CN1518557A

CN1518557A - 新颖5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷衍生物,其制法,含该衍生物的医药组合物及其治疗用途

Info

Publication number: CN1518557A
Application number: CNA028097033A
Authority: CN
Inventors: V��Ͳ�³˹; V·巴伯鲁斯; S·桑烈
Original assignee: Laboratories Fournier SAS
Current assignee: Laboratories Fournier SAS
Priority date: 2001-05-11
Filing date: 2002-05-07
Publication date: 2004-08-04
Also published as: JP2004534036A; AR035880A1; PL369632A1; IL158587A0; EP1385858B1; NO20034985L; EE200300548A; CA2446763A1; DE60210595D1; RU2003132704A; FR2824559A1; KR20030094351A; BG108347A; BR0209102A; US20020198193A1; NO20034985D0; US6927209B2; FR2824559B1; CZ20033021A3; ATE323097T1

Abstract

本发明是有关新颖的式(I)化合物及其盐、溶剂合物和水合物，特别是医药可接受的盐、溶剂合物和水合物：如图其中：R₁、R₂和R₃相同或相异，各自独立地为：(C₁－C₆)烷基，吡啶基或－CH₂－NR₄R₅，其中R₄和R₅各自独立地为氢原子或(C₁－C₄)烷基，或者R₄与R₅与其所键结的氮原子一起形成吡咯烷基，哌啶基，六氢氮杂草基(hexahydroazepine)，吗啉基或哌嗪基，其限制条件为取代基R₁、R₂和R₃中至少有一个不是(C₁－C₆)烷基，该等化合物尤其可用于静脉循环疾病的治疗。

Description

新颖5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷衍生物，其制法，含该衍生物的医药组合物及其治疗用途

本发明是关于新颖4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷衍生物，关于该衍生物在制备抗血栓药中的用途及有关含该衍生物的医药组合物。本发明还涉及制备该等化合物的方法。

专利EP 421 829述及式(A)苯并喃酮-β-D-硫木糖苷：

其中：

X为O或S，

Y尤其为氢原子或-COCH₃，

R_a尤其为(C₁-C₄)烷基且

R_b尤其为氢原子，(C₁-C₄)烷基和卤素原子。

这类化合物可用来治疗与预防与循环失调相关的疾病，尤其是作为静脉抗血栓药。

不过，尤其在生理可接受溶剂中，EP 421 829中所述的化合物不能充分溶解，使其不能通过注射给药。因此在紧急给药或以注射为唯一可能给药途径的无知觉患者的情况下，其不能被使用，或不能为方便起见而通过灌注法将这类化合物之一配合其它药物施用施药。

本发明是有关新颖的具有抗血栓活性的4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷衍生物。这些化合物在常规生理可接受溶剂，特别是注射溶液中具有良好的溶解度。因此，其可通过口服和注射两种途径(尤其是静脉内注射)来施用。

根据其特征之一，本发明因而涉及式(I)化合物，及其盐、溶剂合物和水合物，尤其是医药可接受的盐、溶剂合物和水合物。

其中：

R₁，R₂和R₃，为相同或相异，各自独立地为：

-(C₁-C₆)烷基，

-吡啶基或

--CH₂-NR₄R₅，其中R₄和R₅各自独立地为氢原子或(C₁-C₄)烷基，或者R₄和R₅与其所键结的氮原子一起形成吡咯烷基，哌啶基，六氢氮杂草基(hexahydroazepine)，吗啉基或哌嗪基，但其限制条件为R₁，R₂和R₃取代基中至少有一者不是(C₁-C₆)烷基。

在本说明中，(C₁-C₄)烷基被理解为是指具有1至4个碳原子的线型或支链型饱和烃链。(C₁-C₄)烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。(C₁-C₆)烷基被理解为是指具有1到6个碳原子的线型或支链型饱和烃链。(C₁-C₆)烷基的例子包括上面所列举的烷基以及戊基和己基。

