JPH06502869A - トラマドール物質およびアセトアミノフェンを含んでなる組成物並びにそれの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

名称 ドラマドール物質およびアセトアミノフェンを含んでなる組成物並びにそれの使 用 ■、クロス・リファレンス この事件は代理人事件整理番号ＭＣＮ−４９９に関連するものである。 Ｉｌ、発明の背景 米国特許番号３．６５２．５８９はある種の鎮痛性のシクロアルキル環中に塩基 性アミン基を有するシクロアルカノール−置換されたフェノールエステル類を開 示している。一般的にドラマドールとして知られている化合物である（ＩＲ３， ２Ｒ３）−［（ジメチルアミノ）−メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シ クロヘキサノールがそこに特に開示されている。 ドラマドールの一連の薬理学的、毒性学的および臨床的研究は、Ａｒｚｎｅｉｍ 、　Ｆｏｒｓｈ、　（Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、　）、２８（１）、１１４　（１９７ ８）中に見られる。 ドリエッセン（Ｄｒｉｅｓｓｅｎ）他、Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、３ ４１、Ｒ１０４（１９９０）は、ドラマドールが完全にオピオイド一様でないか または非−オビオイド一様でない機構によりそれの鎮痛効果を生じるということ を開示している。苦痛に関する第６回世界会議、４月１−６日（１９９０）の要 約は、塩酸ドラマドールが経口的に活性な純粋の作用薬オピオイド鎮痛剤である ことを開示している。しかしながら、臨床実験はドラマドールにはオピオイド作 用薬の多くの典型的な副作用、例えば呼吸低下（Ｗ、フォーゲル（Ｖｏｇｅｌ） 他、＾ｒｚｎｅｉＩ１．　Ｆｏｒｓｃｈ、　（Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、　）、２８（ １）、１８３　（１９７８）　、便秘（１，アレンド（＾ｒｅｎｄ）他、Ａｒｚ ｎｅｉｍ、　Ｆｏｒｓｃｈ、（Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、　）、２８（１）、１９９　 （１９７８）　、耐性（Ｌ、　７０−エ（Ｆｌｏｈｅ）他、Ａｒｚｎｅｉｍ、　 Ｆｏｒｓｃｈ、　（Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、　）、２８（１）、２１３（１９７８） 、お注射により５０ｍｇの投与量で与えられると、ドラマドールは顔面潮紅およ び発汗を含むドラマドール特有性のある種の副作用を生じるかもしれない。これ らの副作用にもかかわらず、ドラマドールによる非−オピオイドおよびオピオイ ド活性の組み合わせのためにドラマドールは非常に特異的な薬品である。ドラマ ドールは最近グルネンタールＧＭＢＨにより鎮痛剤として市販されている。 オピオイド類は長年にわたりひどい苦痛を治療するための鎮痛剤として使用され ている。しかしながら、それらは望ましくない副作用を生じ、そしてその結果と して繰り返してまたは高投与量で与えることはできない。副作用問題は文献に良 （論じられている。例えば、Ｊ、ジャツフエ（Ｊａｆｆｅ）およびＷ、ｖ−トン （Ｍａｒｔｉｎ）、１５章、「治療の薬理学的基礎（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）Ｊ　、編集者 り、グツドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）およびＡ、ギルマン（Ｇｉｌｍａｎ）、５版 、２４５　（１９７５）を参照のこと。そこではモルフインおよびそれの同類、 例えばコディン、ヒドロコドンおよびオキシコドン、が例えば呼吸低下、便秘、 耐性および乱用傾向の如き副作用を示すオピオイド作用薬鎮痛剤であることが開 示されている。 