NO333812B1 - Anvendelse av 1-fenyl-3-dimetylamino-propanforbindelser til terapi av depressive symptomer,samt metabolitter og legemidler - Google Patents

Anvendelse av 1-fenyl-3-dimetylamino-propanforbindelser til terapi av depressive symptomer,samt metabolitter og legemidler Download PDF

Info

Publication number
NO333812B1
NO333812B1 NO20050861A NO20050861A NO333812B1 NO 333812 B1 NO333812 B1 NO 333812B1 NO 20050861 A NO20050861 A NO 20050861A NO 20050861 A NO20050861 A NO 20050861A NO 333812 B1 NO333812 B1 NO 333812B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyclohexyl
dimethylaminomethyl
phenyl
phenol
methoxy
Prior art date
Application number
NO20050861A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20050861L (no
Inventor
Derek John Saunders
Wolfgang Werner Alfred Strassburger
Werner Guenter Englberger
Hagen-Heinrich Hennies
Oswald Karl Zimmer
Helmut Heinrich Buschmann
Joerg Holenz
Elmar Josef Friderichs
Ulrich Jahnel
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of NO20050861L publication Critical patent/NO20050861L/no
Publication of NO333812B1 publication Critical patent/NO333812B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
    • C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C305/00—Esters of sulfuric acids
    • C07C305/22—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C305/24—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Det beskrives metabolitter av [2-(3-metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetylamin som frie baser og/eller i form av fysiologisk akseptable salter, de tilsvarende medikamenter, anvendelsen av [2-(3- metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetylamin og metabolittene derav for fremstilling av et medikament for anvendelse av depresjoner, samt metoder for behandling av depresjoner.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår metabolitter av [2-(3-metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetylamin som frie baser og/eller i form av fysiologisk akseptable salter, tilsvarende legemiddel samt anvendelse av [2-(3-metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetylamin og dennes metabolitter for fremstilling av et legemiddel for behandling av depresjoner.
Depresjon er en forstyrrelse av affektiviteten der et depressivt syndrom står i forgrunnen, hvorved depressivt er forbundet med negativt stemning hhv. betyr tristhet. De for terapi anvendte antidepressiva er også viktige adjuvanter for smerteterapi og (R. van Schayck et al. 1998, MMP, 10, 304-313; Jung et al. 1997, J. Gen. Intern. Med. 12, 384-389; Onghena og Van Houdenhove 1992, Pain, 49, 205-219; Feuerstein 1997, Diagnostik und Therapie, 3,213-225; Rowbotham 1997, The Pain Medicine Journal Club Journal, 3, 119-122), særlig ved kroniske smertetilstander da den vedvarende smertebelastning kan føre til en depressiv stemning hos pasienten. Dette er ofte tilfelle hos kreft-smertepasienter (Berard 1996, Int. Med. J., 3,257-259). Da det til nu ikke finnes noe middel mot smerte med klinisk relevant, antidepressiv aktivstoffkomponent må antidepressiva føyes til som ytterligere medikasjon ved analgetikum administrering. Da kroniske smertepasienter trenger et antall medikamenter, fører en ytterligere administrering av et antidepressiva til en ytterligere belastning av organismen. Av denne grunn og for å forbedre compliance ville en allerede tilstedeværende antidepressiv aktiv bestanddel være av særlig fordel i et analgetisk virkende middel.
Grunnlag for den antidepressive virkning er gjenopptaksinhiberingen av noradrenalin og serotonin. Opioider med en middels opptaksinhibering som for eksempel tramadol har vært kjent i lang tid og anvendes som potente analgetika med lav avhengighets- og tilbøylighetspotensiale (Raffa et al. 1992, Journal of Pharmacology og experimental Therapeutics, 260,278-285; Raffa og Friderichs 1996, Pain Review, 3,249-271). Opptakshemmingkomponenten er dog ikke sterk nok til å kunne utløse en klinisk relevant, antidepressiv effekt.
Ved siden av den egentlige, antidepressive virkning fører gjenopptaksinhiberingen av noradrenalin og serotonin også til en alenestående, analgetisk virkning der synkende smerteinhiberingsbaner aktiveres på ryggmargnivå. I kombinasjon med opiater som også på ryggmargsnivå hemmer videreføring av smerte, fører dette til en vekselsidig potensiering av smerteinhiberingsmekanismen og derved til en spesielt effektiv analgesi.
Spesielt gunstig ville det derfor i denne indikasjon være, særlig behandlingen av depresjon nettopp også i kombinasjon med smerteterapi, å ha en opioidsubstans med en relativt sterk NA- og/eller 5HT-opptaksinhiberingskomponent som viser en antidepressiv virkning (for eksempel påvist i en egnet, dyreforsøksmodell).
Oppgave for foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe stoffer og særlig opioidstoffer som er egnet for behandling av depresjon og særlig slike som kombinerer denne virkning med analgetisk virkning.
Overraskende er det nu funnet at 2-(3-metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl)-dimetylamin og samt også denne metabolitter og derved særlig 3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol, har en slik terapeutisk relevant, antidepressiv aktiv stoffkomponent.
