CN1697651B - 1-苯基-2-二甲基氨甲基环己烷化合物在制备用于治疗抑郁症状、疼痛、和失禁的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为游离碱和/或以生理上可接受的盐的形式存在的[2-(3-甲氧苯基)-环己胺]-二甲基胺代谢物，相对应的药物，[2-(3-甲氧苯基)-环己胺]-二甲基胺的用途和其中可用于制备治疗抑郁症药物的代谢物，及其治疗抑郁症的方法。

Description

1-苯基-2-二甲基氨甲基环己烷化合物在制备用于治疗抑郁症状、疼痛、和失禁的药物中的用途
本发明涉及作为游离碱和/或以生理上可接受的盐的形式存在的[2-(3-甲氧苯基)-环己胺]-二甲基胺代谢物，对应的药物和[2-(3-甲氧苯基)-环己胺]-二甲基胺的用途及其用于制备治疗抑郁症药物的代谢物和治疗抑郁症的方法。
抑郁症是一种以抑郁综合症占据最显著地位的情感障碍，抑郁是指忧郁的或悲伤的。由于持续疼痛可导致病人心情抑郁，治疗用的抗抑郁药同样是重要的治疗疼痛的辅药(R.van Schayck et al.1998，MMP，10，304-313；Jung et al.1997，J.Gen.Int ern.Med.12，384-389；Onghena and Van Houdenhove 1992，Pain，49，205-219；Feuerstein 1997，Diagnostik und Therapie，3，213-225；Rowbotham 1997，The Pain Medicine Journal Club Journal，3，119-122)，尤其在慢性疼痛的情况下。这在癌症疼痛患者中尤为常见(Berard 1996，Int.Med.J.，3，257-259)。由于至今还没有具有临床相应的抗抑郁作用成分的止疼药，抗抑郁药必须作为额外药物增添入止痛剂的给药中。因为慢性疼痛病人常常需要大量不同的药物，额外的抗抑郁药的使用导致组织进一步的应激反应。由于此原因并为了改善顺应性，止痛物质本身就含有一种抗抑郁作用的成分将是非常有利的。
抗抑郁作用的机制是抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的重吸收。如曲马朵等鸦片具有中度的抑制吸收作用被长期认知并在临床上作为具有低成瘾性和依赖性的有效的止痛剂采用(Raffa et al.1992，Journal of Pharmacology and experimental Therapeutics，260，278-285；Raffa and Frierichs 1996，Pain Review，3，24 9-271)。然而，抑制重吸收的成分并能足够有效地产生临床相应的抗抑郁效果。
除了有效的抗抑郁作用，抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的重吸收还可导致一种独立的止痛作用，在此作用中，下行疼痛抑制回路在脊髓水平上被激活。与同样在脊髓水平抑制疼痛传递的鸦片制剂结合， 将导致疼痛抑制机制的相互作用并由此得到一种非常有效的止痛法。
一种显示出抗抑郁活性(例如，以一个适当的动物行为学模型演示)的含有相对有效的抑制NA和/或5HT吸收的成分的鸦片物质在此适应症尤其是抑郁症治疗，还有疼痛治疗的联合使用中将由此备受青睐。
因此本发明的目的在于发现适合于治疗抑郁症的尤其是那些结合有此活性和止痛活性的物质，尤其是鸦片类物质。
目前已惊人地发现，2-(3-甲氧苯基)-环己基甲基)-二甲基胺以及代谢物，和尤其是本文中的3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚，具有临床相应的抗抑郁作用成分。
本发明提供了下列物质作为制备治疗抑郁症药物的用途：
■3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚，
■[2-(3-甲氧苯基)-环己基甲基]-二甲基胺，
■(1R，2R)-[2-(3-甲氧苯基)-环己基甲基]-二甲基胺，
■[3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯基]硫酸单酯，
■(1R，2R)-[3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯基]硫酸单酯，
■3-(2-甲基氨甲基-环己基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(2-甲基氨甲基-环己基)-苯酚，
■3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚N-氧化物，
■(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚N-氧化物，
■6-[3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯氧基]-3，4，5-三羟基-四氢吡喃-2-羧酸，
■6-[(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯氧基]-3，4，5-三羟基-四氢吡喃-2-羧酸，