オピオイド類を使用する代わりに、例えばアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）およ びアスピリンの如き非−オピオイド類が鎮痛剤として使用される。ＡＰＡＰはア スピリンと同様に、オピオイド鎮痛剤の耐性、癖および毒性を受けない。しかし ながら、ＡＰＡＰおよびアスピリンは中程度の強さの苦痛の救済においてのみ有 用であるが、オピオイド鎮痛剤はそれより強い苦痛の救済において有用である。 ウッドブリー（Ｗｏｏｄｂｕｒｙ）。 Ｄ、およびフィックル（Ｆｉｎｇｌ）、　Ｅ、、［治療の薬理学的基礎（Ｔｈｅ 　Ｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ ｃｓ）Ｊ　、５版０編集者グツドｖ　：／　（Ｇｏｏｄｍａｎ）ル、およびギル ７　ン（Ｇｉｌｍａｎ）、　Ａ、、１５章、３２５頁（１９７５）を参照のこと 。 オピオイド類の副作用問題を減じるために、オピオイド類を非−オピオイド鎮痛 剤などの他の薬品と組み合わせると、それが同程度の鎮痛性を生じるのに必要な オピオイドの量を低下させる。これらの組み合わせのあるものは相乗的な鎮痛効 果を生じるという利点も有している。例えば、Ａ、タケモリ（Ｔａｋｅａ＋ｏｒ ｔ）、Ａｎｎａｌｓ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、、ス旦１．２６ ２　（１９７６）はオピオイド鎮痛剤と鎮痛剤以外の薬品との組み合わせを含む 組成物が種々の効果、すなわち加算以下（抑制）、加算またと他のオピオイド鎮 痛剤であるメタトンとの組み合わせが追加的効果を示すことを開示している。米 国特許番号４．５７１．４００は、オピオイド鎮痛剤であるジヒドロコディンと 非−オピオイド鎮痛剤であるイブプロフェンとの組み合わせが成分類がある比の 範囲内である時には超加算を与えることを開示している。Ａ、ピルジオ（Ｐｉｒ ｃｉｏ）他、Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒ＋ｏａｃｏｄｙｎ、　２３５．１ １６（１９７８）は、池の鎮痛剤であるブトルファノールと非−オピオイド鎮痛 剤であるアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）との１：１２５ｆｉ合物を用いる超加 算性鎮痛性を報告しているが、１．１０混合物は満足のいく意義ある超加算性鎮 痛性を示さなかった。 オピオイド類に関連する副作用を避けるために非−オピオイド鎮痛剤類の組み合 わせも製造されており、そしてそのような組み合わせは比較的少ないそれぞれの 成分および超加算効果の発生という利点も有することが指摘されている。Ｇ、ス タカー（Ｓｔａｃｈｅｒ）他、Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ、　Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｙ、　１ヱ、２５０　（１９７９）は、非−オピオ イド鎮痛剤すなわちトルメチンとＡＰＡＰとの組み合わせにより鎮痛性を生じる のに必要なトルメチンの量を顕著に減少できることを報告している。さらに、米 国特許番号４．２６０．６２９はある特別な重量比範囲におけるＡＰＡＰと非− オピオイド鎮痛剤であるゾメピラックとの経口的投与組み合わせ物が哺乳動物に おいて超加算性救済を生じるということを開示している。さらに、米国特許番号 ４．１３２．７８８は非−オピオイド鎮痛剤である５−アロイル−１−（低級） アルキルピロール−２−酢酸誘導体類がＡＰＡＰまたはアスピリンと組み合わさ れる時には超加算性の抗関節炎薬活性を示すことを開示している。しかしながら 、非−オピオイド鎮痛剤混合物の毎日の使用および大量でのもしくは長期間にわ たる単独部−オビオイド鎮痛剤の使用に対しては警告がなされている（Ｄ、ウッ ドブリーおよびＥ、フィックル、３４９頁参照）。 しかしながら、先行技術は「異型の」オピオイド鎮痛剤であるドラマドールを他 の鎮痛剤と組み合わせてそれぞれの副作用を減じるかまたは超加算性鎮痛性を示 すドラマドール物質と他の鎮痛剤を含んでいる組成物を生成できるとかまたはそ のようになるはずであるとは開示していない。 