I henhold til dette er oppfinnelsens gjenstand anvendelsen av
3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol,
(1 R,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol,
[2-(3-metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetylamin,
(lR,2R)-[2-(3-metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetylamin,
svovelsyremono-[3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenyl] ester, svovelsyremono-( 1 R,2R)- [3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenyl] ester, 3-(2-metylaminometyl-cykloheksyl)-fenol,
(lR,2R)-3-(2-metylaminometyl-cykloheksyl)-fenol,
3- (2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol N-oksid,
(1 R,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol N-oksid,
6-[3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropyran-2- karboksylsyre,
6-[(lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropyran-2-karboksylsyre,
4- (2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-katekol,
(1 R,2R)-4-(2 -dimetylaminomety l-cykloheksyl)-katekol,
3- (2-aminometyl-cykloheksyl)-fenol,
(1 R,2R)-3-(2-aminometyl-cykloheksyl)-fenol,
4- (2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-benzene-1,2-diol,
(lR,2R)-4-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-benzene-l,2-diol, C-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksyl]-metylamin,
(lR,2R)-C-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksyl]-rnetylamin,
[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylrnetyl]-rnetyl-amin,
(lR,2R)-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-metyl-arnin,
[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetyl-amine; N-oksid eller (1 R,2R)-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylrnetyl]-dimetyl-amine; N-oksid;
eventuelt i form av deres racemater, deres rene stereoisomerer og særlig enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, særlig enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form per se eller i form av deres syrer eller baser eller i form av deres salter, særlig de fysiologisk godtagbare salter eller i form av deres solvater og særlig hydrater; for fremstilling av et legemiddel for behandling av depresjoner.
Derved er det spesielt foretrukket når de anvendte forbindelser foreligger som R,R-, fortrinnsvis lR,2R-stereoisomerer.
Med begrepet salt menes enhver form av oppfinnelsens aktive bestanddeler der dette inntar en ionisk form hhv. er ladet og er koplet med et mot-ion (et kation eller anion) hhv. befinner seg i oppløsning. Med dette menes også komplekser av de aktive bestanddeler med andre molekyler og også ioner, særlig i kompleks som er kompleksdannet via ioniske vekselvirkninger. Særlig mener han også (og dette er også en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen) fysiologisk godtagbare salter, særlig fysiologisk godtagbare salter med kationer eller baser og fysiologisk godtagbare salter med anioner eller syrer og salter som er dannet med en fysiologisk godtagbar syre og et fysiologisk godtagbart kation.
Foretrukne salt av de anvendte forbindelser er hydrokloridet.
Med fysiologisk godtagbar menes at substansen og særlig saltet som sådan tåles ved anvendelse i mennesker eller pattedyr, altså virker ikke fysiologisk (for eksempel giftig)-
Med begrepet fysiologisk godtagbart salt med anioner eller syrer, menes innenfor rammen av oppfinnelsen salter av minst en av oppfinnelsens forbindelser, som regel protonert for eksempel på nitrogen, som kation, med minst ett anion, som er fysiologisk godtagbart, særlig ved anvendelse i mennesker og/eller pattedyr. Særlig menes innenfor rammen av oppfinnelsen et salt som er dannet med en fysiologisk godtagbar syre, nemlig saltet av den angjeldende aktive bestanddel med uorganiske hhv. organiske syrer som er fysiologisk godtagbare, særlig ved anvendelse i mennesker og/eller pattedyr. Eksempler på fysiologisk godtagbare salter av spesielle syrer er salter av: salt-, bromhydrogen-, svovel-, metansulfon-, maur-, eddik-, oksal-, rav-, eple-, vin-, mandel-, fumar-, melke-, sitron- eller glutaminsyre, videre l,l-diokso-l,2-dihydrolb6-benzo[d]isotiazol-3-on (sakkarinsyre), monometylsebasinsyre, 5-okso-prolin, heksan-1-sulfonsyre, nikotinsyre, 2-, 3- eller 4-aminobenzsyre, 2,4,6-trimetyl-benzosyre, a-liponsyre, acetylglycin, acetylsalicylsyre, hippursyre og/eller asparaginsyre. Særlig foretrukket er hydrokloridsaltet.
Med begrepet saltet som er dannet med en fysiologisk godtagbar syre, menes innenfor rammen av oppfinnelsen den angjeldende aktive bestanddel med uorganiske hhv. organiske syrer som er fysiologisk godtagbare, særlig ved anvendelsen i mennesker og/eller pattedyr. Spesielt foretrukket er hydrid. Eksempler på fysiologisk godtagbare syrer er: salt-, bromhydrogen-, svovel-, metansulfon-, maur-, eddik-, oksal-, rav-, eple-, vin-, mandel-, fumar-, melke-, sitron- eller glutaminsyre, l,l-diokso-l,2-dihydrolX<6->benzo[</]isotiazol-3-on (sakkarinsyre), monometylsebasinsyre, 5-okso-prolin, heksan-1-sulfonsyre, nikotinsyre, 2-, 3- eller 4-aminobenzoinsyre, 2,4,6-trimetyl-benzoinsyre, a-liponsyre, acetylglycin, acetylsalicylinsyre, hippurrsyre og/eller asparaginsyre.
Med begrepet fysiologisk godtagbart salt med kationer eller baser menes innenfor rammen av oppfinnelsen minst en av oppfinnelsens forbindelser, som oftest en (deprotonert) syre, som anion med minst ett, fortrinnsvis uorganisk, kation som er fysiologisk godtagbart, særlig ved anvendelse i mennesker og/eller pattedyr. Spesielt foretrukket er saltene av alkali- og jordalkalimetallene, men også med NFLt<+>, særlig imidlertid (mono-) eller (di-)natrium-, (mono-) eller (di-)kalium-, magnesium hhv. kalsiumsalter.