■4-(2-二甲基氨甲基-环己基)-儿茶酚，
■(1R，2R)-4-(2-二甲基氨甲基-环己基)-儿茶酚，
■3-(2-氨甲基-环己基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(2-氨甲基-环己基)-苯酚
■4-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯-1，2-二醇，
■(1R，2R)-4-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯-1，2-二醇，
■C-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基]-甲胺，
■(1R，2R)-C-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基]-甲胺，
■[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-甲基-胺，
■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-甲基-胺
■[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物或
■(1 R，2 R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物；
任选它们的外消旋形式，它们的单纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体，或以任意所需比例混合的立体异构体混合物的形式，尤其是对映异构体或非对映异构体；所示形式或以它们的酸或碱的形式或以它们的盐的形式，或以它们的溶合物形式，尤其是水合物。
如果该化合物以R，R形式使用，优选1R，2R立体异构体，在此它是特别优选的。
术语“盐”可理解为表示任何形式的根据本发明中予期的一种离子形式或带电的并与一种相反离子(阳离子或阴离子)结合或存在于溶液中的活性化合物。  这也可以理解为活性化和物与其它分子和离子的复合物，尤其是通过离子交换形成的复合物。这尤其被理解为(并且这也是本发明的优选实施例)生理学上可接受的盐，尤其是生理学上可接受的阳离子盐或碱和生理学上可接受的阴离子盐亦或是由生理学上可接受的酸或生理学上可接受的阳离子形成的盐。
优选使用的化合物的盐是氢氯化物。
“生理学上可接受的”可理解成用于人类或哺乳动物时可接受的物质尤其是此类物质的盐，也就是说，如，没有非生理作用(例如，毒性)。
在本发明中，术语“具有阴离子或酸的生理学上可接受的盐”可理解成按本发明化合物中至少有一种-通常是质子化的，例如在氮上-作为结合至少一个阴离子的生理学上-尤其在用于人类和/或哺乳动物时可接受的阳离子。尤其，在本发明内容中，这时可理解成由生理学上可接受的酸形成的盐，也就是具有生理学上-尤其在用于人类和/或哺乳动物时可接受的无机或有机酸的特殊的活性化和物的盐。生理学上可接受的特殊的酸式盐的实例有下述物质的盐：氢氯酸，氢溴酸，硫磺酸，甲磺酸，蚁酸，乙酸，草酸，琥珀酸，苹果酸，酒石酸，苦 杏仁酸，反丁烯二酸，乳酸，柠檬酸，谷氨酸，1，1-二氧代-1，2-二聚水b6-苯并[d]异噻唑-3-one(糖二酸)，单甲基癸二酸，5-氧代-脯氨酸，己烷基-1-磺酸，烟酸，2-，3-或4-氨基安息香酸，2，4，6-三甲基-安息香酸，a-脂酮酸，乙酰甘氨酸，乙酰水杨酸，苯甲酰氨基乙酸和/或天冬氨酸。尤其优选的是氢氯酸盐。
本发明内容中，术语“由生理学上可接受的酸形成的盐”可被理解成由具有生理学上-尤其在用于人类和/或哺乳动物时可接受的无机或有机酸的特殊活性化和物形成的盐。生理学上可接受的酸的实例有：氢氯酸，氢溴酸，硫磺酸，甲磺酸，蚁酸，乙酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苦杏仁酸，反丁烯二酸，乳酸，柠檬酸，谷氨酸，1，1-二氧代-1，2-二聚水λ6-苯并[d]异噻唑-3-one(糖二酸)，单甲基癸二酸，5-氧代-脯氨酸，己烷基-1-磺酸，烟酸，2-，3-或4-氨基安息香酸，2，4，6-三甲基-安息香酸，a-脂酮酸，乙酰甘氨酸，乙酰水杨酸，苯甲酰氨基乙酸和/或天冬氨酸。
本发明内容中，术语“具有阳离子或碱的生理学上可接受的盐”可被理解成按本发明化合物中至少有一种-通常是一种(去质子化的)酸-作为结合至少一个生理学上-尤其在用于人类和/或哺乳动物时可接受的优选的无机离子的阴离子。尤其优选的是碱金属盐和碱土金属盐以及具有NH4 +的盐，但主要是(单-)或(二-)钠盐，(单-)或(二-)钾盐，镁或钙盐。
本发明内容中，术语“由生理学上可接受的阳离子形成的盐”可理解成至少有一种特殊化合物作为阴离子与至少一个生理学上-尤其在用于人类和/或哺乳动物时可接受的无机阳离子结合而形成的盐。尤其优选的是碱金属盐和碱土金属盐还有NH4 +盐，但主要是(单-)或(二-)钠盐，(单-)或(二-)钾盐，镁或钙盐。
