JP2001233762A - Ｏ−デスメチル−ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールの使用方法 - Google Patents
Ｏ−デスメチル−ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールの使用方法Info
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- JP2001233762A JP2001233762A JP2000043446A JP2000043446A JP2001233762A JP 2001233762 A JP2001233762 A JP 2001233762A JP 2000043446 A JP2000043446 A JP 2000043446A JP 2000043446 A JP2000043446 A JP 2000043446A JP 2001233762 A JP2001233762 A JP 2001233762A
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- desmethyl
- pain
- tramadol
- mono
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】Ｏ- デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラ
マドールの使用方法 【解決手段】本発明は、苦痛及びこれに関連する種々の
症状の治療用薬学的調合物の製造にＯ- デスメチル- Ｎ
- モノ- デスメチル- トラマドールを使用する方法及び
Ｏ- デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマドール
を含有する薬剤に関する。
マドールの使用方法 【解決手段】本発明は、苦痛及びこれに関連する種々の
症状の治療用薬学的調合物の製造にＯ- デスメチル- Ｎ
- モノ- デスメチル- トラマドールを使用する方法及び
Ｏ- デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマドール
を含有する薬剤に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、苦痛及びこれに関
連する種々の症状の治療用薬学的調合物の製造にＯ- デ
スメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマドールを使用
する方法及びＯ-デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル-
トラマドールを含有する薬剤に関する。
連する種々の症状の治療用薬学的調合物の製造にＯ- デ
スメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマドールを使用
する方法及びＯ-デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル-
トラマドールを含有する薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】苦痛状態の治療は、医療において重要な
意味を有する。現在、補足的な苦痛治療が世界的に要求
されている。患者に合い、かつ目的にかなった治療──
────但しこの場合これは患者に対して効果があり、
そして満足のいく苦痛治療を意味する──────への
強い要求が、適用される鎮痛剤の分野で又は侵害（Ｎｏ
ｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）に関する基礎研究の分野で最近及
び数年来発行されている多数の科学文献中に提示されて
いる。
意味を有する。現在、補足的な苦痛治療が世界的に要求
されている。患者に合い、かつ目的にかなった治療──
────但しこの場合これは患者に対して効果があり、
そして満足のいく苦痛治療を意味する──────への
強い要求が、適用される鎮痛剤の分野で又は侵害（Ｎｏ
ｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）に関する基礎研究の分野で最近及
び数年来発行されている多数の科学文献中に提示されて
いる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の基
礎となる目的は、苦痛ばかりでなくこれに関連する症状
の治療に有用な物質及びこの治療のための薬学的調合物
を見出すことにある。
礎となる目的は、苦痛ばかりでなくこれに関連する症状
の治療に有用な物質及びこの治療のための薬学的調合物
を見出すことにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は、Ｏ- デスメ
チル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマドールが苦痛ばか
りでなくこれに関連する症状の治療に有用であることを
見出した。
チル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマドールが苦痛ばか
りでなくこれに関連する症状の治療に有用であることを
見出した。
【０００５】本発明の主要な目的の１つは、塩基又は生
理学的に相容な酸との塩の形にあるＯ- デスメチル- Ｎ
- モノ- デスメチル- トラマドールをラセミ化合物、そ
の対掌体の混合物又は単一対掌体として苦痛治療用薬剤
の製造に使用する方法にある。
理学的に相容な酸との塩の形にあるＯ- デスメチル- Ｎ
- モノ- デスメチル- トラマドールをラセミ化合物、そ
の対掌体の混合物又は単一対掌体として苦痛治療用薬剤
の製造に使用する方法にある。
【０００６】Ｏ- デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル-
トラマドール（時折、これは以下の記載で及び文献中で
Ｍ５と略称される）は、トラマドール (1RS,2RS)-2-[
( ジメチルアミノ）メチル] -1-(3-メトキシフェニル）
- シクロヘキサノール；Lintz 等、Arzneim.-Forsch./D
rug Res. 31(11), 1932-1943,(1981) の生体内代謝物質
の１つとして知られている。
トラマドール（時折、これは以下の記載で及び文献中で
Ｍ５と略称される）は、トラマドール (1RS,2RS)-2-[
( ジメチルアミノ）メチル] -1-(3-メトキシフェニル）
- シクロヘキサノール；Lintz 等、Arzneim.-Forsch./D
rug Res. 31(11), 1932-1943,(1981) の生体内代謝物質
の１つとして知られている。
【０００７】トラマドールは中枢に作用する鎮痛剤中で
特別な位置を占めている。というのはこの有効成分がオ
ピオイド(opioid)については知られている副作用のない
強力な苦痛阻害剤として働くからである(J. Pharmacol.