Med begrepet salt som er dannet med et fysiologisk godtagbart kation menes innenfor rammen av oppfinnelsen en av oppfinnelsens angjeldende forbindelser som anion med minst et organisk kation som er fysiologisk godtagbart, særlig ved anvendelse i mennesker og/eller pattedyr. Særlig foretrukket er salter av alkali- og jordalkalimetallene, men også med NFLt<+>, særlig imidlertid (mono-) eller (di-)natrium-, (mono-) eller (di-)kalium-, magnesium hhv. kalsiumsalter.
I henhold til foretatte undersøkelser er de anvendte substanser og særlig (lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol, potente analgetika og antidepressiva, men har også en ytterligere og klinisk relevant, antidepressiv aktiv stoffkomponent. Særlig (lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol kan anvendes med middels til sterkt akutt og kronisk smerte og muliggjør behandling av den depressive følgesymptomatikk ved kliniske smertetilstander. De fører derved til en tydelig forbedring av den kroniske smertebehandling, da antidepressiva til nu har måttet føyes til som ytterligere medikamenter til den egentlige smerteterapi. (lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol og de andre substanser som anvendes ifølge oppfinnelsen kan også anvendes uavhengig av deres analgetiske virkning som genuine antidepressiva.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er metabolitter, særlig av [2-(3-metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetylamin hhv. 3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol valgt blant
svovelsyremono-[3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenyl] ester, svovelsyremono-( 1 R,2R)- [3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenyl] ester, 3-(2-metylaminometyl-cykloheksyl)-fenol,
(lR,2R)-3-(2-metylaminometyl-cykloheksyl)-fenol,
3- (2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol N-oksid,
(1 R,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol N-oksid,
6-[3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropyran-2- karboksylsyre,
6-[(lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropyran-2-karboksylsyre,
4- (2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-katekol,
(lR,2R)-4-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-katekol,
3- (2-aminometyl-cykloheksyl)-fenol,
(1 R,2R)-3-(2-aminometyl-cykloheksyl)-fenol,
4- (2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-benzen-1,2-diol,
(lR,2R)-4-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-benzen-l,2-diol, C-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksyl]-metylamin,
(lR,2R)-C-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksyl]-metylamin,
[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-metyl-amin,
(lR,2R)-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-metyl-amin,
[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetyl-amine; N-oksid eller
(1 R,2R)-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetyl-amin N-oksid;
eventuelt i form av deres racemater, deres rene stereoisomerer, og særlig enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene og særlig enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form per se eller i form av deres syrer eller baser eller i form av deres salter, særlig de fysiologisk godtagbare salter, eller i form av deres solvater og særlig hydrater.
Særlig foretrukket er oppfinnelsens metabolitter som for eksempel foreligger som R,R, fortrinnsvis 1R,2R stereoisomerer.
Oppfinnelsens metabolitter er fysiologisk problemfrie. Derfor er en ytterligere gjenstand for oppfinnelsen et legemiddel som som aktiv bestanddel inneholder minst en metabolitt ifølge oppfinnelsen samt eventuelt tilsetnings- og/eller hjelpestoffer. Særlig er den tilsvarende gjenstand for oppfinnelsen et legemiddel som som aktiv bestanddel inneholder minst en forbindelse som er valgt blant: svovelsyremono-[3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenyl] ester, svovelsyremono-( 1 R,2R)- [3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenyl] ester, 3-(2-metylaminometyl-cykloheksyl)-fenol,
(1 R,2R)-3-(2-metylaminometyl-cykloheksyl)-fenol,
3- (2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol N-oksid,
(lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol N-oksid,
6-[3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropyran-2- karboksylsyre,
6-[(lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropyran-2-karboksylsyre,
4- (2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-katekol,
(1 R,2R)-4-(2-Dimetylaminometyl-cykloheksyl)-katekol,
3- (2-aminometyl-cykloheksyl)-fenol,
(1 R,2R)-3 -(2 -aminometyl-cykloheksy l)-fenol,
4- (2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-benzene-1,2-diol,
(1 R,2R)-4-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-benzene-1,2-diol, C-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksyl]-metylamin,
(lR,2R)-C-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksyl]-metylamin,
[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-metyl-amin,
(lR,2R)-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-metyl-amin,
[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetyl-amine; N-oksid eller (lR,2R)-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetyl-amin N-oksid;
eventuelt i form av deres racemater, deres rene stereoisomerer og særlig enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blanding av stereoisomerene, særlig enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold;
i fremstilt form per se eller i form av syrer eller baser eller i form av deres salter, særlig de fysiologisk godtagbare salter, eller i form av deres solvater, særlig hydratene;
samt eventuelt tilsetnings- og/eller hjelpestoffer.
Særlig foretrukket er det når de oppnådde forbindelser foreligger som R,R, og fortrinnsvis 1R,2R stereoisomerer.
