KR20030094351A

KR20030094351A - 신규한 5-티오-에스에스-디-크실로피라노사이드 유도체,그 제조방법 및 이를 포함한 약학적 조성물과 이들의치료적 용도

Info

Publication number: KR20030094351A
Application number: KR10-2003-7013501A
Authority: KR
Inventors: 상레뜨소뜨; 바르베루스베로니끄
Original assignee: 라보라뚜와르 푸르니에 에스.아.
Priority date: 2001-05-11
Filing date: 2002-05-07
Publication date: 2003-12-11
Also published as: JP2004534036A; AR035880A1; PL369632A1; IL158587A0; EP1385858B1; NO20034985L; EE200300548A; CA2446763A1; DE60210595D1; RU2003132704A; FR2824559A1; BG108347A; BR0209102A; US20020198193A1; NO20034985D0; US6927209B2; FR2824559B1; CZ20033021A3; ATE323097T1; WO2002092614A1

Abstract

본 발명은 다음 구조식 (I):

여기서:

R₁, R-₂및 R₃는 각각 독립적으로 동일하거나 다른 것으로:

- (C₁-C₆)알킬 기,

- 피리딜 기 또는

- -CH₂-NR₄R₅기로, 여기서 R₄및 R₅은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬 기이거나, 또는 택일적으로 R₄및 R₅는 이들이 결합된 질소원자로 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사하이드로아제피닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐기를 형성한다. 다만, 치환체 R₁, R₂및 R₃의 적어도 하나는 (C₁-C₆)알킬 기와 다르다.

의 신규 화합물 및 이들의 염, 솔베이트 및 수화물, 특히 약학적으로 허용될 수 있는 것에 관한 것으로,이들 화합물은 정맥성 순환장애의 치료에 특히 유용하다.

Description

신규한 5-티오-에스에스-디-크실로피라노사이드 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함한 약학적 조성물과 이들의 치료적 용도{Novel 5-thio-SS-D-xylopyranoside derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical compositions containing same and the therapeutic use thereof}

유럽특허 EP 421 829호는 하기 구조식(A)의 벤조피라논 β-D-티옥실로사이드에 관한 것이다.

(A)

여기서:

X는 O 또는 S이고,

Y는 특히 수소 원자 또는 -COCH₃기 이고,

Ra는 특히 (C₁-C₄)알킬기 이고,

Rb는 특히 수소 원자, (C₁-C₄)알킬기 또는 할로겐 원자이다.

이들 화합물은 정맥성 항형전증과 같은 순환계 질환과 관련된 질병의 치료 및 예방에 특히 유용하다.

그러나, 유럽 특허 EP 421 829호에 개시된 화합물은 특히 생리학적으로 허용될 수 있는 용매로서 주사에 의해 투여되는 것을 허용하기에는 부적당하다.

따라서, 이들은 확산에 의해 다른 약물과 연계하여 이들 화합물의 하나를 투여하는 것이 바람직하거나 또는 주사만이 유일한 투여 경로인 의식 불명의 환자 또는 긴급 투여의 경우에는 사용될수가 없다.

본 발명은 신규한 4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일 5-티오-β-D-크실로피라노사이드 유도체 및 이들을 함유하는 약학적 조성물과 항혈전성 약물의 조제에 관한 것으로, 특히 본 발명은 이들 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 항혈전성 활성을 갖는 신규한 4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일 5-티오-β-D-크실로피라노사이드 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 통상적인 생리학적으로 허용가능한 용매, 특히 주사가능한 용액에서 양호한 용해성을 갖는다. 따라서, 이들은 경구 및 주사, 특히 정맥내 주사로 투여되어 질 수 있다.

따라서, 본 발명의 특징에 따르면, 본 발명은 다음 구조식 (I):

여기서:

R₁, R-₂및 R₃는 각각 독립적으로 동일하거나 다른 것으로:

- (C₁-C₆)알킬기,

- 피리딜기 또는

- CH₂-NR₄R₅기로, 여기서 R₄및 R₅은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기이거나, 또는 택일적으로 R₄및 R₅는 이들이 결합된 질소원자로 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사하이드로아제피닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐기를 형성한다. 다만, 치환체 R₁, R₂및 R₃의 적어도 하나는 (C₁-C₆)알킬기와는 다르다.

의 화합물 및 이들의 염, 솔베이트 및 수화물, 특히 약학적으로 허용될 수 있는 것에 관한 것이다.

본 발명의 상세한 설명에서, (C₁-C₄)알킬기는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 포화 탄화수소를 의미한다. 또한, (C₁-C₄)알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸기를 포함한다. (C₁-C₆)알킬기는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 포화 탄화수소를 의미한다. (C₁-C₆)알킬기의 예로는 상기의 것 및 펜틸, 헥실기를 포함한다.