ＩＩｌ、発明の要旨 以下で定義されている種々の形のドラマドールを含むドラマドール物質をＡＰＡ Ｐと組み合わせて鎮痛剤を製造できるということを今見いだした。この組み合わ せはどちらかを単独使用する場合に同量の鎮痛性を生じるのに必要であろうもの より少ない量のドラマドール物質およびＡＰＡＰを使用している。比較的少量の 両方の薬品を使用することにより、それぞれに伴われる副作用は数でも程度でも 減じられる。驚くべきことに、ドラマドール物質およびＡＰＡＰを含んでいる組 成物はある比で組み合わされる時には相乗的な鎮痛効果を示すことが見いだされ た。本発明に従う組成物は咳症状の治療においても有用である。 ４、

【図面の簡単な説明】

図１は、ハツカネズミ中でのアセチルコリン−誘発性の腹収縮に対する塩酸ドラ マドールおよびアセトアミノフェン組成物の鎮痛効果を示しているイソボログラ ムである。 ■１発明の詳細な記載 本発明は、ドラマドール物質およびアセトアミノフェンを含んでなる組成物に関 するものである。アセトアミノフェン物質は、（ＩＲ，２ＲもしくはＩ　Ｓ、　 ２５）−（ジメチルアミノメチル）−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘ キサノール（ドラマドール）、それのＮ−酸化物誘導体（ｒＮ−酸化ドラマドー ル」）、およびそれのＯ−デスメチル誘導体（「０−デスメチルドラマドール」 ）またはそれらの混合物のいずれかである。それはまた、個々の立体異性体類、 ラセミ体類も含む立体異性体類の混合物類、アミン類の薬学的に許容可能な塩類 、例えば塩酸塩類、ドラマドール物質の溶媒化合物類、および多形類も含んでい る。ドラマドールはグルエンタールから商業的に入手可能であるか、またはここ では参考として記しておく米国特許番号３．６５２．５８９中に開示されている 方法により製造することができる。 Ｎ−酸化ドラマドールは、遊離塩基状のドラマドールを例えばメタノールまたは イソプロパツールの如き有機溶媒中で加熱してまたは好適には加熱せずに例えば 過酸化水素（３０％）の如き酸化剤を用いて処理することにより、製造される。 「有機合成用の試薬（Ｒｅａｇｅｎｔｓ　Ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ ｅｓｔｓ）Ｊ　、１．４７１、フィーザー（Ｆｉｅｓｅｒ）およびフィーザー（ Ｆｉｅｓｅｒ）編集、ウィリー、ニューヨーク、（１９８７）　、Ｂ、ケレンテ ィ（Ｋｅｌｅｎｔｅｙ）他、＾ｒｚｎｅｉｍ、　Ｆｏｒｓｃｈ、、ヱ、５９４　 （１９５７）を参照のこと。加熱すると反応は約１時間かかるが、加熱しないと 反応は約３日間かかる。酸化後に、混合物を例えばＰｔＯ２または好適にはＰｔ ／Ｃの如き試薬で処理して過剰の過酸化水素を分解させる。混合物を濾過し、濾 液を蒸発させ、モして残渣を例えば塩化メチレン／酢酸エチルの如き有機溶媒混 合物から再結晶化させる。 Ｏ−デスメチルドラマドールは、遊離塩基状のドラマドールをＯ−デスメチル化 反応条件下で処理することにより、例えばそれをＮａＨまたはＫＨの如き強塩基 、チオフェノールおよびジエチレングリコール（ＤＥＣ）と反応させることによ り、製造される。ウィルデス（Ｗｉｌｄｅｓ）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ オーガニック・ケミストリイ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｉ、）、３６．７２１　 （１９７１）を参照のこと。反応は約１時間かかり、その後に冷却し、そして次 に反応混合物を水中で急冷する。急冷された混合物を酸性化し、例えばエチルエ ーテルの如き有機溶媒で抽出し、塩基性とし、そして次に例えば塩化メチレンの 如きハロゲン化された有機溶媒で抽出する。抽出物を次に乾燥しそして溶媒を蒸 発させてＯ−デスメチル生成物を生成し、それを次に短工程で蒸留し、例えば酸 性化された（ＭＣＩ／エタノール）溶液で処理してそれの対応する塩に転化させ 、そして例えばエタノール／エチルエーテルの如き有機溶媒混合物から再結晶化 させる。 