Egende tilsetnings- og/eller hjelpestoffer innenfor rammen av oppfinnelsen er alle de velkjente stoffer for å oppnå galeniske formuleringer. Utvalget av disse hjelpestoffer samt de anvendte mengder avhenger av om hvorvidt legemidlet skal administreres oralt, intravenøst, intrapeirtonealt, intradermalt, intramuskulært, intranasalt, bukkalt eller lokalt. For oral anvendelse egner seg tilberedninger i form av tabletter, tyggetabletter, drageer, kapsler, granulater, dråper, safter eller siruper, for parenetral, topisk og inhalative anvendelser benyttes oppløsninger, suspensjoner, lett rekonstituerbare tørrstoffpreparater samt spray. En ytterligere mulighet er suppositorier for anvendelse i rektum. Anvendelsen av et depot i oppløst form, en bærefolie eller et plaster, eventuelt under tilsetning av hudpenetreringsfremmende midler, er eksempler på egnede, perkutane anvendelsesformer. Eksempler på hjelpe- og tilsetningsmidler for orale anvendelsesformer er disintegreringsmidler, glidemidler, bindemidler, fyllstoffer, formskyllemidler, eventuelt oppløsningsmidler, smaksstoffer, sukkere, spesielle bærere, fortynnere eller farvestoffer, antioksidanter osv. For suppositorier kan det anvendes blant annet voks, hhv. fettsyreestere og for parenteral administrering kan det anvendes bærere, konserveringsmidler, suspensjonshjelpestoffer osv. Mengden av aktive bestanddeler som gis til pasientene varierer i avhengighet av pasientens vekt, applikasjonstype og sykdommens alvor. Fra oralt, rektalt eller perkutant anvendbare tilberedningsformer kan oppfinnelsens anvendte forbindelser settes fri på forsinket måte. Ved oppfinnelsens indikasjoner foretrekkes spesielt de tilsvarende retardformuleringer, særlig i form av et "en gang pr. dag" preparat som kun må inntas en gang daglig.
Videre foretrukket er legemidler som inneholder minst 0,05 til 90,0% av den aktive bestanddel, særlig lave, virksomme doseringer, for å unngå bi- eller analgetiske virkninger. Vanligvis anvendes 0,1 til 5000 mg/kg, særlig 1 til 500 mg/kg og spesielt 2 til 250 mg/kg kroppsvekt av minst en av forbindelsene som anvendes ifølge oppfinnelsen.
Like foretrukket og vanlig er imidlertid også anvendelse av 0,01-5 mg/kg, fortrinnsvis 0,03 til 2 mg/kg og særlig 0,05 til 1 mg/kg kroppsvekt.
Hjelpestoffer kan for eksempel være: vann, etanol, 2-propanol, glyserol, etylenglykol, propylenglykol, polyetylenglykol, polypropylenglykol, glukose, fruktose, laktose, sukrose, dekstrose, molasse, stivelse, modifisert stivelse, gelatin, sorbitol, inositol, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, metylcellulose, karboksymetylcellulose, celluloseacetat, skjellakk, cetylalkohol, polyvinylpyrrolidon, paraffiner, voks, naturlige og syntetiske gummier, aksiagummi, alginater, dekstran, mettede og umettede fettsyrer, stearinsyre, magnesiumstearat, sinkstearat, glyserylstearat, natriumlaurylsulfat, spiselige oljer, sesam-, kokosnøtt-, jordnøtt- eller soyabønneolje, lecitin, natriumlaktat, polyoksyetylen og -propylenfettsyreestere, sorbitanfettsyreestere, sorbin-, benzo-, sitron-, askorbin- eller tanninsyre, natriumklorid, kaliumklorid, magnesiumklorid, kalsiumklorid, magnesiumoksid, sinkoksid, silisiumdioksid, titanoksid eller titandioksid, magnesiumsulfat, sinksulfat, kalsiumsulfat, potteaske, kalsiumfosfat, dikalsiumfosfat, kaliumbromid eller kaliumiodid, talkum, kaolin, pektin, krospovidon, agar og bentonitt.
Fremstillingen av oppfinnelsens legemidler og farmasøytisk preparater skjer fra de farmasøytiske formuleringer ved hjelp av i og for seg kjente hjelpemidler, innretninger, metoder og prosess slik de for eksempel er beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences", ed. A. R. Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), særlig i del 8, kapittel 76 til 93.
Således kan, for en fast formulering som en tablett, den aktive bestanddel i legemidlet, dvs. en forbindelse med den generelle struktur I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, granuleres med en farmasøytisk bærer, for eksempel vanlige tablettutgangsstoffer som maisstivelse, laktose, sakkarose, sorbitol, talkum, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat eller farmasøytisk akseptable gummier, og farmasøytiske fortynningsmidler som vann, for å danne en fast blanding som inneholder oppfinnelsens forbindelse eller et farmasøytisk godtagbart salt derav i homogen fordeling. Ved homogen fordeling menes her at den aktive bestanddel er fordelt jevnt over hele blandingen slik at denne uten videre kan deles opp i like virksomme enhetsdoseformer som tabletter, piller eller kapsler. Den faste blanding blir så delt opp i enhetsdoseformer. Tablettene eller pillene av oppfinnelsens legemiddel hhv. oppfinnelsens preparat kan også overtrekkes eller kompounderes på annen måte for å tilveiebringe en doseringsform med forsinket frisetting. Egnede beleggsmidler er blant annet polymere syrer og blandinger av polymere syrer med stoffer som for eksempel skjellakk, cetylalkohol og/eller celluloseacetat.
Også når oppfinnelsens legemidler kun viser små bivirkninger kan det, hvor dette overhode skulle være nødvendig, for eksempel for å unngå spesielle former for avhengighet, ved siden av de anvendte forbindelser også være fordelaktig å benytte morfinantagonister og særlig nalokson, naltrekson og/eller levallorfan.
Da oppfinnelsens forbindelser, slik det er angitt ovenfor, er analgetisk virksomme er en ytterligere gjenstand for oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen hhv. en metabolitt ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte og særlig akutt, visceral, kronisk eller neuropatisk smerte eller kreftsmerter.
Da oppfinnelsens forbindelser utover dette også viser virksomhet ved urininkontinens, vil det være mulig å anvende forbindelsene, hhv. en metabolitt ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for behandling av øket urinpress hhv. urininkontinens.