盐被理解为是指通过用在其未盐化形式中含有至少一碱性官能基的式I化合物与矿物酸或有机酸反应而得的加成盐。该加成盐较佳为医药可接受的加成盐。

在适合用来将碱性式I化合物盐化的矿物酸中，较佳者为盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸。在适合用来将碱性式I化合物盐化的有机酸中，较佳者为甲烷磺酸和三氟乙酸。

较佳的本发明式(I)化合物为以下化合物及其医药可接受盐、溶剂合物和水合物。其中R₁、R₂和R₃，彼此相同或相异，各自独立地为：

-(C₁-C₄)烷基，

-吡啶-3-基或

--CH₂-NR₄R₅，其中R₄和R₅各自独立地为氢原子或(C₁-C₄)烷基，或者R₄和R₅与其所键结的氮原子一起形成一吡咯烷基，哌啶基或，吗啉基，

其限制条件为R₁，R₂和R₃取代基中至少有一个不为(C₁-C₄)烷基，

式(I)中取代基R₁，R₂和R₃中至少两者相同的化合物，及其医药可接受盐、溶剂合物和水合物也为本发明的较佳化合物。

式(I)中R₁，R₂和R₃三者相同的化合物，及其医药可接受盐、溶剂合物和水合物也为本发明的较佳化合物。

根据另一特点，本发明是关于一种制备式(I)化合物的方法，其包括以下步骤：

1)用式(II)的5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷衍生物

其中：

-R′₁，R′₂和R′₃相同且为羟基，或

-R′₁，R′₂和R′₃取代基中有两者相同且为羟基，且其他取代基R′₁，R′₂或R′₃分别为一-OC(O)R₁，-OC(O)R₂或-OC(O)R₃，其中R₁，R₂和R₃均如式(I)所定义，

-或取代基R′₁，R′₂和R′₃之一为羟基且另两取代基R′₁，R′₂和R′₃分别为-OC(O)R₁，-OC(O)R₂或-OC(O)R₃，其中R₁，R₂和R₃均如式(I)所定义，

与恰当的式(III)的酸

或恰当的式(IIIa)的酸卤化物反应

其中Hal为卤素原子，尤其是氯、氟或溴且较佳者为氯，且R为如式(I)所定义的R₁，R₂或R₃；及

2)视情况将所得的式(I)化合物转化成其盐中的一种。

本发明方法的第一步骤为一酯化步骤，其可由熟悉此技技术者所熟知的程序来进行。

此酯化步骤借助偶联剂(例如碳化二酰亚胺，如1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二酰亚胺(EDCI))来进行是有利的，较佳是在1-羟基苯并三唑(HOBT)之存在下进行。

酯化反应通常是在无水溶剂中，例如二甲基甲酰胺(DMF)，吡啶或二氯甲烷内，在质子惰性碱如三乙胺，4-二甲胺基吡啶(DMAP)或其混合物的存在下进行。

该反应较佳者是在无水惰性气氛中进行，例如在氮气或氩气气氛中，且在除湿器如分子筛的存在下进行。

该反应在室温与溶剂回流温度之间进行是有利的。

本发明方法的二步骤为盐化步骤，其是由熟悉此项技者所熟知的方法进行的，将式(I)化合物与矿物酸或有机酸，特别是医药可接受的酸，例如盐酸、甲烷磺酸或三氟乙酸反应。

酸(III)和酸卤化物(IIIa)为市售化合物或由已知方法制得。

EP 421 829中描述了式(II)之化合物，其中R′₁＝R′₂＝R′₃＝OH，下文称该化合物为化合物II.1。其它的式(II)化合物可通过使化合物II.1与式(III)或(IIIa)的酸或酸性卤化物反应而得，其中基R₁、R₂和R₃视情况以下文所述之方法予以保护。

式(II)化合物也可获自式(IV)甲锡亚烷基衍生物：

其中Bu表示丁基，按照(例如)J.Org.Chem.1991，56，7015中所描述的程序制得。

化合物(II)的酯类官能基可以通过用一或二当量的恰当式(IIIa)酰化剂与式(IV)化合物反应而选择地得到。

若基R₁，R₂及/或R₃含有自由胺基，则较佳用保护基将其保护，以便获得所要的式(I)化合物。

保护与脱保护反应是以熟悉此项技术者所熟知的技术进行。将酸性介质中切断的叔-丁氧羰基作为胺基的保护基是有利的。

于本说明的其余部分中，以这种方式保护的式(II)化合物称为化合物(I′)。其是通过使式(II)化合物与式(III)或(IIIa)的酸或酸性卤化物反应而得，其中基R₁、R₂和R₃均受到保护。

本发明化合物为药物学研究的对象。

通过再生静脉血栓的检验，在大鼠体内进行本发明化合物抗血栓活性的活体(in vivo)研究。

根据在Thromb.Haemost.1992，67(1)，176-179中所述方案对口服活性进行研究。根据下面的操作方案进行对静脉内或口服活性研究：

实验是对未禁食的、重250到280克的Wistar雄鼠实施，将其分成每组10只动物。试验产物经溶剂或悬浮在等张溶液内经口施药(插管法)，或经溶解在等张溶液内静脉内注射施药。化合物浓度是经过计算使得经口服施药时吸收的溶液为2毫升/公斤，且经静脉内注射时为1毫升/公斤。在施药产物后的T时(2或4或8小时)，血栓被诱发，并将所形成的血栓取出并称重。为诱发此血栓，根据WESSLER的技术(J.AppliedPhysiol.1959，943-946)在高凝血下产生静脉郁积，所用的高凝血剂为活化因子X(Xa)，浓度7.5nKat/kg的溶液，为Biogenic所供应。以不同剂量经口(p.o.)或经静脉内(i.v.)施药后检验试验化合物的活性。在口服化合物后4或8小时及在静脉内施药化合物2小时后诱发血栓。对于8到17毫克p.o.之间变化的剂量，4小时后的百分抑制率，相对于等张溶液中没有活性成份所得血栓重量计算时，在40到99％的间变化。对于在5到7毫克i.v.之间的剂量，于2小时后所得百分抑制率为40到95％。

这些结果显示，经口与经静脉内施药，本发明化合物均展现抗血栓活性，特别是对于静脉血栓形成。

通过比较，该EP 421 829中所述化合物不溶于等张溶液，且因此不能静脉内施药。

本发明因而是关于作为药物的根据本发明式(I)化合物，及其医药可接受的盐、溶剂合物和水合物。式(I)化合物或其医药可接受盐、溶剂合物或水合物，可用来制造抗血栓药物，该等抗血栓药物尤其用于治疗或预防静脉循环失调症且尤其用于矫正静脉系统中的可理解的某些血液学参数。

本发明因而还关于包含式(I)化合物或一种其医药可接受盐、溶剂合物或水合物的医药组合物。该等医药组合物通常含有适当的赋形剂。该等赋形剂是根据所要的医药形式与所要的施药方式(特别是口服施药或注射施药)而选择。

这些医药组合物是以熟悉此项技术者所熟知的习用方法制备。例如，可将本发明化合物与生理可接受的赋形剂调配而获得可直接使用的注射形式，于使用前才制备的注射形式，或供口服的固体形式，例如明胶胶囊或片剂。

举例而言，注射形式较佳可通过将含有所需且足量的根据本发明的化合物与可溶性赋形剂经灭菌过滤溶液并予以冷冻干燥，并在使用前添加可注射水后形成等张性溶液。口服形式较佳呈明胶胶囊形式，其中装有经细磨，或较佳经微粉化的混合有熟悉此项技术者所熟知赋形剂(例如乳糖，预加明胶的淀粉和硬脂酸镁)的本发明化合物。

为获得所要的治疗或预防效应，每一单位剂量可含有25到500毫克至少一种根据本发明的化合物。

于下面的实施例中，“制备例”表示描述中间体合成的实施例，且“实施例”表示描述根据本发明式(I)化合物的合成的实施例。这些实施例用于阐述本发明而非以任何方式限制其范围。熔点是在Koffler台上(Koffler bench)测量且核磁共振光谱值是以相对于TMS算出的化学偏移值、与信号相关联的质子数、信号的形状(s表独线，d表示双重线，t表示参重线，q表四重线，m表复线)为特征。对每一化合物分别指出其操作频率及所用溶剂。

于这些实施例中，缩写DMSO表二甲基亚砜。

制备例1

N-吗啉基乙酸，化合物III.1

a)N-吗啉基乙酸苄基酯

将3毫升吗啉在室温氩气流下加入溶于75毫升四氢呋喃中的5.03克2-溴乙酸苄基酯溶液中。立即形成白色沉淀。然后搅拌该混合物17小时。过滤出沉淀出的白色盐并用50毫升乙酸乙酯洗清。将滤液依次用50毫升饱和碳酸钠水溶液、50毫升水和50毫升饱和氯化钠水溶液萃洗。将有机相以硫酸镁干燥，过滤及蒸发并将剩留黄色液体在氧化硅凝胶上以层析法纯化(洗提液：乙酸乙酯/己烷，6/4，v/v)。(产率＝64％)

b)N-吗啉基乙酸

将325毫克位于活性碳上的钯加入溶于100毫升乙醇的3.25克N-吗啉基乙酸苄基酯溶液中。然后在室温氢气气氛中搅拌混合物17小时。滤掉触媒并用2×50毫升甲醇洗清。将滤液蒸发而得白色固体形式的所要产物。(产率＝97％)

M.p.＝151-155℃

以相同方式合成下列化合物：

-N-哌啶基乙酸，化合物III.2；m.p.＝209-212℃

-N-吡咯烷基乙酸，化合物III.3；m.p.＝138-141℃

-N，N-二乙基甘胺酸，化合物III.4；m.p.＝131-133℃

制备例2

4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基3，4-二-O-乙酰基-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷，化合物II.2

4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2，4-二-O-乙酰基-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷，化合物II.3

a)4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基3，4-二-O-(二丁基甲锡亚烷基)-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷，化合物IV

将4克4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷(化合物II.1)和6.14克氧化二丁基锡在200毫升甲醇中的悬浮液置于一圆底烧瓶中回流搅拌4小时，该烧瓶装有配置着内装4分子筛的短筒的Soxhlet装置。在过滤反应混合物之后，将溶剂减压蒸掉。所得化合物IV用于下面步骤中。

b)将1.9克乙酰氯/20毫升二氧杂环己烷溶液滴加到6.25克化合物IV/200毫升二氧杂环己烷悬浮液中。在30℃下保持2小时之后，过滤反应混合物并减压蒸掉溶剂。在氧化硅凝胶上(环己烷/乙酸乙酯，45/55，v/v)以层析法分离出1.5克化合物II.2(34％)和660毫克化合物II.3(14％)。

化合物II.2：m.p.＝169℃；[α]_D ²²＝-162°(c＝0.2，CHCl₃)

化合物II.3：¹H NMR(300MHz，DMSO)：7.70(d，1H)；7.17(d，1H)；7.00(dd，1H)；6.28(s，1H)；5.75(d，1H，J_1-2＝9Hz)；5.16(t，1H)；4.77(m，1H)；3.62(m，1H)；2.84(m，2H)；2.40(s，3H)；2.00(s，3H)；1.96(s，3H)

制备例3

4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基4-O-(2，2-二甲基丙酰基)-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷，化合物II.4

将19.575克三甲基乙酰氯滴加到制备例2中所得41克化合物IV/800毫升悬浮液中。于30℃下保持2小时的后，过滤反应混合物。将滤液溶于乙酸乙酯中，用水萃洗后，以硫酸镁干燥。减压蒸掉溶剂并将所得剩余物在氧化硅凝胶管柱上以层析法纯化(洗提液：环己烷/乙酸乙酯，55/45，v/v)。(产率＝59％)

M.p.＝160℃；[α]_D ²³＝-97°(c＝0.5，CH₃OH)

制备例4

4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基4-O-乙酰基-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷，化合物II.5