根据本研究，采用的物质，尤其是(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚，是有效的止痛剂和抗抑郁药，也就是说具有额外的以及临床相应的抗抑郁作用成分。尤其，(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚可用于中度至重度的急性和慢性疼痛的情况并为慢性疼痛期可能的抑郁伴随症状的治疗做出贡献。由于至今抗抑郁药必须作为额外药物加入那些疼痛治疗中，由此它将引起慢性疼痛治疗中的重大改进。根据本发明使用的(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯 酚和其它物质还可因此作为真正独立的具有止痛作用的抗抑郁药使用。
本发明还提供了选自下列物质的代谢物，尤其是[2-(3-甲氧苯基)-环己基甲基]-二甲胺和3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚的代谢物：
■[3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯基]-硫酸单酯，
■(1R，2R)-[3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯基]-硫酸单酯，
■3-(2-甲基氨甲基-环己基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(2-甲基氨甲基-环己基)-苯酚，
■3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚N-取代物，
■(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚N-取代物，
■6-[3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-3，4，5-三羟基-四氢吡喃-2-羧酸，
■6-[(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯氧基]-3，4，5-三羟基-四氢吡喃-2-羧酸，
■4-(2-二甲基氨甲基-环己基)-儿茶酚，
■(1R，2R)-4-(2-二甲基氨甲基-环己基)-儿茶酚，
■3-(2-氨甲基-环己基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(2-氨甲基-环己基)-苯酚
■4-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯-1，2-二醇，
■(1R，2R)-4-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯-1，2-二醇，
■C-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基]-甲胺，
■(1R，2R)-C-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基]-甲胺，
■[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-甲基-胺，
■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-甲基-胺
■[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物或
■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物；
任选它们的外消旋形式，它们的单纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体，或以任意所需比例混合的立体异构体混合物的形式，尤其是对映异构体或非对映异构体；所示形式或以它们的酸或碱的形式或以它们的盐的形式，或以它们的溶合物形式，尤其是水合 物。
按本发明的R，R形式的代谢物，尤其优选1R，2R立体异构物。
按本发明的代谢物是生理学上可接受的。本发明由此也提供了一种包含按本发明作为活性化和物的至少一种的代谢物和随意地添加剂和辅料的药物。特别地，本发明从而提供一种含有选自下列物质的至少一种化合物作为活性化和物以及任意添加剂和/或辅料的药物：
■[3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯基]-硫酸单酯，
■(1R，2R)-[3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯基]-硫酸单酯，
■3-(2-甲基氨甲基-环己基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(2-甲基氨甲基-环己基)-苯酚，
■3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚N-取代物，
■(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚N-取代物，