2-(3-Metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl)-dimetylamin og (lR,2R)-[2-(3-metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl)-dimetylamin] og fremstilling derav er kjent fra DE 195 25 137 Al eksempel 8 hhv. US 5,733,936 eksempel 8, hvorved den absolutte stereokjemi for den forbindelse (-6) som fremstilles i henhold til eksempel 8 vel korrekt burde hete (1R,2R) og ikke (1R,2S). 3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol og lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol og fremstilling derav er kjent fra DE 195 25 137 Al eksempel 10 hhv. US 5,733,936, eksempel 10, hvorved den absolutte stereokjemi for den forbindelse (-7) som fremstilles i henhold til eksempel 10 vel korrekt må hete (1R,2R) og ikke (1R,2S).
Forbindelsene og deres fremstilling som ennå ikke er kjent fra DE 195 25 137 Al eller US 5,733,936, er fremstilt i henhold til eksemplene.
De følgende eksempler skal forklare oppfinnelsen uten at oppfinnelsens gjenstand derved skal ansees begrenset.
Eksempler
Generelt gjennomføres rensing og enantiomerseparering av alle som eksempel nevnte prosesser på forskjellige trinn med søylekromatografi og overveiende HPLC.
Eksempel 1: Fremstilling av (lR,2R)-[2-(3-metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl]-metylamin, hydroklorid
[2-(3-Metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl]-metylamin, hhv. (lR,2R)-[2-(3-metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl]-metylamin, og særlig hydrokloridsaltet, fremstilles som følger: 5,67 g (22,9 mmol) (lR,2R)-[2-(3-metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetylamin som fri base oppvarmes i 389,64 ml toluen med 3,16 ml (25,2 mmol) fenylklorformat i 3 timer. Etter avkjøling og vasking dampes den organiske rest inn og det omrøres med 192,53 ml etylenglykol og til sammen 45,84 ml 5 N NaOH i til sammen 8,5 time under leilighetsvis avkjøling ved 110°C. Det oppnås (lR,2R)-[2-(3-metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl]-metylamin som ble opparbeidet og felt ut som hydroklorid ved hjelp av TMCS.
Eksempel 2: Fremstilling av (lR,2R)-3-(2-metylaminometyl-cykloheksyl)-fenol, hydroklorid
3,55 g (15,2 mmol) av hydrokloridsaltet av (lR,2R)-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-metyl-aminer ifølge eksempel 1 ble omført med 4,59 ml (47-48 %) vandig HBr i 7,5 time under tilbakeløp og så avkjølt over natten. Det ble oppnådd (lR,2R)-3-(2-Metylaminometyl-cykloheksyl)-fenol som ble opparbeidet og felt ut som hydroklorid med TMCS.
Eksempel 3: Fremstilling av svovelsyremono-(lR,2R)-[3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenyl] ester
Svovelsyremono-[3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenyl] ester eller svovelsyrernono-(lR,2R)-[3-(2-dimetylarninornetyl-cykloheksyl)-fenyl] ester ble fremstilt som følger: (lR,2R)-3-(2-Dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol; hydroklorid ble behandlet med dicykloheksylkarbodiimid (DCC) i H2SO4. Det ble oppnådd svovelsyremono-(lR,2R)-[3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenyl] ester. Eksempel 4: Fremstilling av 6-[(lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropyran-2-karboksylsyre 6-[3-(2-Dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropyran-2-karboksylsyre hhv. 6-[(1 R,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropyran-2-karboksylsyre fremstilles som følger: (lR,2R)-3-(2-Dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol; hydroklorid behandles med 3,4,5-tri-O-acetyl-l-a-bromo-D-glukoronsyremetylester med 1. LiOH og 2. HOAc. Det oppnås en 6-[(lR,2R)-3-(2-Dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropyran-2-karboksylsyre. Rensingen skjedde via en Lobar-Lichoprep RP128 søyle med et MeOH:H20 system og derpå følgende HPLC separering. Eksempel 5: Fremstilling av [2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetyl-amin; N-oksid [2-(3-Metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetyl-amine; N-oksid hhv. (lR,2R)-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetyl-amine; N-oksid fremstilles som følger: (1 R,2R)-[2-(3-Metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetyl-amin; hydroklorid oppløses og behandles ved romtemperatur med H2O2. Det oppnås (lR,2R)-[2-(3-Metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetyl-amin; N-oksid. Eksempel 6: Fremstilling av (lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cychloheksyl)-fenol N-oksid 3-(2-Dimetylaminometyl-cychloheksyl)-fenol N-oksid hhv. (lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cychloheksyl)-fenol N-oksid fremstilles som følger: (lR,2R)-3-(2-Dimetylaminometyl-cychloheksyl)-fenol; hydroklorid oppløses og behandles ved romtemperatur med H2O2. Det oppnås (lR,2R)-3-(2-Dimetylaminometyl-cychloheksyl)-fenol N-oksid.
Eksempel 7: Fremstilling av 4-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-katekol eller 4-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-benzen-l,2-diol.
Fremstillingen av 4-(2-Dimetylaminometyl-cykloheksyl)-katekol eller 4-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-benzen-l,2-diol skjedde i henhold til følgende reaksjonsskjema:
Derved angir den ovenfor nevnte metode 1 BuLi den for fagmannen godt kjente syntese via BuLi reagens og metode 2 Grignard den for fagmannen godt kjente syntese via Mg reagenser.
Eksempel 8: Fremstilling av C-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksyl]-metylamin.
Fremstillingen av C-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksyl]-metylamin skjedde i henhold til følgende reaksjonsskjema:
Eksempel 9: Fremstilling av (lR,2R)-3-(2-aminometyl-cykloheksyl)-fenol.