염은 그의 비염화 형태에 적어도 하나의 염기 관능기를 함유하는 구조식 I의 화합물은 광산 또는 유기산과 반응함에 의해 얻게되는 부가염이다. 산 부가염은 바람직하기는 약학적으로 허용가능한 것이다.

염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산이 구조식 I의 염기 화합물을 염화하기에 적절한 무기산 가운데 바람직한 것이다. 메탄술폰산 및 트리플루오로아세트산이 구조식 I의 염기 화합물을 염화하기에 적절한 유기산 가운데 바람직한 것이다.

본 발명의 구조식 (I)의 바람직한 화합물은:

동일하거나 다른 R₁, R₂및 R₃가 각각 독립적으로,

- (C₁-C₄)알킬 기,

- 피리딘-3-일 기 또는

- CH₂-NR₄R₅기로서, 여기서 R₄및 R₅은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬기이거나, 또는 택일적으로 R₄및 R₅는 이들이 결합된 질소원자로 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성하는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 솔베이트 및 수화물이다.

적어도 두개의 치환체 R₁, R₂및 R₃가 동일한 구조식 (I)의 화합물 및 이들의약학적으로 허용가능한 염, 솔베이트 및 수화물이 또한 본 발명의 바람직한 화합물이 될 수 있다.

R₁, R₂및 R₃가 동일한 구조식 (I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 솔베이트 및 수화물이 또한 본 발명의 바람직한 화합물이 될 수 있다.

또 다른 특징에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 구조식 (I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:

1) 구조식(II)의 5-티오-β-D-크실로피라노사이드 유도체의 반응 :

여기서:

- R'₁, R'₂및 R'₃은 동일하고 수산기이거나,

- 또는 치환체 R'₁, R'₂및 R'₃의 두개는 동일하고 수산기이고, 다른 치환체 R'₁, R'₂및 R'₃는 각각 -OC(O)R₁, -OC(O)R₂또는 -OC(O)R₃이고, 여기서 R₁, R₂및 R₃은 구조식 (I)에서 기술한 것과 같음,

- 또는 치환체 R'₁, R'₂및 R'₃의 하나는 수산기이고, 다른 두 치환체 R'₁, R'₂및 R'₃는 각각 -OC(O)R₁, -OC(O)R₂또는 -OC(O)R₃이다. 여기서 R₁, R₂및 R₃은 구조식 (I)에서 기술한 것과 같고,

다음 구조식 (III)의 적절한 산 또는 :

다음 구조식 (IIIa)의 적절한 산 할라이드와 반응시키는 단계; 및

여기서 Hal은 할로겐 원자이고, 특히 염소, 불소 또는 브롬이며,

바람직하기는 염소이고, R은 구조식 (I)에서 기술한 R₁, R₂및 R₃과 같다.

2) 선택적으로 얻어진 구조식(I)의 화합물을 그의 염으로 전환하는 단계:

본 발명의 방법의 제1단계는 에스테르화 단계로, 이 분야에서 통상적으로 잘알려진 절차에 의해 수행될 수 있다.

유익하기로는, 이 에스테르화 단계는 예로서, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 (EDCI)인 카르보디이미드와 같은 커플링제의 도움으로, 바람직하기로는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)의 존재하에서 수행된다. 이 에스테르화 반응은 일반적으로 무수 용매 예를들면, 디메틸포름아미드(DMF), 피리딘 또는 디클로로메탄에서, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 또는 이들의 혼합물과 같은 비극성 염기의 존재하에 수행된다.

이 반응은 바람직하기로는 건조 비활성 분위기, 예를들면, 질소 또는 아르곤분위기하에서, 분자성체(molecular sieve)와 같은 습기 트랩(trap)의 존재하에서 수행된다.

이 반응은 유익하기로는 실온과 용매의 환류 온도 사이에서 수행된다.

본 발명의 방법의 제2단계는 염화 단계로서 이 분야의 통상인에게 잘 알려진 방법에 의해 수행되는데, 구조식(I)의 화합물은 무기 또는 유기산, 특히 약학적으로 허용가능한 것으로, 예를들면, 염산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로아세트산과 반응된다.

산(III) 및 산 할라이드(IIIa)는 상업적으로 이용할 수 있는 화합물이거나 또는 통상적인 방법에 의해 제조된다.

R'₁= R'₂= R'₃= OH인 구조식(II)의 화합물( 이하, 화합물II.1이라 한다)은 EP 특허 제 421 829호에 기술되어 있다. 구조식(II)의 다른 화합물은 R₁, R₂및 R₃가 아래와 같이 임의적으로 보호된 구조식(III) 또는 (IIIa)의 산 또는 산 할라이드와 반응하여 화합물II.1로부터 수득되어 질 수 있다.

구조식(II)의 화합물은 또한 다음 구조식 (IV):

여기서, Bu는 부틸을 나타낸다.

의 스탄닐렌-타입(stannylene-type) 유도체로 부터 예를들면,J. Org. Chem.1991, 56, 7015에 기술된 절차에 따라 수득될 수 있다.

화합물(II)의 에스테르-타입 관능기는 구조식(IIIa)의 적절한 아실화제의 1또는 2당량을 구조식(IV)의 화합물과 반응함에 의해 선택적으로 수득될 수 있다.

만일 라디칼 R₁, R₂및/또는 R₃가 유리 아민기를 포함한다면, 이들은 바람직하기로는 보호기로 보호되어 구조식(I)의 원하는 화합물을 수득할 수 있다.

보호 및 탈보호 반응은 이 기술 분야의 숙련가에게 잘 알려진 기술에 의해 수행된다. 산 배지에서 쪼개질 수 있는tert-부톡시카르보닐은 아민기에 대한 보호기로 유익하게 사용될 것이다.

이하 상세한 설명의 나머지 부분에서, 이 방법으로 보호된 구조식(II)의 화합물은 화합물(I)로 명명될수 있다. 이것은 구조식(II)의 화합물을 R₁, R₂및 R₃가 보호된 구조식(III) 또는 구조식(IIIa)의 산 또는 산 할라이드와 반응함에 따라 얻게 된다.

본 발명에 따른 화합물은 약학적 연구의 대상이 될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 항혈전 활성이 정맥성 혈전증을 재생성하는 시험의 수단에 의해 랫트 생체내에서 연구되었다.

경구활성은Thromb. Haemost.1992, 67(1), 176-179에 기술된 프로토콜에 따라 연구되었다. 정맥내 또는 경구 활성은 다음의 조작 프로토콜에 따라 연구되었다:

실험은 비절식된 체중 250 내지 280g의 위스터 웅성 랫트를 각 10마리의 군으로 나누어 실시하였다. 시험 화합물이 등장 용액에 용해되거나 현탁되어 경구로(튜브형) 뿐 아니라 등장 용액에 용해된 정맥내 주사에 의해 투여되어 진다. 흡수된 용액의 양이 경구 투여에 의해서는 2ml/kg로, 정맥내 주사에 의해서는 1ml/kg로 되도록 화합물의 농도가 계산되어 진다. 혈전증은 화합물을 투여한 후 일정시간(T) (2, 4 또는 8시간) 경과 후에 유발되고, 형성된 혈전은 제거된 다음 계량한다.

이 혈전증을 유발하기 위해, 정맥울혈이 WESSLER (J. Applied Physiol.1959, 943-946)에 기술된 기술에 따라 과응고 하에서 형성되고, 사용된 과응고제는 바이오제닉사에서 공급된 7.5 nKat/kg의 농도를 갖는 활성화 인자 X (Xa)의 용액이다. 시험 화합물의 활성은 이들이 경구로(p.o.) 또는 정맥내로(i.v.) 투여되어 진 후 다른 복용량에 대해서 체크하였다. 혈전증은 화합물의 경구 투여 후 4시간 또는 8시간에 그리고 화합물의 정맥내 투여 후 2시간에 유발되었다. 8 내지 17mgp.o.사이에서 변하는 복용량에 대해, 4시간 후 얻어진 저해 백분율은 등장액 용액에 활성 주제없이 얻어진 혈전의 무게에 대하여 산출되고, 40과 99%사이에서 변한다.

5 내지 7mgi.v.사이에서 변하는 복용량에 대해서, 4시간 후 얻어진 저해 백분율은 40 과 95% 사이에서 변한다.

이들 결과는 본 발명에 따른 화합물이 항혈전 활성, 특히 정맥성 혈전증에 경구 및 정맥내 투여에 의해 활성을 보인다는 것을 나타내게 된다..

비교로, EP 특허 제421 829호에 기재된 화합물은 등장성 용액에 불용이고, 따라서 정맥내로 투여되어 질 수 없다.

따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물, 이들의 약학적으로허용될 수 있는 염, 솔베이트 및 수화물의 약물로서의 용도에 관한 것이다. 구조식(I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 솔베이트 및 수화물의 하나가 특히 정맥 순환의 장애의 치료 또는 예방을 위해 그리고 특히 정맥계에서 인지할 수 있는 혈액학적 변수를 바로잡기 위한 항혈전 약물의 제조에 사용되어 질 수있다.

따라서 본 발명은 더욱이 구조식(I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염, 솔베이트 및 수화물의 하나를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 이들 약학적 조성물은 일반적으로 적당한 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 원하는 약학적 형태와 원하는 투여, 특히 경구 투여 또는 주사에 의한 투여의 형식에 따라 선택된다.

이들 약학적 조성물은 이 기술 분야의 숙련가에게 잘 알려진 통상의 방법에 의해 제조된다. 예를들면, 본 발명에 따른 화합물은 바로 사용하기 위한 주사 가능한 형태, 사용전에 바로 제조되어지는 주사 가능한 형태, 또는 예로서 젤라틴 캡슐 또는 타블렛 같은 경구 투여용 고체 형태로 하기 위해 생리학적으로 허용가능한 부형제와 제형되어질 수 있다.

예를들면, 주사 가능한 형태는 바람직하기로는 본 발명에 따른 화합물과 필요에 따라 그리고 사용전에 바로 주사할 수 있는 물의 부가 후 등장성 용액으로 하기에 충분한 양으로 용해 가능한 부형제를 포함하는 멸균 여과 용액의 동결건조에 의해 제조되어 질 수 있다. 경구 투여의 형태는 바람직하기로는 락토스, 미리 젤라탄화된 스타치 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 이 기술 분야의 숙련가에 잘 알려진 부형제와 본 발명의 미세하게 연마된, 바람직하기로는 미립자화된 화합물을 포함하는 젤라틴 캡슐의 형태를 들 수 있다..

원하는 치료적 또는 예방적인 효과를 얻기 위해, 각 단위의 복용량은 25 내지 500mg의 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있다.

다음의 실시예에서, "조제"는 중간체의 합성을 기술하는 경우이고, "실시예"는 본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물의 합성을 기술하는 것을 나타낸다. 이들 실시예는 본 발명을 상세히 기술하기 위한 것이고, 그 범위를 한정하기 위한 방법이 될 수 는 없다. 용융점은 코플러 벤치(Koffler bench)에서 측정하고, 핵자기공명 스펙트럼 값은 TMS에 대해 계산된 화학적 전이, 신호와 연계된 양성자의 수, 및 신호의 형태(s는 단일, d는 이중, t는 삼중, q는 사중, m은 다중)에 의해 특징되어진다. 조작 주파수와 사용된 용매는 각각의 화합물에 대해 나타난다.

이들 실시예에서, 약어 "DMSO"는 디메틸술폭사이드를 의미한다.

조제 1

N -모르폴리노아세트 산, 화합물 III.1

a) 벤질 N -모르폴리노아세테이트

3ml의 모르폴린이 아르곤류 하에서 실온에서 75ml의 테트라하이드로퓨란 내 5.03g의 벤질 2-브로모아세테이트의 용액에 부가한다. 백색 침전이 즉시 형성된다. 그리고 나서 이 혼합물은 17시간 동안 교반하고, 침전된 백색 염은 여과되어 50ml의 에틸 아세테이트로 수세한다. 이 여액은 50ml의 포화된 수성 탄산염 나트륨, 50ml의 물 그리고 50ml의 포화된 수성 염화나트륨 용액으로 연속적으로 수세한다. 유기상은 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 여과되고 증류되어 잔사의 황색 액체는 실리카 겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다 (용리: 에틸 아세테이트/헥산, 6/4, v/v). (수율 = 64%)

b) N -모르폴리노아세트 산

활성탄 상에 325mg의 팔라듐이 100ml의 에탄올 내 3.25g의 벤질N-모르폴리노아세테이트 용액에 부가된다. 그리고 나서 이 혼합물은 수소 분위기 하에서 실온에서 17시간 동안 교반된다. 결정은 여과되고 2 x 50ml의 메탄올로 수세한다. 여액은 증류되어 백색 고체의 형태로 기대하는 산물이 수득된다. (수율 = 97%)

M.p. = 151-155℃

다음 화합물이 같은 방법으로 합성된다:

-N-피페리디노아세트 산, 화합물 III.2; m.p. = 209-212℃

-N-피롤리디노아세트 산, 화합물 III.3; m.p. = 138-141℃

-N,N-디에틸글리신, 화합물 III.4; m.p. = 131-133℃

조제 2

4-메틸-2-옥소-2 H -1-벤조피란-7-일 3,4-디-O-아세틸-5-티오-b-D-크실로피라노사이드, 화합물 II.2

4-메틸-2-옥소-2 H -1-벤조피란-7-일 2,4-디-O-아세틸-5-티오-b-D-크실로피라노사이드, 화합물 II.3

a)4-메틸-2-옥소-2 H -1-벤조피란-7-일3,4-디-O-(디부틸스타닐렌)-5-티오-β-D-크실로피라노사이드, 화합물 IV

200ml의 메탄올 내 4g의 4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일 5-티오-β-D-크실로피라노사이드 (화합물 II.1) 및 6.14g의 디부틸틴 옥사이드의 현탁액이 4분자 체를 함유한 카트리지가 장착된 삭스릿(Soxhlet) 장치를 갖춘 둥근 바닥의 플라스크에서 4시간 동안 환류하에 교반된다. 반응 혼합물의 여과 후, 용매는 감압 하에서 증류되어진다. 얻어진 화합물 IV은 다음 단계에서 사용된다.