アセトアミノフェンの薬理学はＢ、アメール（＾■ｅｅｒ）他、Ａｎｎ、　Ｉｎ ｔ、　Ｍｅｄｏ、８７．２０２　（１９７７）により論じられており、そしてア セトアミノフェンの製造は米国特許番号２．９９８．４５０中に開示されており 、それはここでは参考として記しておく。 ＡＰＡＰおよびドラマドール物質は一般的には約１　＋　１−１　：１６００の ドラマドール物質対ＡＰＡＰの重量比で存在している。ある種の比が相乗的な鎮 痛効果を示す組成物をもたらす。例えば、ドラマドール物質およびＡＰＡＰを含 んでいる組成物中では、ドラマドール物質：ＡＰＡＰの比は約１　：　５−１　 ：１６００、そしてより好適には約１＋１９−１　：　８００、である。 最も好適な比は約１　＋１９−１　：　５０である。これらの重量比の範囲内に あるドラマドール物質およびＡＰＡＰの組成物は相乗的な鎮痛効果を表すことが 示されている。さらに、成分類の比が約１：１および１：５である特定組成物も 本発明により包括される。 薬学的担体との密な混合物中に活性成分類としてドラマドール物質およびアセト アミノフェンを含んでいる薬学的組成物は、一般的な薬学的混和技術により製造 することができる。担体は、例えば静脈内、経口的または非経口的の如き投与用 に望ましい調剤の形に依存して広範囲の形をとることができる。該組成物はエー ロゾルの手段により投与することもできる。組成物を経口的投与形に製造する際 には、いずれの一般的な薬学的媒体も使用することができる。例えば、経口的液 体調剤（例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液）、水、グリコール類、油類、ア ルコール類、香味剤、防腐剤、着色剤、などを使用することができる。経口的固 体調剤（例えば、粉末、カプセルおよび錠剤）の場合には、例えば澱粉、糖類、 希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの如き担体を使用することができ る。投与の容易さのために、錠剤およびカプセルが最も有利な経口的投与単位形 であり、その場合にはもちろん固体の薬学的担体が使用される。希望により、錠 剤を標準的方法により糖−コーティングすることもまたは腸−コーティングする こともできる。非経口的投与用には、担体は一般的には殺菌水からなっているで あろうが、例えば溶解を助けるためまたは防腐目的用の他の成分類を含むことも できる。 注射用懸濁液を製造することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁剤など を使用することができる。薬学的組成物は一般的には、０．１−約８００ｍｇ／ ｋｇの、そして好適には約０．３−２００ｍｇ／ｋｇの活性成分類を含有してい る投与単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶さじ１杯分など、であろう 。 下記の実施例は本発明をさらに特別に記載するものであり、そして本発明を例示 するものであるが限定しようとするものではない。 実施例１：ドラマドールおよびＡＰＡＰの組み合わせ投与剤の製造１０ｍＬの蒸 留水当たりのｍｇ薬品数で表示されている濃度を有するドラマドールの原料溶液 を最初に製造することにより、種々の比のドラマドール／ＡＰＡＰ組み合わせ物 の製造を行った。例えば、ｌＱｍＬの水当たり８ｍｇの遊離塩基状のドラマドー ルを溶解させて、最高投与量のドラマドール原料溶液を生成した。ドラマドール の原料溶液を次に、ｌＱｍＬの蒸留水当たり比較的低い投与量のドラマドールを 製造するのに充分な量の蒸留水で希釈した。次に、ｌＱｍＬのそれぞれの希釈物 を適当なｍｇ数のＡＰＡＰに加えてドラマドール対ＡＰＡＰの希望する比を得る ことにより、組み合わせ物を製造した。例えば１；５０のためには、４００ｍｇ の遊離塩基状のＡＰＡＰをｌＱｍＬの８ｍｇのドラマドール溶液および２滴のフ ィッシャー・サイエンティフィック・カンパニー製の薬理学的分散剤であるツイ ーン８０と共に懸濁させて、１０ｍＬの水当たり１：５０の比、すなわち（３ｍ ｇ＋　４００ｍｇ）　、を生じた。 