3-(2-Aminometyl-cykloheksyl)-fenol eller (lR,2R)-3-(2-aminometyl-cykloheksyl)-fenol fremstilles som følger:
Eksempel 10 In vitro isolering av metabolitten: [2-(3-Metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetylamin; hydroklorid og, i et annet eksempel, (lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol; hydroklorid ble oppløst i TRIS/HC1 buffer pH 7,4. Deretter ble det tilsatt MgCl samt eventuelt de andre i henhold til litteraturen nødvendige kofaktorer for cytokrom P450 (CytP450) og det hele ble så inkubert med CytP450 3A4 (N-demetylering) og/eller CytP450 2D6 (O-demetylering) ved 37°C. Deretter ble satsen separert ved HPLC, metabolittene i fraksjonene identifisert via NMR og så isolert fra fraksjonene.
Eksempel 11 In vivo isolering av metabolittene:
Et pattedyr ble injisert med [2-(3-Metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetylamin; hydroklorid og i et ytterligere eksempel (lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)fenol; hydroklorid. Blod ble tappet og dette separert etter separering av korpuskulære bestanddeler via HPLC hvoretter metabolittene i fraksjonen ble identifisert ved NMR og så isolert fra fraksjonene.
Eksempel 12 ji-Opioid reseptoraffinitet og NA og 5HT opptak-inhibitorkomponenter: Ved siden av den for en avgjørende binding til (j,-opioidreseptoren undersøkte man også NA og 5HT opptaksinhiberingskomponentene for to klinisk anvendte antidepressiva, fluoksetin og desipramin. Resultatene fra disse studier, gjennomført i henhold til kjente standardtester i faglitteraturen er oppsummert i tabell 1.
5HT gjenopptaksinhibering nettopp av (lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol ligger i samme størrelsesorden som (j,-opioidreseptorbindingen for substansen. Dermed har substansen et nøyaktig ubalansert forhold av u-opioidkomponent og opptakshemming og har derved også potensiale for en spesielt effektiv inhibering av smerte. Opptakshemmingen er i størrelsesorden til det klinisk anvendte antidepressiva og fører derved til en selvstendig antidepressiv aktiv stoffkomponent hvorved substansen har en relativt sterk inhiberingsvirkning på noradrenalin- og særlig serotoningj enopptaket.
Eksempel 13 "Halesuspensjonstest":
"Halesuspensjonstesten" detekterer antidepressiv og anksiolyttisk aktivitet og skjer i henhold til metoden ifølge Porsolt et al. (Porsolt R. D., Bertin A., Jalfre M., Behaviourial despair in mice: a primary screening test for antidepressants. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 229, 327-336,1977) og Stéru at al. (Stéru L., Chermat R., Thierry B, Simon P. The Tail Suspension Test: a new metod for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology, 85, 367-370,1985). Gnagere som henges opp etter halen blir hurtig immobile. Anti-depressiva forringer immobilitetsvarigheten, mens trankvilansier forlenger immobilitetsvarighetene. Dyrenes oppførsel ble observert i 6 minutter, fortrinnsvis ved hjelp av datamaskinutstyr (Itemac-TST) utviklet av Stéru et al. (1985) (se ovenfor). Flere mus ble undersøkt parallelt og immobilitetsvarigheten bestemt. Denne parameter er analog den som ble benyttet i "behavioural despair" testen (Stéru L., Chermat R., Thierry B., Mico J. A., Lenégre A., Stéru M., Simon P. Porsolt R. D., The automated Tail Suspension Test: a computerized device which differentiates psychotropic drugs. Prog. Neuropsychopharmacol. Exp. Psychiatry, 11, 659-671,1987). 10-20 mus ble undersøkt pr. gruppe. Morfin (lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol; hydroklorid og desipramin ble gitt 30 minutter før testen intraperitonealt og nalokson intravenøst.
Denne oppførselsmodell er i stand til å vise den anti-depressive virkning for opptaksinhiberingskomponenten ved samtidig nærvær av en opioid virkning. I denne oppførselsmodell fører anti-depressiva, på samme måte som i andre oppførselsmodeller, til en forkortelse av immobilitetsfasen, mens opioider som morfin forlenger denne immobilitetsfase. Ved nærvær av begge aktiv stoff komponentene overlapper effektene hverandre slik at man kun ser en liten motilitetsforandring. Dette ble opphevet ved at opiatkomponenten ble blokkert vekk ved forbehandling med nalokson. Etter naloksonforbehandlingen trådte den stimulerende virkning av (lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol, som uten forbehandling kun var meget liten, tydelig frem. Derfor er substansen, særlig i kombinasjon med en smerteterapi, meget vel egnet. Resultatene av disse undersøkelser sammen med referansesubstanser er observert i tabell 2.
Tab. 2 viser at (lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol; hydroklorid først etter forbehandling med nalokson bevirker en sterk reduksjon av immobilitetsvarigheten slik dette også ble funnet ved imipramin. Opioid fører, slik det er vist for morfin, til en forlengelse av immobilitetsvarigheten. Dette forklarer hvorfor (lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol uten nalokson forbehandling, som nettoeffekt av opptaksinhibering og opioidvirkning kun fremkaller en liten forandring i immobilitetsvarigheten sammenlignet med oppløsningsmiddelkontrollen.
I henhold til de funn som er skissert ovenfor er overraskende (lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol det første opioidanalgetika som har en relevant og åpenbart også klinisk utnyttbar, antidepressiv aktiv bestanddelskomponent.