b) 20ml의 디옥산 내 1.9g의 아세틸크로라이드의 용액이 200ml의 디옥산 내 6.25g의 화합물IV의 현탁액에 점적 부가된다. 30℃에서 2시간 후, 이 반응 혼합물은 여과되고 용매는 감압 하에서 증류되어진다. 1.5g의 화합물II.2 (34%) 및 660 mg의 화합물II.3 (14%)가 실리카 겔 상에서 크로마토그라피에 의해 분리된다 (시클로헥산/에틸 아세테이트, 45/55, v/v).

화합물 II.2: m.p. = 169℃; [a]_D ²²= -162°(c = 0.2, CHCl₃)

화합물 II.3:¹H NMR (300 MHz, DMSO): 7.70 (d, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.00 (dd, 1H); 6.28 (s, 1H); 5.75 (d, 1H, J_1-2= 9 Hz); 5.16 (t, 1H); 4.77 (m, 1H); 3.62 (m, 1H); 2.84 (m, 2H); 2.40 (s, 3H); 2.00 (s, 3H); 1.96 (s, 3H)

조제 3

4-메틸-2-옥소-2 H -1-벤조피란-7-일4-O-(2,2-디메틸프로파노일)-5-티오-β-D-크실로피라노사이드, 화합물 II.4

19.575g의 트리메틸아세틸 크로라이드가 800ml의 디옥산 내 조제 2에서 수득된 41g의 화합물 IV의 현탁액에 점적 부가된다. 30℃에서 2시간 후, 이 반응 혼합물은 여과된다. 여액은 에틸 아세테이트에 취해져, 물로 수세되고 그리고 나서 마그네슘 설페이트 상에서 건조된다. 용매는 감압 하에서 증류되어지고 수득된 잔사는 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다(용리: 시클로헥산/에틸 아세테이트, 55/45, v/v). (수율 = 59%)

M.p. = 160℃; [a]_D ²³= -97°(c = 0.5, CH₃OH)

조제 4

4-메틸-2-옥소-2 H -1-벤조피란-7-일 4-O-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노

사이드, 화합물 II.5

0.57ml의 아세틸 크로라이드가 20ml의 디클로로메탄 내 4.4g의 조제2에서 수득된 화합물IV의 용액에 불활성 분위기 하에 부가되고, 추가로 0.2 ml가 5시간의 교반 후 부가되어진다. 이 반응 혼합물은 3일 동안 교반되어진다. 여과 후, 화합물 II.5이 수득된다. (수율 = 61%)

M.p. = 210℃; [a]_D ²²= -68°(c = 0.48, DMSO)

실시예 1

4-메틸-2-옥소-2 H -1-벤조피란-7-일 2,3,4-트리-O-[(디메틸아미노)아세틸]--5- 티오 -β-D-크실로피라노사이드

2ml의 트리에틸아민, 2.84g의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드(EDCI), 0.56g의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), DMF 내 30ml의 0.5 M 용액의 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT) 및 1.53g의N, N-디메틸글리신이 3분자체의 존재하에서 아르곤 분위기 하에서 25ml의 디메틸-포름아미드(DMF)내 1g의 4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일 5-티오-b-D-크실로피라노사이드(화합물 II.1)의 용액에 연속적으로 부가된다. 그런 다음 이 반응 혼합물은 18시간 동안 교반된다. 침전은 여과되고 30ml의 에틸 아세테이트로 수세된다. 여액은 농축되고 잔사의 오렌지색 오일은 100ml의 물과 15ml의 트리에틸아민에 취해진다. 수상은 에틸 아세테이트(100ml + 50ml)로 추출된다. 유기상은 조합되어 50ml의 물로 수세되고 나서 50ml의 포화된 수성 염화나트륨 용액으로 수세된다. 그런 다음 유기상은 마그네슘 설페이트 상에서 건조되고, 여과되고 농축된다. 잔사의 황색 고체는 실리카 겔 상에서 크로마토그라피된다(용리: 에틸 아세테이트/트리에틸아민, 99/1, v/v, 그리고 나서 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민, 9/1/0.1, v/v/v). 수집된 분획은 증류되고 잔사의 황색계통의 고체 포옴은 디에틸 에테르에 취해진다. 희망하는 산물이 여과되고 디에틸 에테르로 수세된다. (수율 = 72%)

M.p. = 112-114℃

대응하는 트리하이드로크로라이드(실시예 1A)는 디에틸 에테르 내 7.5ml의 1M 용액의 염화수소를 0℃에서 3ml의 무수 메탄올 내 실시예1의 화합물 0.7g의 용액에 부가함에 의해 제조된다. 그런 다음 황색계통의 페이스트가 즉시 형성된다.이 혼합물은 연속적으로 5ml의 무수 디에틸 에테르로 희석하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고 나서 농축하여 황색계통의 고체를 얻는다.