Exp. Ther. 267, 331(1993)) 。トラマドールはラセミ
化合物であって、等量の（+)- 及び(-) 対掌体から成
る。そしてこれは、オピオイド及び非オピオイド作用機
序を有する、中枢に作用する鎮痛剤である。このオピオ
イド特性はμ- オピオイドレセプター相互作用に由来す
るのに対してモノアミン（ノルエピネフリン（ＮＥ）及
びセロトニン（５−ＨＴ））のニューロン性再吸収の阻
害は、非オピオイド活性に関与する。トラマドールのオ
ピオイドレセプター親和性は極めて低いが、この化合物
はＯ−又はＮ−脱メチル化によって広範囲に物質代謝さ
れる。
特別な位置を占めている。というのはこの有効成分がオ
ピオイド(opioid)については知られている副作用のない
強力な苦痛阻害剤として働くからである(J. Pharmacol.
Exp. Ther. 267, 331(1993)) 。トラマドールはラセミ
化合物であって、等量の（+)- 及び(-) 対掌体から成
る。そしてこれは、オピオイド及び非オピオイド作用機
序を有する、中枢に作用する鎮痛剤である。このオピオ
イド特性はμ- オピオイドレセプター相互作用に由来す
るのに対してモノアミン（ノルエピネフリン（ＮＥ）及
びセロトニン（５−ＨＴ））のニューロン性再吸収の阻
害は、非オピオイド活性に関与する。トラマドールのオ
ピオイドレセプター親和性は極めて低いが、この化合物
はＯ−又はＮ−脱メチル化によって広範囲に物質代謝さ
れる。
【０００８】従来技術において、代謝物質Ｍ５は鎮痛特
性を有するものとして開示されていない。本特許出願を
導くに至った本発明者の最近の驚くべき知見は、一方で
はＭ５が脳室への直接投与後に証明される強い生体内鎮
痛活性を誘発するのに十分に強いμ- オピオイドレセプ
ター親和性を有するという事実にあり、そして他方はで
Ｍ５が血液脳バリヤーに対して僅かな浸透を示すか又は
このバリヤーに浸透することができないとさえ考えられ
るという事実にあった。
性を有するものとして開示されていない。本特許出願を
導くに至った本発明者の最近の驚くべき知見は、一方で
はＭ５が脳室への直接投与後に証明される強い生体内鎮
痛活性を誘発するのに十分に強いμ- オピオイドレセプ
ター親和性を有するという事実にあり、そして他方はで
Ｍ５が血液脳バリヤーに対して僅かな浸透を示すか又は
このバリヤーに浸透することができないとさえ考えられ
るという事実にあった。
【０００９】末梢に適用されるＭ５が────少なくと
も顕著にではなく───ＣＮＳで作用するという事実
は、ＣＮＳへのすべての鎮痛作用を回避して、Ｍ５を苦
痛の末梢治療に理想的な化合物とする。それ故に、塩基
又は生理学的に相容な酸との塩の形にあるＯ- デスメチ
ル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマドールをラセミ化合
物、その対掌体の混合物又は単一対掌体として苦痛の末
梢治療用薬剤の製造に使用する方法は、本発明の好まし
い目的である。
も顕著にではなく───ＣＮＳで作用するという事実
は、ＣＮＳへのすべての鎮痛作用を回避して、Ｍ５を苦
痛の末梢治療に理想的な化合物とする。それ故に、塩基
又は生理学的に相容な酸との塩の形にあるＯ- デスメチ
ル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマドールをラセミ化合
物、その対掌体の混合物又は単一対掌体として苦痛の末
梢治療用薬剤の製造に使用する方法は、本発明の好まし
い目的である。
【００１０】末梢原因に由来するか及び（又は）末梢で
治療することができる苦痛の種類は特にやけど痛、外傷
痛、内臓痛、軟組織痛、関節痛及び（又は）癌苦痛であ
って、それ故にこれらはＭ５の使用に好ましい症状であ
る。その活性は恐らく高いμ- オピオイドレセプター親
和性による。本発明のその他の目的は、塩基又は生理学
的に相容な酸との塩の形にあるＯ- デスメチル- Ｎ- モ
ノ- デスメチル- トラマドールをラセミ化合物、その対
掌体の混合物又は単一対掌体としてやけど痛、外傷痛、
内臓痛、軟組織痛、関節痛及び（又は）癌苦痛の治療用
薬剤の製造に使用する方法である。
治療することができる苦痛の種類は特にやけど痛、外傷
痛、内臓痛、軟組織痛、関節痛及び（又は）癌苦痛であ
って、それ故にこれらはＭ５の使用に好ましい症状であ
る。その活性は恐らく高いμ- オピオイドレセプター親
和性による。本発明のその他の目的は、塩基又は生理学
的に相容な酸との塩の形にあるＯ- デスメチル- Ｎ- モ
ノ- デスメチル- トラマドールをラセミ化合物、その対
掌体の混合物又は単一対掌体としてやけど痛、外傷痛、
内臓痛、軟組織痛、関節痛及び（又は）癌苦痛の治療用
薬剤の製造に使用する方法である。
【００１１】驚くべきことに、更にＯ- デスメチル- Ｎ
- モノ- デスメチル- トラマドールはまた尿失禁及び
（又は）そう症の治療に及び下痢の治療に使用できるこ