■6-[3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-3，4，5-三羟基-四氢吡喃-2-羧酸，
■6-[(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯氧基]-3，4，5-三羟基-四氢吡喃-2-羧酸，
■4-(2-二甲基氨甲基-环己基)-儿茶酚，
■(1R，2R)-4-(2-二甲基氨甲基-环己基)-儿茶酚，
■3-(2-氨甲基-环己基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(2-氨甲基-环己基)-苯酚
■4-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯-1，2-二醇，
■(1R，2R)-4-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯-1，2-二醇，
■C-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基]-甲胺，
■(1R，2R)-C-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基]-甲胺，
■[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-甲基-胺，
■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-甲基-胺
■[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物或
■(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物；
任选它们的外消旋形式，它们的单纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体，或以任意所需比例混合的立体异构体混合物的形式，尤其是对映异构体或非对映异构体；所示形式或以它们的酸或 碱的形式或以它们的盐的形式，或以它们的溶合物形式，尤其是水合物。
如果其中含有的化合物是R，R的形式，尤其优选的是1R，2R立体异构体，它是特别优选的。
本发明内容中合适的添加剂和/或辅料是技术人员从以往技术中已知的所有用来获得草本制剂的物质。这些辅料的选择和它们的用量依赖于药物是否口服地，静脉地，腹腔地，皮内地，肌肉地，鼻内地，口腔地或局部地给药。以药片，咀嚼片，包衣片，胶囊，颗粒，滴剂，果汁或糖浆形式的制剂适合于口服给药，而溶液，悬浮液，易复水的干燥制剂和喷剂适合于肠胃外，局部和吸入式给药。还可能是供直肠使用的栓剂。载体膜片或贴片，任意与其它促进皮肤渗透的试剂一起以溶解的形式贮存使用，是适合于透皮给药的剂型的范例。
口服给药剂型中的辅料和添加剂的实例是崩解剂，润滑剂，粘合剂，填充剂，mould release agents，可选择性使用的溶剂，香料，甜味剂，尤其是载体物质，稀释液，染料，抗氧化剂等等。其中，对于栓剂而言，可使用蜡和脂肪酸酯，对于非肠道给药的组分可使用载体物质，防腐剂，助悬剂等等。给病人使用的活性物质的量随着由病人体重，给药方式和病重程度组成的函数关系而变化。按本发明的化合物能以一种迟缓的方式从制剂剂型中释放，供口服，直肠或透皮给药。相应的持续释放式制剂，尤其是每天只需服用一次的“一日一次”式剂型尤其适合于按本发明的适应症。
为了避免副作用或过敏反应，优选含有最少0.05至9 0.0％活性化和物的药物，尤其是低活性剂量。按体重计，至少有一种按本发明使用的化合物依常规采取0.1至5,000mg/kg，尤其是1至500mg/kg的用量，优选2至250mg/kg。然而，使用0.01-5mg/kg，优选0.03-2mg/kg尤其是0.05-1mg/kg也是优选的和符合常规的。
辅料可以是，如：水，乙醇，二甲基甲醇，丙三醇，乙二醇，丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，葡萄糖，果糖，乳糖，蔗糖，右旋糖，糖浆，淀粉，改性淀粉，明胶，山梨醇，肌醇，甘露醇，微晶纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，醋酸纤维素，虫胶，鲸蜡醇，聚乙烯吡咯烷酮，石蜡，蜡，天然橡胶与合成橡胶，阿拉伯树胶，藻酸盐，右旋糖苷，饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸锌， 甘油硬脂酸酯，月桂醇硫酸钠，食用油，芝麻油，椰子油，花生油，大豆油，卵磷脂，乳酸钠，聚氧乙烯和-丙烯脂肪酸酯，山梨糖醇酐脂肪酸酯，山梨酸，苯甲酸，柠檬酸，抗坏血酸，丹宁酸，氯化钠，氯化钾，氯化镁，氯化钙，氧化镁，氧化锌，二氧化硅，氧化钛，二氧化钛，硫酸镁，硫酸锌，硫酸钙，碳酸钾，磷酸钙，磷酸二钙，溴化钾，碘化钾，滑石粉，高岭土，胶质，交聚维酮，琼脂和皂土。