将0.57毫升乙酰氯在惰性气体气氛中加入溶于20毫升二氯甲烷的4.4克制备例2中所得化合物IV溶液中，搅拌5小时后再加入0.2毫升。搅拌反应混合物3天。过滤后，得到化合物II.5。(产率＝61％)

M.p.＝210℃；[α]_D ²²＝-68°(c＝0.48，DMSO)

实施例(EXAMPLE)1

4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-[(二甲胺基)乙酰基]-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷

将2毫升三乙胺、2.84克1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二酰亚胺(EDCI)、0.56克4-二甲胺基吡啶(DMAP)、溶于DMF的30毫升0.5M 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)溶液和1.53克N，N-二甲基甘胺酸在氩气压下在存在3分子筛下依次加到溶于25毫升二甲基甲酰胺(DMF)中的1克4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷(化合物II.1)溶液中。然后搅拌反应混合物18小时。滤掉沉淀物并用30毫升乙酸乙酯洗清。将滤液浓缩并将剩余橘色油状物溶在100毫升水与15毫升三乙胺中。用乙酸乙酯(100毫升+50毫升)萃取水相。将有机相合并并用50毫升水，接着50毫升饱和氯化钠水溶液萃洗。将有机相以硫酸镁干燥，过滤和浓缩。将剩余黄色固体在氧化硅凝胶上层析分离(洗提液：乙酸乙酯/三乙胺，99/1，v/v，接着二氯甲烷/甲醇/三乙胺，9/1/0.1，v/v/v)。将收集到的液份蒸发并将剩余黄色固体发泡物溶取在乙醚中。滤出所要的产物并用乙醚清洗。(产率＝72％)

M.p.＝112-114℃

对应的三盐酸盐(实施例1A)是通过将7.5毫升溶于乙醚的1M氯化氢溶液于0℃下加入溶于3毫升无水甲醇的0.7克实施例1化合物的溶液中予以制备。此后立即形成黄色糊。随后用5毫升无水乙醚稀释该混合物，在0℃下搅拌1小时，然后浓缩而得黄色固体。

M.p.＝196℃；[α]_D ²⁹＝-32°(c＝0.55，CH₃OH)

下面表1中所示的实施例2到5A是按相同程序开始于相应的酸(III)，于存在或不存在HOBT的情况下制得。

表1

实施例6

4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-(吡啶-3-基羰基)-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷

将4克化合物II.1和11克烟碱酰基氯盐酸盐在50毫升吡啶中，于室温下搅拌48小时。将反应混合物过滤并蒸发掉溶剂。用水洗清所得剩余物后，在氧化硅凝胶上使用二氯甲烷/甲醇/氨水，95/5/0.5，v/v/v混合物作为洗提液以层析法纯化。将所得白色粉末减压干燥。

[α]_D ²⁶＝37°(c＝0.6，CHCl₃)

实施例7

4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基3-O-[(二甲胺基)乙酰基]-2，4-二-O-乙酰基-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷

将溶于20毫升以戊烯安定化过的二氯甲烷中的620毫克化合物II.3，在存在563毫克EDCI、302毫克N，N-二甲基甘胺酸和89克DMAP时，回流一小时。此后，过滤反应混合物。滤液用氯化铵和氯化钠溶液萃洗，再将有机相以硫酸镁干燥。减压蒸掉溶剂并将剩余物在氧化硅凝胶上以层析法纯化(洗提液：甲苯/异丙醇，10/1，v/v)。(产率＝76％)

M.p.＝214℃

¹H NMR(300MHz，DMSO)：6.00(d，1H，J_1-2＝8.4Hz)；5.32(2t，2H)；4.98(m，1H)；3.15(m，3H)；2.94(m，1H)；2.40(s，3H)；2.21(s，6H)；2.00及1.92(2s，6H)

按下列方法可获得到相应甲烷磺酸酯(实施例7A)：将466毫克实施例7化合物溶解在30毫升乙酸乙酯中。向该乙酸乙酯溶液内加入溶于4毫升四氢呋喃的92毫克甲烷磺酸溶液。一小时后，过滤反应混合物。(产率＝79％)

M.p.＝203℃；[α]_D ^21.5＝-56°(c＝0.44，CHCl₃)

实施例8

4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2-O-[(二甲胺基)乙酰基]-3，4-二-O-乙酰基-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷

自化合物II.2以类似于实施例7的程序制备实施例8之化合物。(产率＝92％)

M.p.＝102℃

¹H NMR(300MHz，DMSO)：6.02(d，1H，J_1-2＝8.9Hz)；5.4(t，1H)；5.26(t，1H)；5.00(m，1H)；3.08(m，3H)；2.95(m，1H)；2.40(s，3H)；2.21(s，6H)；2.01及1.99(2s，6H)

实施例8A

4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2-O-[(二甲胺基)乙酰基]-3，4-二-O-乙酰基-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷甲烷磺酸酯

以实施例7A的相同程序制备实施例8A之化合物。(产率＝76％)

M.p.＝110℃；[α]_D ²³＝-44°(c＝0.29，CHCl₃)

实施例9

4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3-双-O-[(二甲胺基)乙酰基]-4-O-(2，2-二甲基丙酰基)-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷二-甲烷磺酸酯

在存在4分子筛的情况下，将2克化合物II.4溶解在50毫升二氯甲烷中。加入3克EDCI，0.6克DMAP和1.63克N，N-二甲基甘胺酸。搅拌4小时后，过滤反应混合物。将滤液用氯化铵溶液和水依次萃洗，然后以硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂。将所得剩余物于氧化硅凝胶上以层析法纯化(洗提液：二氯甲烷/甲醇，10/1，v/v)。将2.45克所得化合物溶解在50毫升无水乙酸乙酯内，再滴加溶于13毫升THF中的600微升(μl)甲烷磺酸溶液。搅拌45分钟后，滤出沉淀物并干燥。(产率＝69％)

M.p.＝236℃；[α]_D ²⁶＝-19°(c＝0.41，DMSO)

实施例10

4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基4-O-乙酰基-2，3-双-O-[(二甲胺基)-乙酰基]-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷二-甲烷磺酸酯

在存在838毫克EDCI，167毫克DMAP和450毫克N，N-二甲基甘胺酸时，将溶于20毫升二氯甲烷的500毫克化合物II.5溶液于惰性气体气氛中搅拌3小时。然后用水萃洗反应混合物并将有机相减压浓缩。剩余物在氧化硅凝胶上用二氯甲烷/甲醇混合物，10/1，v/v，作为洗提液以层析法纯化。将490毫克所得化合物溶于10毫升乙酸乙酯中，并加入溶于2毫升四氢呋喃中的135微升甲烷磺酸。滤出沉淀物并减压干燥。(产率＝50％)

M.p.＝130℃；[α]_D ²²＝-14°(c＝0.39，DMSO)

实施例11

4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-(胺基乙酰基)-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷三-(三氟乙酸酯)

a)4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-[(N-第三丁氧羰基-胺基)-乙酰基]-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷，化合物I′.1

将溶于15毫升二甲基甲酰胺中的325毫克化合物II.1的悬浮液加热到固体溶解，然后冷却到室温。搅拌加入578毫克N-三丁氧羰基甘胺酸，690毫克1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐和184毫克二甲胺基吡啶。将反应混合物在该等条件下保持20小时后，减压蒸发掉二甲基甲酰胺。将剩余物溶于二氯甲烷内。将有机相依次用1N盐酸水溶液、碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液萃洗，再以硫酸镁干燥。减压蒸掉有机相中的溶剂并将剩余物在氧化硅凝胶上以层析法纯化(甲苯/乙酸乙酯，7/3，v/v)。(产率＝80％)