とも分かった。この治療上の活性は高いμ- オピオイド
レセプター親和性による。したがって本発明のもう一つ
の目的は、塩基又は生理学的に相容な酸との塩の形にあ
るＯ- デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマドー
ルをラセミ化合物、その対掌体の混合物又は単一対掌体
として尿失禁、下痢及び（又は）そう症の治療用薬剤の
製造に使用する方法である。
- モノ- デスメチル- トラマドールはまた尿失禁及び
（又は）そう症の治療に及び下痢の治療に使用できるこ
とも分かった。この治療上の活性は高いμ- オピオイド
レセプター親和性による。したがって本発明のもう一つ
の目的は、塩基又は生理学的に相容な酸との塩の形にあ
るＯ- デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマドー
ルをラセミ化合物、その対掌体の混合物又は単一対掌体
として尿失禁、下痢及び（又は）そう症の治療用薬剤の
製造に使用する方法である。
【００１２】Ｍ５のラセミ化合物は上記症状での治療に
極めて有効であるが、驚くべきことにＭ５の（+)- 対掌
体（（+)- Ｏ- デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- ト
ラマドール）も同様に極めて顕著な活性を示す。したが
って本発明の非常に好ましい目的は、塩基又は生理学的
に相容な酸との塩の形にある（+)- Ｏ- デスメチル-Ｎ-
モノ- デスメチル- トラマドールを上記のすべての症
状のための薬剤の製造に使用する方法にある。
極めて有効であるが、驚くべきことにＭ５の（+)- 対掌
体（（+)- Ｏ- デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- ト
ラマドール）も同様に極めて顕著な活性を示す。したが
って本発明の非常に好ましい目的は、塩基又は生理学的
に相容な酸との塩の形にある（+)- Ｏ- デスメチル-Ｎ-
モノ- デスメチル- トラマドールを上記のすべての症
状のための薬剤の製造に使用する方法にある。
【００１３】上記症状のうちのいくつか、特にやけど又
は外傷に（皮膚のただれ及かゆみにも）関連する苦痛で
は、皮膚は損傷を受けて、感染する危険が高くなる。感
染を予防するか又は処置するために、抗感染剤、たとえ
ば抗生物質又はポリビドン-ヨウ素のような殺菌剤が使
用される。これらの症状においては特に抗生物質又はポ
リビドン- ヨウ素のような殺菌剤をＯ- デスメチル- Ｎ
- モノ- デスメチル-トラマドールと組み合わせるのが
有用である。したがって本発明のもう一つの目的はＯ-
デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマドールを抗
感染剤と組み合わせて使用する方法にある。
は外傷に（皮膚のただれ及かゆみにも）関連する苦痛で
は、皮膚は損傷を受けて、感染する危険が高くなる。感
染を予防するか又は処置するために、抗感染剤、たとえ
ば抗生物質又はポリビドン-ヨウ素のような殺菌剤が使
用される。これらの症状においては特に抗生物質又はポ
リビドン- ヨウ素のような殺菌剤をＯ- デスメチル- Ｎ
- モノ- デスメチル-トラマドールと組み合わせるのが
有用である。したがって本発明のもう一つの目的はＯ-
デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマドールを抗
感染剤と組み合わせて使用する方法にある。
【００１４】本発明の生理学的に相容な酸との塩は、無
機酸又は有機酸との塩である。特に好ましくは塩酸塩で
ある。
機酸又は有機酸との塩である。特に好ましくは塩酸塩で
ある。
【００１５】本発明の別の目的は、塩基又は生理学的に
相容な酸との塩の形にある、有効物質としてのＯ- デス
メチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマドールをラセミ
化合物、その対掌体の混合物又は単一対掌体として含有
する薬学的調合物である。
相容な酸との塩の形にある、有効物質としてのＯ- デス
メチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマドールをラセミ
化合物、その対掌体の混合物又は単一対掌体として含有
する薬学的調合物である。
【００１６】本発明のもう一つの目的は、塩基又は生理
学的に相容な酸との塩の形にある、有効物質としてのＯ
- デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマドールの
（＋)-対掌体を含有する薬学的調合物にある。
学的に相容な酸との塩の形にある、有効物質としてのＯ
- デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマドールの
（＋)-対掌体を含有する薬学的調合物にある。
【００１７】本発明のこれらの上記薬学的調合物は上記
症状に特に有効であると考えられるので、本発明のその
他の目的は尿失禁、下痢、そう症及び（又は）特に苦
痛、特にやけど痛、外傷痛、内臓痛、軟組織痛、関節痛
及び（又は）癌苦痛を治療するための本発明の薬学的調
合物にある。
症状に特に有効であると考えられるので、本発明のその
他の目的は尿失禁、下痢、そう症及び（又は）特に苦
痛、特にやけど痛、外傷痛、内臓痛、軟組織痛、関節痛
及び（又は）癌苦痛を治療するための本発明の薬学的調
合物にある。
【００１８】本発明のその他の目的は、塩基又は生理学
的に相容な酸との塩の形にある、ラセミ化合物、その対
掌体の混合物又は単一対掌体としてのＯ- デスメチル-
Ｎ-モノ- デスメチル- トラマドール、特に（+)- Ｏ-
デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマドールと共
にその他の付加的な有効物質少なくとも１種を含有する
薬学的調合物である。この付加的な有効物質はすべての
適当な薬学的物質であることができる。抗感染剤、たと
えば抗生物質又は殺菌剤、たとえばポリビドン- ヨウ素
の少なくとも１種が上記の特定症状に対して好ましい。
的に相容な酸との塩の形にある、ラセミ化合物、その対
掌体の混合物又は単一対掌体としてのＯ- デスメチル-
Ｎ-モノ- デスメチル- トラマドール、特に（+)- Ｏ-
デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマドールと共
にその他の付加的な有効物質少なくとも１種を含有する
薬学的調合物である。この付加的な有効物質はすべての
適当な薬学的物質であることができる。抗感染剤、たと
えば抗生物質又は殺菌剤、たとえばポリビドン- ヨウ素
の少なくとも１種が上記の特定症状に対して好ましい。
【００１９】ラセミ化合物、その対掌体の混合物又は単
一対掌体としてのＯ- デスメチル-Ｎ- モノ- デスメチ
ル- トラマドール、特に（+)- Ｏ- デスメチル- Ｎ- モ
ノ-デスメチル- トラマドールと共に、本発明の薬学的
調合物は少なくとも１種の助剤及び（又は）添加物、特
にキャリヤー、賦形剤、担体材料、滑沢剤、増量剤、溶
剤、希釈剤、着色料、味覚調整剤、たとえば砂糖、酸化
防止剤及び（又は）結合剤を含有していてよい。坐剤の
場合、これはロウ又は脂肪酸エステル又は保存剤、乳化
剤及び（又は）注射投与用キャリヤーを含んでいてもよ
い。これらの助剤及び（又は）添加物及び使用される量
の選択は、薬学的調合物がどのように投与されるのかに
よって決まる。
一対掌体としてのＯ- デスメチル-Ｎ- モノ- デスメチ
ル- トラマドール、特に（+)- Ｏ- デスメチル- Ｎ- モ
ノ-デスメチル- トラマドールと共に、本発明の薬学的
調合物は少なくとも１種の助剤及び（又は）添加物、特
にキャリヤー、賦形剤、担体材料、滑沢剤、増量剤、溶
剤、希釈剤、着色料、味覚調整剤、たとえば砂糖、酸化
防止剤及び（又は）結合剤を含有していてよい。坐剤の
場合、これはロウ又は脂肪酸エステル又は保存剤、乳化
剤及び（又は）注射投与用キャリヤーを含んでいてもよ
い。これらの助剤及び（又は）添加物及び使用される量
の選択は、薬学的調合物がどのように投与されるのかに
よって決まる。
【００２０】本発明によれば、有効成分又は有効な剤の
すべてのＣＮＳへの作用を回避させるのが好ましい。し
たがって一方では局所(topical) 投与又は局部(local)
投与が好ましい。このための可能な例は、皮膚- 、皮下
- 、筋肉内- 、関節内- 及び（又は）腹腔内- 並びに肺
- 、バッカル- 、舌下- 、鼻- 、経皮- 、膣- 及び（又
は）直腸- 投与である。Ｍ５は血液- 脳バリヤーに浸透
しないので、有効成分又は有効な剤のいかなるＣＮＳへ
の作用を受けることなく全身投与を行うことができる。
このような例として、肺- 、鼻- 、直腸- 及び（又は）
静脈内投与が挙げられる。したがって本発明の薬学的調
合物は局所又は全身投与、特に皮膚- 、皮下- 、筋肉内
- 、関節内- 及び（又は）腹腔内 -、肺- 、バッカル-
、舌下-、鼻- 、経皮- 、膣- 、経口- 、又は非経口-
、肺- 、鼻- 、直腸- 及び（又は）静脈内- 投与に適
合させることができる。
すべてのＣＮＳへの作用を回避させるのが好ましい。し
たがって一方では局所(topical) 投与又は局部(local)
投与が好ましい。このための可能な例は、皮膚- 、皮下
- 、筋肉内- 、関節内- 及び（又は）腹腔内- 並びに肺
- 、バッカル- 、舌下- 、鼻- 、経皮- 、膣- 及び（又
は）直腸- 投与である。Ｍ５は血液- 脳バリヤーに浸透
しないので、有効成分又は有効な剤のいかなるＣＮＳへ
の作用を受けることなく全身投与を行うことができる。
このような例として、肺- 、鼻- 、直腸- 及び（又は）
静脈内投与が挙げられる。したがって本発明の薬学的調
合物は局所又は全身投与、特に皮膚- 、皮下- 、筋肉内
- 、関節内- 及び（又は）腹腔内 -、肺- 、バッカル-
、舌下-、鼻- 、経皮- 、膣- 、経口- 、又は非経口-
、肺- 、鼻- 、直腸- 及び（又は）静脈内- 投与に適
合させることができる。
【００２１】Ｍ５が更に少ない投薬量を要求することに
容易に結びつかせないので、好ましい投与経路の一つは
関節内投与である。
容易に結びつかせないので、好ましい投与経路の一つは
関節内投与である。
【００２２】やけど痛及び（又は）外傷痛の治療のため
に、本発明の薬学的調合物はやけどした皮膚又は傷つけ
られた皮膚を塞ぐ硬剤及び（又は）ガーゼの形にあるの
が好ましい。
に、本発明の薬学的調合物はやけどした皮膚又は傷つけ
られた皮膚を塞ぐ硬剤及び（又は）ガーゼの形にあるの
が好ましい。
【００２３】錠剤、そしゃく錠、糖衣錠、カプセル、顆
粒、滴剤、ジュース及びシロップ剤が、経口投与に適し
ている。溶液、懸濁液、容易に再構成できる乾燥調合物
及びスプレーは特に非経口投与に適している。場合によ
り皮膚への浸透を促進する剤が添加されている、溶解さ
れた形であるデポジット（deposit)としての又は貼付吸
収薬（patch)中での本発明の化合物は、好適な経皮投与
形の例である。皮膚投与は特に軟膏、ゲル、クリーム、
ローション、懸濁液、エマルションを包含する、一方、
直腸投与の好ましい形態は坐剤である。したがって本発
明の好ましい実施態様において、本発明の薬学的調合物
は軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液、エマル
ション、坐剤、溶液、錠剤、そしゃく錠、糖衣錠、カプ
セル、顆粒、滴剤、ジュース及び（又は）シロップ剤の
形にある。
粒、滴剤、ジュース及びシロップ剤が、経口投与に適し
ている。溶液、懸濁液、容易に再構成できる乾燥調合物
及びスプレーは特に非経口投与に適している。場合によ
り皮膚への浸透を促進する剤が添加されている、溶解さ
れた形であるデポジット（deposit)としての又は貼付吸
収薬（patch)中での本発明の化合物は、好適な経皮投与
形の例である。皮膚投与は特に軟膏、ゲル、クリーム、
ローション、懸濁液、エマルションを包含する、一方、
直腸投与の好ましい形態は坐剤である。したがって本発
明の好ましい実施態様において、本発明の薬学的調合物
は軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液、エマル
ション、坐剤、溶液、錠剤、そしゃく錠、糖衣錠、カプ
セル、顆粒、滴剤、ジュース及び（又は）シロップ剤の
形にある。
【００２４】本発明の化合物は、上述したように、特に
経口で、直腸に、経皮に投与することができる調合物の
形から遅延された状態で放出させることができる。徐放
性製剤が本発明の好ましい実施態様である。
経口で、直腸に、経皮に投与することができる調合物の
形から遅延された状態で放出させることができる。徐放
性製剤が本発明の好ましい実施態様である。
【００２５】患者に投与すべき有効成分の量は、患者の
体重、投与の種類、症状及び疾患の重さの度合に依存す
る。１ｋｇあたり有効成分１〜５００ｍｇが通常投与さ
れる。
体重、投与の種類、症状及び疾患の重さの度合に依存す
る。１ｋｇあたり有効成分１〜５００ｍｇが通常投与さ
れる。
【００２６】本発明のその他の好ましい実施態様は、有
効成分少なくとも０．０５〜９０．０％を含有する薬学
的調合物である。
効成分少なくとも０．０５〜９０．０％を含有する薬学
的調合物である。
【００２７】更に、本発明はＯ- デスメチル- Ｎ- モノ
- デスメチル- トラマドールの塩が塩酸塩である上記い
ずれかの薬学的調合物に関する。
- デスメチル- トラマドールの塩が塩酸塩である上記い
ずれかの薬学的調合物に関する。
【００２８】その上、本発明は塩基又は生理学的に相容
な酸との塩の形にある、ラセミ化合物、その対掌体の混
合物又は単一対掌体としてのＯ- デスメチル- Ｎ- モノ
- デスメチル- トラマドールを用いて、尿失禁、下痢、
そう症及び（又は）特に苦痛、特にやけど痛、外傷痛、
内臓痛、軟組織痛、関節痛及び（又は）癌苦痛を治療す
る方法に関する。
な酸との塩の形にある、ラセミ化合物、その対掌体の混
合物又は単一対掌体としてのＯ- デスメチル- Ｎ- モノ
- デスメチル- トラマドールを用いて、尿失禁、下痢、
そう症及び（又は）特に苦痛、特にやけど痛、外傷痛、
内臓痛、軟組織痛、関節痛及び（又は）癌苦痛を治療す
る方法に関する。
【００２９】
【実施例】次の例によって本発明を説明するが、本発明
はこれらの例によって限定されない。
はこれらの例によって限定されない。
【００３０】以下の例に、μ- オピオイド（ナロキソ
ン）結合、ノルアドレナリン吸収、セロトニン吸収、ラ