按本发明的药物和药物组分是已知的领先的手段，设备，方法和工序等所述的药物制剂技术的帮助下制备的，例如，“Remington’sPharmaceutical Sciences”一书，A.R.Gennaro等，第17版，Mack出版公司，Esaton，Pa.(1985)，尤其是第8部分的76至93章。
这样，举例来说，对固体制剂如片剂而言，药物的活性化和物，也就是具有通式I的化合物或它的某一药物学上可以接受的盐，可与药物载体一起颗粒化，举例来说，常规的药片成分，例如玉米面粉，乳糖，蔗糖，山梨醇，滑石粉，硬脂酸镁，磷酸二钙或药物学上可接受的胶质，以形成一种含有均匀分布的按本发明的化合物或它在药物学上可接受的盐的固体组分。
均匀分布在这里可理解成活性化和物在整个组分中均一分布以致于可以很容易地被分成具有同样活性的单位剂型，如药片，药丸或胶囊。然后固体组分被分成单位剂型。按本发明的药物或药物组分的片剂或丸剂也可被包衣或混合在另一方法中以提供一种缓释剂型。其中，合适的包衣组分是，聚合酸以及聚合酸与例如虫胶，鲸蜡醇和/或醋酸纤维素等材料的混合物。
尽管按本发明的药物只显示很少的副作用，在使用本化合物之余还使用吗啡拮抗剂尤其是纳络酮，环丙甲羟二羟吗啡酮和/或烯丙左吗喃是很有利的-这应该是非常的必需的-例如为避免某一形式的依赖性。
由于按本发明的化合物-如上述-具有止痛作用，本发明还提供了按本发明的化合物或按本发明的代谢物在制备治疗疼痛药物上的用途，尤其是急性，内脏的，慢性的或神经性疼痛或癌癌症痛。
由于按本发明的化合物还显示出对尿失禁病症的活性，本发明也提供了按本发明的化合物或按本发明的代谢物在制备治疗尿急或尿失禁药物上的用途。
本发明还进一步涉及一种治疗抑郁症的方法，其中使用了按本发明使用的化合物。
本发明同样涉及到一种治疗疼痛的方法，尤其是急性的，内脏的，慢性的或神经性疼痛或癌症痛，其中使用了按本发明的化合物或代谢物。
本发明还涉及到一种治疗尿急或尿失禁的方法，其中使用了按本发明的化合物或代谢物。
2-(3-甲氧苯基)-环己基甲基)-二甲胺和(1R，2R)-2-(3-甲氧苯基)-环己基甲基)-二甲胺以及它们的制备可从DE 195 25 137A1例8和US 5,733,936例8中得知，其中按例8制备的化合物(-6)的绝对立体化学绝对正确地是(1R，2R)而不是(1R，2S)。3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚和(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚以及它们的制备也可从DE 195 25 137 A1例10和US5,733,936例10中得知，其中按例10制备的化合物(-7)的绝对立体化学绝对正确地是(1R，2R)而不是(1R，2S)。
DE 195 25 137 A1和US 5,733,936中未知的化合物及其制备，依照实施例进行。
下列实施例旨在解释本发明，而不是使本发明的主题受到限制。
实施例
通常，实施例所述的所有工序中对映结构体的纯化和分离在不同阶段里采用柱色谱法进行，并且主要是HPLC。
实施例1：(1R，2R)-[2-(3-甲氧苯基)-环己基甲基]-甲胺，氢氯化物的制备
[2-(3-甲氧苯基)-环己基甲基]-甲胺和(1 R，2R)-[2-(3-甲氧苯基)-环己基甲基]-甲胺，尤其是它们的氢氯化物盐，按如下制备：
5.67g(22.9mmol)作为游离碱(1R，2R)-[2-(3-甲氧苯基)-环己基甲基]-二甲胺与3.16ml(25.2mmol)氯甲酸苯酯一起在389.64ml甲苯中加热3小时。冷却洗涤后，有机残余物用192.53ml乙二酸乙二醇和总量为45.84ml的5N NaOH在110℃下搅拌浓缩8.5小时，间歇地搅拌。生成(1R，2R)-[2-(3-甲氧苯基)-环己基甲基]-甲胺。这 逐渐聚积并沉淀为含有TMCS的氢氯化物。
实施例2：(1R，2R)-3-(2-甲基氨甲基-环己基)-苯酚，氢氯化物的制备
3.55g(15.2mmol)按实施例1的(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-甲基-胺的氢氯化物盐在4.59ml(47-48％)HBr水溶液中搅拌回流7.5小时并且冷却此混合物一整夜。生成(1R，2R)-3-(2-甲基氨甲基-环己基)-苯酚。这逐渐聚积并沉淀为含有TMCS的氢氯化物。
实施例3：(1R，2R)-[3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯基]-硫酸单酯的制备
[3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯基]-硫酸单酯或(1R，2R)-[3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯基]-硫酸单酯按如下制备：
(1R，2R)-3-(2-甲基氨甲基-环己基)-苯酚；氢氯化物在硫酸中用二环己基碳二亚胺(DCC)处理。1R，2R)-[3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯基]-硫酸单酯生成。
实施例4：6-[(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯氧基]-3，4，5-三羟基-四氢吡喃-2-羧酸的制备
6-[3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯氧基]-3，4，5-三羟基-四氢吡喃-2-羧酸或6-[(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯氧基]-3，4，5-三羟基-四氢吡喃-2-羧酸按如下制备：
(1R，2R)-3-(2-甲基氨甲基-环己基)-苯酚；氢氯化物用3，4，5-三-0-乙酰基-1-a-bromo-D-葡萄糖酸甲酯与1.LiOH和2.HOAc处理。生成6-[(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯氧基]-3，4，5-三羟基-四氢吡喃-2-羧酸。纯化通过LobarLichoprep RP128柱MeOH:H2O系统进行并随后用HPLC分离。
实施例5：[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物的制备
[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物或 (1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物按如下制备：
溶解(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲基-胺；氢氯化物，并在室温下用H2O2处理。生成(1R，2R)-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-二甲基-胺；N-氧化物。
实施例6：(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚N-氧化物的制备
3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚N-氧化物或(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚N-氧化物按如下制备：
溶解(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚；氢氯化物，并在室温下用H2O2处理。生成(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚N-氧化物。
实施例7：4-(2-二甲基氨甲基-环己基)-儿茶酚或4-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯-1，2-二醇的制备
4-(2-二甲基氨甲基-环己基)-儿茶酚或4-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯-1，2-二醇按照下列反应式制备：
Figure WB00000000252010000200121
另外，其中方法1BuLi指定用技术工人熟知的BuLi试剂来合成，而方法2Grignard指定用技术工人熟知的Mg试剂来合成。
实施例8：C-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基]-甲胺的制备
C-[2-(3-甲氧基-苯基)-环己基]-甲胺按照下列反应式制备：
实施例9：(1R，2R)-3-(2-氨甲基-环己基)-苯酚的制备
(1R，2R)-3-(2-氨甲基-环己基)-苯酚的制备按照下列反应式制备：
实施例10代谢物的体外分离：
将[2-(3-甲氧苯基)-环己基甲基]-二甲胺；氢氯化物和另一实施例中的(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚；氢氯化物溶解在pH7.4的TRIS/HCl缓冲液中。随后加入MgCl和适当的其它文献中已知的细胞色素P450(CytP450)必需的辅助因子，在37℃下与CytP450 3A4(N-去甲基化)和/或CytP450 2D6(O-去甲基化)一起温孵。然后用HPLC分离产物并用NMR鉴定组分中的代谢物并随后将其从组分中分离。
实施例11代谢物的体内分离：
在哺乳动物体内注射[2-(3-甲氧苯基)-环己基甲基]-二甲胺；氢氯化物和另一实施例中(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)苯酚；氢氯化物。从哺乳动物体内取血，并且在细胞组分被洗脱之后，用HPLC分离并且用NMR鉴定组分中的代谢物并随后将其从组分中分离。
实施例12μ-鸦片受体的亲和力和NA与5HT吸收抑制成分：
除了与μ-鸦片受体的结合，这对鸦片底物而言是决定性的，NA和5HT吸收抑制成分还被研究用来作为两种临床用的抗抑郁药，氟西汀和地昔帕明。表格1归纳了这些在文献中已充分认知的标准测试的结果：
表格1：吸收抑制与鸦片受体的结合
Figure WB00000000252010000200151
(1R，2R)-3-(2-二甲基-氨甲基-环己基)-苯酚对5HT重吸收的抑制正好与μ-鸦片受体与物质的结合有相同的数量级。这样底物具有一个确切的μ-鸦片组分和吸收抑制的平衡常数并且因此也尤其对抑制疼痛有效。底物具有相对有效的抑制去甲肾上腺素和尤其是5HT的重吸收作用，吸收抑制的数量级是临床上使用的抗抑郁药的数量级，这样产生了一种独立的抗抑郁作用的组分。
实施例13尾部悬吊试验：
尾部悬吊试验测试抗抑郁药和抗焦虑药的活性并且按照Porsolt等人(Porsolt R.D.，Bertin A.，JalfreM.，Behaviourial despairin mice：a primary screening test for antidepressants.Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，229，327-336，1977)和Steru等人(Steru L.，Chermat R.，Thierry B，Simon P.The Tail SuspensionTest：a new method fro screening antidepressants in mice.Psychopharmacology，85，367-370，1985)的方法。尾部悬吊的啮齿动物迅速变得静止不动。抗抑郁药使静止期缩短，而镇定剂延长静止期。观察6分钟内动物的行为，优选使用由Steru等人(1985)(见上)开发的计算机化设备(Itemac-TST)。若干小鼠被做平行试验并测定静止期。这一参数与行为绝望试验中的相似(Steru M.，Simon P.Porsolt R.D.，The aut omated Tail Suspension Test：acomputerized device which differentiates psychotropic drugs.Prog.Neurosychopharmacol.Exp.Psychiatry，11，659-671，1987)。每一组测试10-20只小鼠。吗啡，(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚；氢氯化物和地昔帕明在试验和纳洛酮i.v.之前30分钟i.p.给药。
此行为学模型能够阐明在鸦片作用的持续存在下，吸收抑制组分的抗抑郁作用。在此行为学模型中，同样在其它行为学模型中，抗抑郁药可导致静止期的缩短，而鸦片如吗啡可延长静止期。如果两种作用组分都存在，两种效果相叠加，导致运动结果中只有轻微的变化。用纳洛酮预处理之后鸦片组分被阻断，此现象消失。用纳洛酮预处理之后，(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚的刺激作用被清楚地显露出来，而这一作用在没有预处理时很微小。因此这一物质是非 常合适的，尤其在疼痛治疗中联合使用时。表格2归纳了这些试验的结果和相关物质。
表格2：在小鼠尾部悬吊试验中(10-20个动物/组)(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚，米帕明和吗啡的作用
  底物   剂量  (mg/kg i.p. )   静止期  与溶剂空白对照的变化％
  (1R，2R)-3-(2-二甲  基氨甲基-环己基)-  苯酚；氢氯化物   4.64  10.0  21.5  31.6   +6％  +12％  +9％  -13％
  (1R，2R)-3-(2-二甲  基氨甲基-环己基)-  苯酚；氢氯化物  +1.0mg/kg i.v.纳洛  酮   21.5  31.6   -90％  -85％
  纳洛酮1.0mg/kg  i.v.   -   -15％
  吗啡   4.64  10.0  21.5   +90％  +145％  +169％
  米帕明   31.6   -61％
如表格2所示，(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚；氢氯化物使得稳定期显著增长，这一现象也同样出现在米帕明上，仅仅在用钠洛酮预处理之后。如吗啡所显示的，鸦片导致了稳定期的延长。这解释了为什么较空白溶剂对照而言没有经过钠洛酮预处理的(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚，作为具有抑制吸收的总体效果和鸦片作用，只导致轻微的稳定期的变化。
按照本发明的发现，令人惊讶地，(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚是第一个具有相关和明显的并且是临床有效的抗抑郁作 用组分的鸦片止痛剂。
实施例14：非肠道给药剂型
将1g(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚；氢氯化物溶解在1升水以备室温下注射用并通过加入NaCl将溶液调节至等渗。

Claims (1)

1.下列物质在制备治疗抑郁症药物中的用途：
■(1R，2R)-3-(2-二甲基氨甲基-环己基)-苯酚，任选它的盐的形式。
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