それぞれの比を同様な方法で別個に製造し、そして１匹のハツカネズミ当たり１ ０ｍＬ／ｋｇの量で注射した。 実施例２：Ｎ−酸化ドラマドールおよびＡＰＡＰの組み合わせ投与剤の製造 最初に、Ｎ−酸化ドラマドールを下記の如（して製造した。塩酸ドラマドール（ ０，５モル）を塩基性にされた水（ｐＨ＞９）の中でそれの遊離塩基に転化させ 、そして次にエーテルで抽出した。エーテルを蒸発させてドラマドールの結晶性 水和物を生成した。次に固体を高真空下で蒸気と共に加熱してできるだけ多くの 水を除去して、１３１．５ｇの物質を生じた。物質をメタノール（５００ｍＬ） 中に溶解させ、そして６５ｇの３０％Ｈ２Ｏ２を加えた。溶液を３時間撹拌しそ して次にさらに６５ｇの３０％Ｈ２Ｏ２を加えた。反応物を室温において２．５ 日間にわたり撹拌した。約１０ｍｇの炭素上のＰｔｏ、（Ｐｔ／Ｃの使用はそれ の除去の容易さのために示唆されている）を反応混合物に加えると、非常に静か な発泡が起きた。さらに１０ｍｇのＰｔＯ２を加え、反応混合物を一夜撹拌しそ して次にフィルター剤を通して濾過した。濾液を＜４０℃の温度に加熱しながら 真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン中に加えた。塩化メチレン溶液は幾らか のコロイド状白金を含有しているため、溶液を酢酸エチルでＩＬに希釈しそして ナイロンフィルター膜（０，４５μ孔寸法）を通して濾過して透明無色の濾液を 生じた。濾液を６００ｍＬに濃縮し、そして次に７４℃の蒸気温度に達するまで 溶液を加熱しながら酢酸エチルを連続的に加えて８００ｍＬの量を保った。溶液 を次に室温に冷却した。固体を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、そして真 空中で乾燥して、１２６．６ｇのＮ−酸化ドラマドール（融点１５９．５−１６ ０℃）を生成した。 Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ３理論値：　Ｃ１６８，７６；Ｈ，９，２７；Ｎ、５．０１ 実測値：　Ｃ１６８，６５：Ｈ，９，２２。 Ｎ、４．９９ ｌＱｍＬの蒸留水当たりのｍｇ薬品数で表示されている濃度を有するＮ−酸化ド ラマドールの原料溶液を最初に製造することにより、種々の比のＮ−酸化トラマ ドール／ＡＰＡＰ組み合わせ物の製造を行った。例えば、ｌＱｍＬの水当たり８ ｍｇの遊離塩基状のＮ−酸化ドラマドールを溶解させて、最高投与量のドラマド ール原料溶液を生成した。Ｎ−酸化ドラマドールの原料溶液を次に、ｌＱｍＬの 蒸留水当たり比較的低い投与量のＮ−酸化ドラマドールを製造するのに充分な量 の蒸留水で希釈した。次に、ｌＱｍＬのそれぞれの希釈物を適当なｍｇ数のＡＰ ＡＰに加えてＮ−酸化ドラマドール対ＡＰＡＰの希望する比を得ることにより、 組み合わせ物を製造した。例えば１：５０のためには、４００ｍｇの遊離塩基状 のＡＰＡＰをｌＱｍＬの８ｍｇのＮ−酸化ドラマドール溶液および２滴のフィッ シャー・サイエンティフィック・カンパニー製の薬理学的分散剤であるツイーン ８０と共に懸濁させて、１０ｍＬの水当たり１：５０の比、すなわち（８ｍｇ　 ＋　４００ｍｇ）　、を生じた。それぞれの比を同様な方法で別個に製造し、そ して１匹のハッカネズミ当たりＩＱｍＬ／ｋｇの量で注射した。 実施例３：Ｏ−デスメチルドラマドールの（−）および（＋）エナンチオマー類 ：それらの合成およびＯ−デスメチルドラマドールとＡＰＡＰの投与剤の製造 最初に、０−デスメチルドラマドールを下記の如（して製造した。温度をく５０ ℃に保ちながら、デスメチルグリコール（１２５ｍＬ）を冷却しながら水素化カ リウム（９，５ｇ）に加えた。この溶液にジエチレングリコール（１２５ｍＬ） 中に溶解されているチオフェノール（１０ｍＬ）を加え、そして次にジエチレン グリコール（５０ｍＬ）中の遊離塩基状の（−）−）ラマドール（９，３ｇ）を 加えた。混合物を冷却し、そして次に水中で急冷した。ｐＨを約３に調節し、そ して混合物をエチルエーテルで抽出した。