イスング(Writhing)テスト及びテイル フリック テス
ト(Tail Flick Test) を示す。これらはすべて文献及び
公開特許公報から周知である。
ン）結合、ノルアドレナリン吸収、セロトニン吸収、ラ
イスング(Writhing)テスト及びテイル フリック テス
ト(Tail Flick Test) を示す。これらはすべて文献及び
公開特許公報から周知である。
【００３１】［例１］ μ- オピオイド（ナロキソン）結合 μ- オピオイドレセプター結合を、ナロキソンを用いる
試験管内脳結合試験で調べる。更に、Ｍ５トラマドール
及び公知の他の代謝物質Ｍ１−Ｍ４を調べる。その結果
を表１に示す。Ｍ５は生体内で鎮痛作用を誘発するのに
十分に強いμ-オピオイドレセプター親和性（ナロキソ
ン結合）を有する。
試験管内脳結合試験で調べる。更に、Ｍ５トラマドール
及び公知の他の代謝物質Ｍ１−Ｍ４を調べる。その結果
を表１に示す。Ｍ５は生体内で鎮痛作用を誘発するのに
十分に強いμ-オピオイドレセプター親和性（ナロキソ
ン結合）を有する。
【００３２】［例２］ ノルアドレナリン吸収 モノアミン（ノルエピネフリン；ＮＥ）のニューロン性
吸収の阻害を試験管内でラット脳結合試験で調べる。更
に、Ｍ５トラマドール及び公知の他の代謝物質Ｍ１−Ｍ
４を調べる。その結果を表１に示す。Ｍ５は著しい効果
を有さない。
吸収の阻害を試験管内でラット脳結合試験で調べる。更
に、Ｍ５トラマドール及び公知の他の代謝物質Ｍ１−Ｍ
４を調べる。その結果を表１に示す。Ｍ５は著しい効果
を有さない。
【００３３】［例３］ セロトニン吸収 セロトニン（５−ＨＴ）のニューロン性吸収の阻害を試
験管内ラット脳結合試験で調べる。更に、Ｍ５トラマド
ール及び公知の他の代謝物質Ｍ１−Ｍ４を調べる。その
結果を表１に示す。Ｍ５は著しい効果を有さない。
験管内ラット脳結合試験で調べる。更に、Ｍ５トラマド
ール及び公知の他の代謝物質Ｍ１−Ｍ４を調べる。その
結果を表１に示す。Ｍ５は著しい効果を有さない。
【００３４】［例４］ ライスングテスト 鎮痛作用を、生体内マウス フエニルキノン ライスン
グ テストで調べる。Ｍ５を静脈内に投与する。更に、
Ｍ５トラマドール及び公知の別の代謝物質Ｍ１−Ｍ４を
調べる。その結果を表２に示す。静脈内投与後、Ｍ５は
著しい効果を有さない。
グ テストで調べる。Ｍ５を静脈内に投与する。更に、
Ｍ５トラマドール及び公知の別の代謝物質Ｍ１−Ｍ４を
調べる。その結果を表２に示す。静脈内投与後、Ｍ５は
著しい効果を有さない。
【００３５】［例５］ テイル- フリック テスト 鎮痛作用を、生体内マウス フエニルキノン ライスン
グ テストで調べる。Ｍ５を先ず静脈内に投与し、つい
で直接脳室に投与する。更に、Ｍ５トラマドール及び公
知の他の代謝物質Ｍ１−Ｍ４を調べる。静脈内(i.v.)投
与に関する結果を表２に、脳室静脈内(i.c.v) 投与に関
する結果を図１に示す。静脈内投与後、Ｍ５は著しい効
果を有さない。しかし脳室への直接投与後、著しい効果
が見られる。 表１ 物質 ナロキソン結合 ノルアドレナリン吸収 セロトニン吸収 IC50 [μM] IC50[ μM] IC50 [μM] トラマドール 19.1 2.8 3.1 M1 0.04 41.4 24.2 M2 49.1 4.27 10.4 M3 204 47.7 48.9 M4 23.9 103.9 375.0 M5 0.31 13.3 120.0 表２ 物質 テイル- フリック、マウス ライスング、マウス ED50 値 ED50 値 ED50 値 ED50 値 (mg/kg) ( μg/動物) (mg/kg) ( μg/動物) i.v i.c.v. i.v. i.c.v. トラマドール 13.6 98.0 6.93 67.3 M1 1.90 2.1 0.49 0.58 M2 ＊ - ＊ - M3 ＊ - ＊ - M4 ＊ - ＊ - M5 ＊ 32.4 ＊ 4.99 *: 効果なし。
グ テストで調べる。Ｍ５を先ず静脈内に投与し、つい
で直接脳室に投与する。更に、Ｍ５トラマドール及び公
知の他の代謝物質Ｍ１−Ｍ４を調べる。静脈内(i.v.)投
与に関する結果を表２に、脳室静脈内(i.c.v) 投与に関
する結果を図１に示す。静脈内投与後、Ｍ５は著しい効
果を有さない。しかし脳室への直接投与後、著しい効果
が見られる。 表１ 物質 ナロキソン結合 ノルアドレナリン吸収 セロトニン吸収 IC50 [μM] IC50[ μM] IC50 [μM] トラマドール 19.1 2.8 3.1 M1 0.04 41.4 24.2 M2 49.1 4.27 10.4 M3 204 47.7 48.9 M4 23.9 103.9 375.0 M5 0.31 13.3 120.0 表２ 物質 テイル- フリック、マウス ライスング、マウス ED50 値 ED50 値 ED50 値 ED50 値 (mg/kg) ( μg/動物) (mg/kg) ( μg/動物) i.v i.c.v. i.v. i.c.v. トラマドール 13.6 98.0 6.93 67.3 M1 1.90 2.1 0.49 0.58 M2 ＊ - ＊ - M3 ＊ - ＊ - M4 ＊ - ＊ - M5 ＊ 32.4 ＊ 4.99 *: 効果なし。