Eksempel 14: Parenteral applikeringsform
1 g (lR,2R)-3-(2-dimetylarninornetyl-cykloheksyl)-fenol; hydroklorid ble oppløst i 11 vann for injeksjon ved romtemperatur og deretter innstilt til isotone betingelser ved tilsetning av NaCl.

Claims (6)

1. Anvendelse av 3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol, (lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol, [2-(3-metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetylamin,
(1 R,2R)-[2-(3-metoksyfenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetylamin, svovelsyremono-[3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenyl] ester, svovelsyremono-( 1 R,2R)- [3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenyl] ester, 3-(2-metylaminometyl-cykloheksyl)-fenol,
(1 R,2R)-3-(2-metylaminometyl-cykloheksyl)-fenol,
3- (2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol N-oksid, (lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol N-oksid, 6-[3-(2-dime1ylaminometyl-cykloheksyl)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropyran-2- karboksylsyre, 6-[(lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropyran-2-karboksylsyre,
4- (2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-katekol,
(1 R,2R)-4-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-katekol,
3- (2-aminometyl-cykloheksyl)-fenol, (lR,2R)-3-(2-aminometyl-cykloheksyl)-fenol,
4- (2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-benzene-1,2-diol,
(1 R,2R)-4-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-benzen-1,2-diol, C-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksyl]-metylamin, (lR,2R)-C-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksyl]-metylamin, [2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-metyl-amin, (lR,2R)-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-metyl-amin, [2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetyl-amin; N-oksid eller (lR,2R)-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetyl-amin; N-oksid; eventuelt i form av deres racemater, deres rene stereoisomerer og særlig enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, særlig enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form per se eller i form av deres syrer eller baser eller i form av deres salter, særlig de fysiologisk godtagbare salter, eller i form av deres solvater og særlig hydrater; for fremstilling av et legemiddel for behandling av depresjoner.
2. Anvendelse ifølge krav 1, der de anvendte forbindelser foreligger som R,R, fortrinnsvis 1R,2R stereoisomerer.
3. Metabolitter av 3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol,karakterisert vedat de er valgt blant svovelsyremono-[3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenyl] ester, svovelsyremono-( 1 R,2R)- [3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenyl] ester, 3-(2-metylaminometyl-cykloheksyl)-fenol,
(1 R,2R)-3-(2-metylaminometyl-cykloheksyl)-fenol,
3- (2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol N-oksid,
(1 R,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenol N-oksid, 6-[3-(2-dimetylammometyl-cyldoheksyl)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropyran-2- karboksylsyre, 6-[(lR,2R)-3-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-fenoksy]-3,4,5-trihydroksy-tetrahydropyran-2-karboksylsyre,
4- (2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-katekol,
(1 R,2R)-4-(2-Dimetylaminometyl-cykloheksyl)-katekol,
3- (2-aminometyl-cykloheksyl)-fenol,
(1 R,2R)-3-(2-aminometyl-cykloheksyl)-fenol,
4- (2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-benzen-1,2-diol,
(1 R,2R)-4-(2-dimetylaminometyl-cykloheksyl)-benzen-1,2-diol, C-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksyl]-metylamin, (lR,2R)-C-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksyl]-metylamin, [2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-metyl-amin, (lR,2R)-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-metyl-amin, [2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetyl-amin; N-oksid eller (1 R,2R)-[2-(3-metoksy-fenyl)-cykloheksylmetyl]-dimetyl-amin N-oksid; eventuelt i form av deres racemater, deres rene stereoisomerer og særlig enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, særlig enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form per se eller i form av deres syrer eller baser eller i form av deres salter, særlig de fysiologisk godtagbare salter, eller i form av deres solvater og særlig hydrater.
4. Metabolitter ifølge krav 3,karakterisert vedat forbindelsen foreligger som R,R, fortrinnsvis 1R,2R stereoisomerer.
5. Legemidler,karakterisert vedat det som aktiv bestanddel inneholder minst en forbindelse i henhold til ett av kravene 3 eller 4, samt eventuelt hjelpe- eller tilsetningsstoffer.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge ett av kravene 3 eller 4 for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte, særlig akutt, viseral, kronisk eller neuropatisk smerte eller cansersmerte.