M.p. = 196℃; [a]_D ²⁹= -32°(c = 0.55, CH₃OH)

다음 표 1에 나타난 실시예 2 내지 5A는, HOBT의 존재 또는 부재하에 대응하는 산(III)으로부터 출발하여 동일한 절차에 따라 제조된다.

표 1

실시예	R ₁	M.p. (℃) 또는 ¹ H NMR
2		M.p. = 209-212
2A		M.p. = 194
3		M.p. = 51-55 M.p. = 194
3A		M.p. = 187
4	-CH₂-N(CH₂CH₃)₂	¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 7.50 (d, 1H); 6.96 (2d, 2H); 6.18 (s, 1H); 5.54 (m, 1H); 5.24 (m, 3H); 3.28 (s, 4H); 3.24 (s, 2H); 3.03 (m, 1H); 2.58 (m, 13H); 2.39 (s, 3H); 0.96 (m, 8H)
4A	-CH₂-N(CH₂CH₃)₂. HCl	M.p. = 149
5		M.p. = 215
5A		M.p. = 198

실시예 6

4-메틸-2-옥소-2 H -1-벤조피란-7-일 2,3,4-트리-O-(피리딘-3-일카르보닐)-5-티오-β-D-크실로피라노사이드

50ml의 피리딘 내 4g의 화합물II.1 및 11g의 니코티노일 크로라이드 하이드로크로라이드가 48시간 동안 실온에서 교반된다. 이 반응 혼합물은 여과되고 용매가 증류된다. 얻어진 잔사는 물로 수세되고 나서 용리액으로 디클로로메탄/ 메탄올/수성 암모니아 혼합물, 95/5/0.5, v/v/v을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 수득된 백색 분말은 감압하에서 건조된다.

[a]_D ²⁶= 37°(c = 0.6, CHCl₃)

실시예 7

4-메틸-2-옥소-2 H -1-벤조피란-7-일 3-O-[(디메틸아미노)아세틸]-2,4-디-O-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드

563mg의 EDCI, 302mg의N,N-디메틸글리신 및 89mg의 DMAP의 존재하에, 아밀렌으로 안정화된 20ml의 디클로로메탄 내 620mg의 화합물 II.3이 1시간 동안 환류된다. 그리고 나서 이 반응 혼합물은 여과된다. 여액은 염화암모늄의 용액과 염화나트륨의 용액으로 수세되고 나서 유기상은 마그네슘 설페이트 상에서 건조된다. 용매는 감압하에 증류되고 수득된 잔사는 실리카 겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다(용리: 톨루엔/이소프로판올, 10/1, v/v). (수율 = 76%)

M.p. = 214℃

¹H NMR (300 MHz, DMSO): 6.00 (d, 1H, J_1-2= 8.4 Hz); 5.32 (2t, 2H); 4.98 (m, 1H); 3.15 (m, 3H); 2.94 (m, 1H); 2.40 (s, 3H); 2.21 (s, 6H); 2.00 및 1.92 (2s, 6H)

대응하는 메탄술포네이트(실시예 7A)는 다음과 같이 수득된다: 466mg의 실시예 7의 화합물이 30ml의 에틸 아세테이트에 용해된다. 4ml의 테트라하이드로퓨란 내 92mg의 메탄술폰산의 용액이 이 에틸 아세테이트 용액에 부가된다. 1시간 후, 반응 혼합물은 여과된다. (수율 = 79%)

M.p. = 203℃; [a]_D ^21.5= -56°(c = 0.44, CHCl₃)

실시예 8

4-메틸-2-옥소-2 H -1-벤조피란-7-일 2-O-[(디메틸아미노)아세틸]-3,4-디-O-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드

실시예 8의 화합물은 화합물 II.2로부터 실시예 7의 것에 유사한 절차에 따라 수득된다. (수율 = 92%)

M.p. = 102℃

¹H NMR (300 MHz, DMSO): 6.02 (d, 1H, J_1-2= 8.9 Hz); 5.4 (t, 1H); 5.26 (t, 1H); 5.00 (m, 1H); 3.08 (m, 3H); 2.95 (m, 1H); 2.40 (s, 3H); 2.21 (s, 6H); 2.01 및 1.99 (2s, 6H)

실시예 8A

4-메틸-2-옥소-2 H -1-벤조피란-7-일 2-O-[(디메틸아미노)아세틸]-3,4-디-O-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드 메탄술포네이트

실시예 8A의 화합물은 실시예 7A의 것에 유사한 절차에 따라 수득된다. (수율 = 76%)

M.p. = 110℃; [a]_D ²³= -44°(c = 0.29, CHCl₃)

실시예 9

4-메틸-2-옥소-2 H -1-벤조피란-7-일 2,3-비스-O-[(디메틸아미노)아세틸]-4-O-(2,2-디메틸프로파노일)-5-티오-β-D-크실로피라노사이드 디메탄술포네이트

4분자체의 존재하에 2g의 화합물 II.4이 50ml의 디클로로메탄에 용해된다. 3g의 EDCI, 0.6g의 DMAP 및 1.63g의N,N-디메틸글리신이 부가된다. 4시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물은 여과된다. 여액은 염화암모늄 용액과 물로 수세되고 나서 마그네슘 설페이트 상에서 건조된다. 용매는 감압하에서 증류된다. 수득된 잔사는 실리카 겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다(용리: 디클로로메탄/메탄올, 10/1, v/v). 2.45g의 수득된 화합물은 50ml의 무수 에틸 아세테이트에 용해되고 나서, 13ml의 THF 내 600ml의 메탄술폰산의 용액이 점적 부가된다. 45분 동안 교반 후, 침전은 여과되고 건조된다. (수율 = 69%)

M.p. = 236℃; [a]_D ²⁶= -19°(c = 0.41, DMSO)

실시예 10

4-메틸-2-옥소-2 H -1-벤조피란-7-일 4-O-아세틸-2,3-비스-O-[(디메틸아미노)-아세틸]-5-티오-β-D-크실로피라노사이드 디메탄술포네이트

20ml의 디클로로메탄 내 500mg의 화합물 II.5의 용액이 838mg의 EDCI, 167mg의 DMAP 및 450mg의N,N-디메틸글리신의 존재하에 3시간 동안 비활성 분위기 하에서 교반된다. 그리고 나서 이 반응 혼합물은 물로 수세되고 유기상은 감압하에서 농축된다. 잔사는 용리액으로 디클로로메탄/메탄올 혼합물, 10/1, v/v를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 490mg의 수득된 화합물은 10ml의 에틸 아세테이트에 취해지고, 2ml의 테트라하이드로퓨란 내 135ml의 메탄술폰산이 부가된다. 침전은 여과되고 감압하에서 건조된다. (수율 = 50%)

M.p. = 130℃; [a]_D ²²= -14°(c = 0.39, DMSO)

실시예 11

4-메틸-2-옥소-2 H -1-벤조피란-7-일 2,3,4-트리-O-(아미노아세틸)-5-티오-β-D-크실로피라노사이드 트리스(트리플루오로아세테이트)

a) 4-메틸-2-옥소-2 H -1-벤조피란-7-일 2,3,4-트리스-O-[( N-tert -부톡시카르보닐-아미노)아세틸]-5-티오-β-D-크실로피라노사이드, 화합물 I'1

15ml의 디메틸포름아미드 내에 325mg의 화합물 II.1의 현탁액이 고체가 용해될 때 까지 가열되고 나서 실온으로 냉각된다. 교반하면서, 578mg의N-tert-부톡시카르보닐글리신, 690mg의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 하이드로크로라이드 및 184mg의 디메틸아미노피리딘이 부가된다. 이 반응 혼합물은 이 조건에서 20시간 동안 유지하고 나서 디메틸포름아미드가 감압하에서 증류된다. 잔사는 디클로로메탄에 취해진다. 이 유기상은 1N 수성 염산 용액, 탄화수소 나트륨 용액 및 포화된 염화나트륨 용액으로 연속적으로 수세되고 나서 마그네슘 설페이트 상에서 건조된다. 유기상 내의 용매는 감압하에서 증류되고, 그리고 나서 잔사는 실리카 겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다(톨루엔/에틸 아세테이트, 7/3, v/v). (수율 = 80%)

¹H NMR (300 MHz, DMSO): 7.73 (d, 1H); 7.16 (m, 4H); 7.00 (dd, 1H); 6.29(s, 1H); 6.00 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 5.40 (t, 1H); 5.30 (t, 1H); 5.07 (m, 1H); 3.68 (dd, 2H); 3.11 (t, 1H); 2.94 (dd, 1H); 1.38 (s, 9H)

b) 630mg의 화합물 I'1이 아밀렌으로 안정화된 25ml의 디클로로메탄 및 75ml의 트리플루오로아세트 산(TFA)에 용해된다. 이 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되고 나서 용매는 감압하에서 증류된다. 잔사는 디에틸 에테르에 침전되고 여과된다. 그런 다음 이 침전은 실리카 겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다(물/아세토니트릴/TFA, 4/1/0.001, v/v/v). 탈보호된 아민을 포함하는 분획은 이회 동결건조된다. (수율 = 32%)

M.p. = 136℃; [a]_D ²⁴= -18°(c = 0.155, CH₃OH)

실시예 11A

4-메틸-2-옥소-2 H -1-벤조피란-7-일 2,3,4-트리-O-(아미노아세틸)-5-티오-β-D-크실로피라노사이드 트리하이드로크로라이드

디에틸 에테르 내에 40ml의 염화수소 1M 용액이 실온에서 아르곤 분위기하에 5ml의 무수 에탄올 내에 883mg의 화합물 I'1에 부가된다. 18시간 동안 교반한 후, 수득된 백색 침전은 여과되고 나서 무수 디에틸 에테르로 수세된다.

M.p. = 180℃; [a]_D ²⁶= -25°(c = 0.42, CH₃OH)

실시예 12

4-메틸-2-옥소-2 H -1-벤조피란-7-일 2,3,4-트리-O-[(메틸아미노)아세틸]-5-티오-β-D-크실로피라노사이드 트리하이드로크로라이드

실시예 12의 화합물은 화합물 II.1 및N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신으로부터 실시예 11 및 11A의 것에 유사한 절차에 의해 제조된다.

M.p. = 195℃; [a]_D ²³= -26°(c = 0.36, CH₃OH)

Claims

다음 구조식 (I):

여기서:

R₁, R-₂및 R₃는 각각 독립적으로 동일하거나 다른 것으로:

- (C₁-C₆)알킬 기,

- 피리딜 기 또는

-CH₂-NR₄R₅기로, 여기서 R₄및 R₅은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬 기이거나, 또는 택일적으로 R₄및 R₅는 이들이 결합된 질소원자로 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사하이드로아제피닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐기를 형성한다. 다만, 치환체 R₁, R₂및 R₃의 적어도 하나는 (C₁-C₆)알킬 기와 다르다.

의 화합물 및 특히 약학적으로 허용될 수 있는 이들의 염, 솔베이트 및 그 수화물.
제 1항에 있어서, 동일하거나 다른 R₁, R₂및 R₃가 각각 독립적으로,

- (C₁-C₄)알킬 기,

- 피리딘-3-일 기 또는

-CH₂-NR₄R₅기로, 여기서 R₄및 R₅은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (C₁-C₄)알킬 기이거나, 또는 택일적으로 R₄및 R₅는 이들이 결합된 질소원자로 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 기를 형성하고 단, 치환체 R₁, R₂및 R₃의 적어도 하나는 (C₁-C₄)알킬기와 다른 것임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 제 2항 중 어느 한 항에 있어서, 치환체 R₁, R₂및 R₃의 적어도 두개는 동일함을 특징으로 하는 화합물.
제 3항에 있어서, R₁, R₂및 R₃가 동일함을 특징으로 하는 화합물.
약물로서 사용하기 위한 청구항1 내지 4중 어느 한 항에 따른 화합물.
항혈전 약물의 제조를 위한 청구항1 내지 4중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제 6항에 있어서, 상기 약물은 정맥성 순환의 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약물의 제조를 위한 화합물의 용도.
청구항1 내지 4중 어느 한 항에 따른 화합물이 활성 주제로, 약학적으로 허용가능한 부형제와 연합하여 포함되는 약학적 조성물.
제 8항에 있어서, 상기 조성물은 주사가능한 형태인 약학적 조성물.
다음으로 구성된 단계를 포함함을 특징으로하는 청구항1 내지 4중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:

1) 구조식 (II):

여기서:

- R'₁, R'₂및 R'₃은 동일하고 수산기이거나,

- 또는 치환체 R'₁, R'₂및 R'₃의 두개는 동일하고 수산기이고, 다른 치환체 R'₁, R'₂및 R'₃는 각각 -OC(O)R₁, -OC(O)R₂또는 -OC(O)R₃이고, 여기서 R₁, R₂및 R₃은 구조식 (I)에서 기술한 것과 같음,

- 또는 치환체 R'₁, R'₂및 R'₃의 하나는 수산기이고, 다른 두 치환체 R'₁, R'₂및 R'₃는 각각 -OC(O)R₁, -OC(O)R₂또는 -OC(O)R₃이고, 여기서 R₁, R₂및 R₃은 구조식 (I)에서 기술한 것과 같다.

의 5-티오-b-D-크실로피라노사이드 유도체를 다음 구조식 (III):

의 적절한 산 또는 다음 구조식 (IIIa):

여기서 Hal은 할로겐 원자, 특히 염소, 불소 또는 브롬이고 바람직하기로는 염소이고, R은 구조식 (I)에서 기술한 R₁, R₂및 R₃과 같다,

의 적절한 산 할라이드와 반응시키는 단계; 및

2) 선택적으로 얻어진 구조식 (I)의 화합물을 그의 염의 하나로 전환하는 단계.