【００３６】-: テストされなかった。
【図１】図１は、Ｍ５代謝物質の静脈内(i.v.)又は脳室
内(i.c.v.)投与後のテイル- フリック潜伏期(latency)
（％ＭＰＥ）を示す。ｎ＝１０／投薬量。
内(i.c.v.)投与後のテイル- フリック潜伏期(latency)
（％ＭＰＥ）を示す。ｎ＝１０／投薬量。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/107 Ａ６１Ｋ 9/107 9/16 9/16 9/20 9/20 9/28 9/28 9/48 9/48 9/70 9/70 47/00 47/00 47/36 47/36 Ａ６１Ｐ 1/12 Ａ６１Ｐ 1/12 13/02 13/02 25/04 25/04 25/18 25/18 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ハーゲン− ハインリツヒ・ヘンニース ドイツ連邦共和国、52152ジムメラート、 アイヒエルシヤイト、56 (72)発明者 エルマール・フリーデリッヒス ドイツ連邦共和国、52223シュトルベルク、 ツエーントヴエーク、24 Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA06 AA09 AA12 AA16 AA17 AA22 AA31 AA36 AA43 AA71 BB01 BB02 BB11 BB13 BB15 BB16 BB21 BB25 BB27 BB29 BB30 BB31 CC01 CC17 CC18 4C206 AA01 AA02 FA14 MA01 MA04 MA37 MA41 MA42 MA43 MA48 MA51 MA54 MA55 MA57 MA61 MA72 MA76 MA79 MA80 MA83 MA86 ZA02 ZA66 ZA81 ZA89
Claims (16)
- 【請求項１】 塩基又は生理学的に相容な酸との塩の形
にあるＯ- デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマ
ドールをラセミ化合物、その対掌体の混合物又は単一対
掌体として苦痛治療用薬剤の製造に使用する方法。 - 【請求項２】 塩基又は生理学的に相容な酸との塩の形
にあるＯ- デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマ
ドールをラセミ化合物、その対掌体の混合物又は単一対
掌体として苦痛の末梢治療用薬剤の製造に使用する方
法。 - 【請求項３】 塩基又は生理学的に相容な酸との塩の形
にあるＯ- デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマ
ドールをラセミ化合物、その対掌体の混合物又は単一対
掌体としてやけど痛、外傷痛、内臓痛、軟組織痛、関節
痛及び（又は）癌苦痛の治療用薬剤の製造に使用する方
法。 - 【請求項４】 塩基又は生理学的に相容な酸との塩の形
にあるＯ- デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル- トラマ
ドールをラセミ化合物、その対掌体の混合物又は単一対
掌体として尿失禁、下痢及び（又は）そう症の治療用薬
剤の製造に使用する方法。 - 【請求項５】Ｏ- デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル-
トラマドールの（＋)-対掌体を使用する、請求項１ない
し４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】Ｏ- デスメチル- Ｎ- モノ- デスメチル-
トラマドールと抗感染剤を組み合わせる、請求項１ない
し５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】塩基又は生理学的に相容な酸との塩の形に
ある、有効成分としてのＯ- デスメチル- Ｎ- モノ- デ
スメチル- トラマドールをラセミ化合物、その対掌体の
混合物又は単一対掌体として含有する薬学的調合物。 - 【請求項８】塩基又は生理学的に相容な酸との塩の形に
ある、有効成分としてのＯ- デスメチル- Ｎ- モノ- デ
スメチル- トラマドールの（＋)-対掌体を少なくとも含
有する、請求項７記載の薬学的調合物。 - 【請求項９】尿失禁、下痢、そう症及び（又は）特に苦
痛、特にやけど痛、外傷痛、内臓痛、軟組織痛、関節痛
及び（又は）癌苦痛を治療するための請求項７又は８記
載の薬学的調合物。 - 【請求項１０】その他の有効成分少なくとも１種を含有
する、請求項７ないし９のいずれかに記載の薬学的調合
物。 - 【請求項１１】その他の有効成分として抗感染剤少なく
とも１種を含有する、請求項７ないし１０のいずれかに
記載の薬学的調合物。 - 【請求項１２】少なくとも１種の助剤及び（又は）添加
物、特にキャリヤー、賦形剤、担体材料、滑沢剤、増量
剤、溶剤、希釈剤、着色料、味覚調整剤、たとえば砂
糖、酸化防止剤及び（又は）結合剤を含有する、請求項
７ないし１１のいずれかに記載の薬学的調合物。 - 【請求項１３】硬剤及び（又は）ガーゼの形にある、請
求項７ないし１２のいずれかに記載の薬学的調合物。 - 【請求項１４】軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸
濁液、エマルション、坐剤、溶液、錠剤、そしゃく錠、
糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、ジュース及び（又は）
シロップ剤の形にある、請求項７ないし１３のいずれか
に記載の薬学的調合物。 - 【請求項１５】局所又は全身投与、特に皮膚- 、皮下-
、筋肉内- 、関節内- 及び（又は）腹腔内 -、肺- 、
バッカル- 、舌下- 、鼻- 、経皮- 、膣- 、経口- 、又
は注射- 、肺- 、鼻- 、直腸- 及び（又は）静脈内- 投
与に適合された、請求項７ないし１４のいずれかに記載
の薬学的調合物。 - 【請求項１６】塩が塩酸塩である、請求項７ないし１５
いずれかに記載の薬学的調合物。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000043446A JP2001233762A (ja) | 2000-02-21 | 2000-02-21 | Ｏ−デスメチル−ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールの使用方法 |
| US09/642,152 US6326404B1 (en) | 2000-02-21 | 2000-08-21 | Use of O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol |
| US09/974,886 US6593373B2 (en) | 2000-02-21 | 2001-10-12 | Pharmaceutical compositions of O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000043446A JP2001233762A (ja) | 2000-02-21 | 2000-02-21 | Ｏ−デスメチル−ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールの使用方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001233762A true JP2001233762A (ja) | 2001-08-28 |
Family
ID=18566363
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000043446A Withdrawn JP2001233762A (ja) | 2000-02-21 | 2000-02-21 | Ｏ−デスメチル−ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールの使用方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001233762A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006511453A (ja) * | 2002-07-19 | 2006-04-06 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | １−フェニル−３−ジメチルアミノメチルシクロヘキサン化合物を抑うつ症状、苦痛及び尿失禁の治療に使用する方法 |
-
2000
- 2000-02-21 JP JP2000043446A patent/JP2001233762A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006511453A (ja) * | 2002-07-19 | 2006-04-06 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | １−フェニル−３−ジメチルアミノメチルシクロヘキサン化合物を抑うつ症状、苦痛及び尿失禁の治療に使用する方法 |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20070501 |