NO20050861A 2002-07-19 2005-02-17 Anvendelse av 1-fenyl-3-dimetylamino-propanforbindelser til terapi av depressive symptomer,samt metabolitter og legemidler NO333812B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10233048A DE10233048A1 (de) 2002-07-19 2002-07-19 Verwendung von 1-Phenyl-3dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von depressiven Symptomatiken
PCT/EP2003/007720 WO2004009067A1 (de) 2002-07-19 2003-07-16 1-phenyl-2-dimethylaminomethylcyclohexanverbindungen zur therapie von depressiven symptomatiken, schmerz und inkontinenz

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20050861L NO20050861L (no) 2005-02-17
NO333812B1 true NO333812B1 (no) 2013-09-23

Family

ID=29796483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050861A NO333812B1 (no) 2002-07-19 2005-02-17 Anvendelse av 1-fenyl-3-dimetylamino-propanforbindelser til terapi av depressive symptomer,samt metabolitter og legemidler

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1530462B1 (no)
JP (1) JP4616644B2 (no)
KR (1) KR101056343B1 (no)
CN (1) CN1697651B (no)
AR (1) AR040574A1 (no)
AT (1) ATE491442T1 (no)
AU (1) AU2003263179B2 (no)
BR (1) BR0312854A (no)
CA (1) CA2492876C (no)
CO (1) CO5680411A2 (no)
CY (1) CY1111607T1 (no)
DE (2) DE10233048A1 (no)
DK (1) DK1530462T3 (no)
EC (1) ECSP055583A (no)
ES (1) ES2357947T3 (no)
HK (1) HK1075843A1 (no)
IL (2) IL166363A (no)
MX (1) MXPA05000791A (no)
NO (1) NO333812B1 (no)
PE (1) PE20050126A1 (no)
PL (1) PL214703B1 (no)
PT (1) PT1530462E (no)
RU (1) RU2387446C2 (no)
SI (1) SI1530462T1 (no)
WO (1) WO2004009067A1 (no)
ZA (1) ZA200501428B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1562567T (pt) * 2002-11-22 2017-08-24 Gruenenthal Gmbh Combinação de analgésicos selecionados e inibidores da cox-ii
DE10356362A1 (de) 2003-11-28 2005-06-23 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von Angststörungen
AU2005290980A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Neurocure Ltd Use of pharmaceutical compositions of lofepramine for the treatment of ADHD, CFS, FM and depression
EP2336103A3 (de) * 2005-07-22 2011-07-20 Grünenthal GmbH HCL-Polymorphe von 3-[2-(Dimethylamino)methyl-(cyclohex-1-yl)]phenol
DE102005034973A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-15 Grünenthal GmbH Salz von Dimethylaminomethyl-phenyl-cyclohexan und dessen kristalline Formen
NZ580429A (en) 2007-05-31 2012-04-27 Sepracor Inc Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
EP2085081A1 (de) * 2008-02-04 2009-08-05 Grünenthal GmbH 3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol gegen polyneuropathischen Schmerz
WO2011147576A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Grünenthal GmbH Process for the preparation of substituted 1-aminomethyl-2-phenyl-cyclohexane compounds
WO2012100423A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Eli Lilly And Company Analgesic compounds, methods, and formulations
EP2617706B1 (en) 2011-07-29 2017-09-06 Anhui New Star Pharmaceutical Development Co., Ltd Novel intermediate used for preparing tapentadol or analogues thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
PE20010623A1 (es) * 1999-10-05 2001-07-07 Gruenenthal Chemie Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria
JP2001233762A (ja) * 2000-02-21 2001-08-28 Gruenenthal Gmbh Ｏ−デスメチル−ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールの使用方法
DE10059411A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz

Also Published As

Publication number Publication date
CA2492876C (en) 2011-06-14
CA2492876A1 (en) 2004-01-29
RU2387446C2 (ru) 2010-04-27
JP4616644B2 (ja) 2011-01-19
DE50313329D1 (de) 2011-01-27
HK1075843A1 (en) 2005-12-30
DE10233048A1 (de) 2004-01-29
CN1697651B (zh) 2011-09-21
PL214703B1 (pl) 2013-09-30
BR0312854A (pt) 2005-04-19
ZA200501428B (en) 2006-09-27
ATE491442T1 (de) 2011-01-15
IL209789A0 (en) 2011-02-28
ES2357947T3 (es) 2011-05-04
PT1530462E (pt) 2011-02-22
AR040574A1 (es) 2005-04-13
AU2003263179B2 (en) 2009-10-22
KR20050019909A (ko) 2005-03-03
IL166363A0 (en) 2006-01-16
CN1697651A (zh) 2005-11-16
WO2004009067A1 (de) 2004-01-29
CO5680411A2 (es) 2006-09-29
CY1111607T1 (el) 2015-10-07
KR101056343B1 (ko) 2011-08-12
AU2003263179A1 (en) 2004-02-09
RU2005104821A (ru) 2006-01-20
ECSP055583A (es) 2005-04-18
EP1530462A1 (de) 2005-05-18
SI1530462T1 (sl) 2011-03-31
DK1530462T3 (da) 2011-02-14
PL375629A1 (en) 2005-12-12
IL166363A (en) 2012-05-31
NO20050861L (no) 2005-02-17
JP2006511453A (ja) 2006-04-06
MXPA05000791A (es) 2005-10-19
PE20050126A1 (es) 2005-04-19
EP1530462B1 (de) 2010-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO333812B1 (no) Anvendelse av 1-fenyl-3-dimetylamino-propanforbindelser til terapi av depressive symptomer,samt metabolitter og legemidler
CA2528622C (en) Combination of an nmda receptor antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression and other mood disorders
KR100720290B1 (ko) 부프로피온 대사물, 이들의 합성방법 및 사용방법
CZ20013607A3 (cs) Farmaceutický prostředek
KR20010034285A (ko) 제약상 활성인 모르폴리놀
US20160355457A1 (en) Solid Forms Comprising(-)-O-Desmethylvenlafaxine And Uses Thereof
US20130296414A1 (en) 1-Phenyl-2-Dimethylaminomethyl Cyclohexane Compounds And Therapies For Depressive Symptoms, Pain and Incontinence
WO2015165948A2 (en) Compositions, methods and uses for the treatment of diabetic neuropathies
US20100249225A1 (en) C-(2-Phenyl-Cyclohexyl)-Methylamine Compounds for the Treatment of Anxiety Disorders
JP2022542698A (ja) セロトニン作動薬及び５－ｈｔ１ａ受容体アンタゴニスト
NZ538224A (en) 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl cyclohexane compounds for therapy of depressive symptoms, pain, and incontinence
CA2436899A1 (en) Synthesis, methods of using, and compositions of hydroxylated cyclobutylalkylamines
EP1545489A1 (en) Treatment of depression secondary to pain (dsp)

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees