当たり1,3−ジカルボニル化合物0.40モルに相当する)3.40gを使用して、例8と同様に実施した、但し、アセト酢酸−t−ブチルエステルの代わりにアセト酢酸メチルエステル0.5モル当量(Mol−Eq)を添加した。
例9と同様に実施したが、但し、付加的な1,3−ジカルボニル化合物の添加を実施しなかった(すなわち、出発物質に由来する1,3−ジカルボニル化合物をジオキソラン1モルあたり0.4モルの割合で含有している)。
含量58.9%の(2R−4Ξ)−4−アセトキシ−2−イソブチリルオキシメチル−1,3−ジオキソラン(9.0%のアセト酢酸−t−ブチルエステルおよび8.7%の2−アセチル−アセト酢酸−t−ブチルエステル;これはジオキソラン1モル当たり1,3−ジカルボニル化合物0.40モルに相当する)49.3gを使用して、例4と同様に実施した、但し、アセト酢酸−t−ブチルエステルの代わりにアセチルアセトン0.5モル当量を添加した。
例8と同様に実施するが、但し、溶剤として塩化メチレンの代わりに1,2−ジクロロエタンを使用した。
例8と同様に実施するが、但し、溶剤として塩化メチレンの代わりにアセトニトリルを使用した。後処理の際には、生成物を抽出するために、塩化メチレンを添加した。
例8と同様に実施するが、但し、ルイス酸としてヨードトリメチルシランの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルを使用した。
例14と同様に実施するが、但し、溶剤として塩化メチレンの代わりに1,2−ジクロロエタンを使用した。
Claims (10)
- R1がアシル、アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキルまたはシリルを含有する群から選択される、請求項1または2記載の製法。
- Xがハロゲン、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルコキシまたはアリールオキシを含有する群から選択される、請求項1から3までのいずれか1項記載の製法。
- ルイス酸としてトリアルキルシリルハロゲン化物またはペルフルオロアルカンスルホン酸トリアルキルシリルエステルを含有する群から選択される化合物を使用する、請求項1から4までのいずれか1項記載の製法。
- アミノ保護基がアシル基、アシルオキシカルボニル基、アルキル基、アリールアルキル基またはシリル基を含有する群から選択される、請求項1から7までのいずれか1項記載の製法。
- 得られた一般式(1)の化合物を、引き続き再結晶することにより精製する、請求項1から8までのいずれか1項記載の製法。
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