¹H NMR(300MHz，DMSO)：7.73(d，1H)；7.16(m，4H)；7.00(dd，1H)；6.29(s，1H)；6.00(d，1H，J＝8.8Hz)；5.40(t，1H)；5.30(t，1H)；5.07(m，1H)；3.68(dd，2H)；3.11(t，1H)；2.94(dd，1H)；1.38(s，9H)

b)将630毫克化合物I′.1溶解在75毫升三氟乙酸(TFA)和25毫升以戊烯安定的二氯甲烷中。在室温下搅拌混合物1小时，再减压蒸发掉溶剂。将剩余物在乙醚中沉淀并滤出。然后在氧化硅凝胶上以层析法纯化此沉淀物(水/乙 /TFA，4/1/0.001，v/v/v)。将含有去保护基胺的液份冷冻干燥二次。(产率＝32％)

M.p.＝136℃；[α]_D ²⁴＝-18°(c＝0.155，CH₃OH)

实施例11A

4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-(胺基乙酰基)-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷三盐酸盐

将溶于乙醚的40毫升1M氯化氢溶液于室温氩气气氛中加入溶于5毫升无水乙醇的883毫克化合物I′.1的溶液中。搅拌18小时后，滤出所得白色沉淀物，再用无水乙醚洗清。

M.p.＝180℃；[α]_D ²⁶＝-25°(c＝0.42，CH₃OH)

实施例12

4-甲基-2-氧-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-[(甲胺基)乙酰基]-5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷三盐酸盐

自化合物II.1和N-(第三丁氧羰基1-N-甲基甘胺酸以类似于实施例11和11A的程序制备实施例12之化合物。

M.p.＝195℃；[α]_D ²³＝-26°(c＝0.36，CH₃OH)

Claims

1.一种式(I)的化合物及其其盐、溶剂合物和水合物，尤其是医药可接受的盐、溶剂合物和水合物：

其中：

-R₁，R₂和R₃相同或相异，各自独立地为：

-(C₁-C₆)烷基，

-吡啶基或

--CH₂-NR₄R₅，其中R₄和R₅各自独立地为氢原子或(C₁-C₄)烷基，或者可选R₄和R₅与其所键结的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、六氢氮杂草基(hexahydroazepinyl)，吗啉基或哌嗪基，

其限制条件为R₁，R₂和R₃取代基中至少有一个不是(C₁-C₆)烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R₁、R₂和R₃相同或相异，各自独立地为

-(C₁-C₄)烷基，

-吡啶-3-基或

--CH₂-NR₄R₅，其中R₄和R₅各自独立地为氢原子或(C₁-C₄)烷基，或者R₄与R₅与其所键结的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，

其限制条件为取代基R₁、R₂和R₃中至少有一个不为(C₁-C₄)烷基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中这些取代基R₁、R₂和R₃中至少有两者相同。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中R₁、R₂和R₃均相同。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的用作药物的化合物。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物用以制备抗血栓药物的。

7.根据权利要求6所述的使用以制备用于治疗或预防静脉循环疾病所用的药物。

8.一种医药组合物，其包括根据权利要求1-4项中任一项所述的化合物作为活性成分，并结合医药可接受的赋形剂。

9.根据权利要求8所述的医药组合物，其为可注射形式。

10.一种用于制备根据权利要求1-5项中任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤：

1)用式(II)5-硫-β-D-木糖吡喃糖苷衍生物：

其中：

-R′₁、R′₂和R′₃相同，且为羟基，

-或取代基R′₁，R′₂和R′₃中有两个相同且为羟基，且另一取代基R′₁、R′₂或R′₃分别为-OC(O)R₁、-OC(O)R₂或-OC(O)R₃，其中R₁、R₂和R₃如式(I)所定义，

-或取代基R′₁、R′₂和R′₃中有一个为羟基，且另两取代基R′₁、R′₂和R′₃分别为-OC(O)R₁、-OC(O)R₂或-OC(O)R₃，其中R₁，R₂和R₃如式(I)所定义，

与恰当的式(III)的酸：

或恰当的式(IIIa)的酸性卤化物反应：

其中Hal为卤素原子，特别是氯、氟或溴，且较佳者为氯，且R为式(I)所定义的R₁、R₂或R₃；及

2)任选将所得的式(I)化合物转化成其盐中的一种。