ｐＨを約８に再調節し、そして生じた 混合物を塩化メチレンでさらに５回抽出した。抽出物を乾燥し、そして塩化メチ レンを蒸発させて、４．６ｇの標記化合物を油状で生成した。油を蒸留しくクゲ ルロール）、テトラヒドロフラン中に溶解させ、エタノール／ＨＣＩ溶液で処理 して、２．３ｇの塩を与えた。塩をエタノール／エチルエーテルから再結晶化さ せて、１．８０ｇのＯ−デスメチルドラマドールの（−）エナンチオマーの塩（ 融点２４２−３℃）を生成した。 ［α］蒼＝−３２，９（Ｃ＝１、ＥｔＯＨ）。 Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２・ＨＣＩ　理論値：Ｃ１６３，０４＋Ｈ１８，４６；Ｎ、４ ．９０ 実測値：　Ｃ，６３，００；Ｈ，８，５１；Ｎ、４．９４ 標記化合物の（＋）エナンチオマーを製造するためには、（−）−）ラマドール の代わりに遊離塩基状の（＋）−ドラマドールを使用したこと以外は反応を同じ 条件下で行って、２゜８ｇのＯ−デスメチルドラマドールの（＋）エナンチオマ ーの塩（融点２４２−３℃）を生成した。 ［α］萱＝＋３２．２　（Ｃ＝１、ＥｔＯＨ）。 Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２・ＨＣＩ　理論値：Ｃ，６３，０４；Ｈ，８，４６；Ｎ、４ ．９０ 実測値ＩＣ，６３，１４；Ｈ，８，４９；Ｎ、４．８６ １０ｍＬの蒸留水当たりのｍｇ薬品数で表示されている濃度を有するＯ−デスメ チルドラマドールの原料溶液を最初に製造することにより、種々の比のＯ−デス メチルドラマドール／ＡＰＡＰ組み合わせ物の製造を行った。例えば、１０ｍＬ の水当たり８ｍｇの遊離塩基状の０−デスメチルドラマドールを溶解させて、最 高投与量のドラマドール原料溶液を生成した。０−デスメチルドラマドールの原 料溶液を次に、１０ｍＬの蒸留水当たり比較的低い投与量のＯ−デスメチルドラ マドールを製造するのに充分な量の蒸留水で希釈した。次に、１０ｍＬのそれぞ れの希釈物を適当なｍｇ数のＡＰＡＰに加えてＯ−デスメチルドラマドール対Ａ ＰＡＰの希望する比を得ることにより、組み合わせ物を製造した。例えば１：５ ０のためには、４００ｍｇの遊離塩基状のＡＰＡＰを１０ｍＬの８ｍｇの０−デ スメチルドラマドール溶液および２滴のフィッシャー・サイエンティフィック・ カンパニー製の薬理学的分散剤であるツイーン８０と共に懸濁させて、１０ｍＬ の水当たり１：５０の比、すなわち（８ｍｇ　：　４００ｍｇ）　、を生じた。 それぞれの比を同様な方法で別個に製造し、そして１匹のハツカネズミ当たり１ ０ｍＬ／ｋｇの量で注水発明の組成物に関連する鎮痛効果の測定においては、雄 のＣＤＩハツカネズミ（１８−２４ｇ）を使用した。ハツカネズミに、蒸留水中 に完全に溶解されている塩酸ドラマドール（塩基として計算されている）および 蒸留水中もしくは１００％のポリソルベートを含有している２容量％のツイーン ８０を含有している蒸留水中に完全に溶解されているアセトアミノフェン（塩基 として計算されている）を全て経口的に投与した。投与量は１０ｍＬ／ｋｇであ った。 人間効果に関して良好補正がなされている種々の鎮痛薬の鎮痛活性を検出しそし て比較する際に使用されている工程は、ハツカネズミ中でのアセチルコリン−誘 発性腹部収縮の防止である（Ｈ，コリエル（Ｃｏｌｌｉｅｒ）他、Ｂｒ、　Ｊ、 　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、３２．２９５　（１９６８））。 種々の投与量の塩酸ドラマドールだけ、アセトアミノフェンだけ、塩酸ドラマド ールとアセトアミノフェンとの組み合わせ投与剤、または賦形薬、例えば蒸留水 もしくは２容量％のツイーン８０を含有している蒸留水、が挿管されているハッ カネズミに、挑戦投与量の臭化アセチルコリンを腹腔内注射した。アセチルコリ ンを蒸留水中に５．５ｍｇ／ｋｇの濃度で完全に溶解させ、そして０．２０ｍＬ ／２０　ｇの割合で注射した。評価目的のためには、「膿の収縮」とは背中の弓 状化および肢の伸びが伴われる腹筋の収縮であると定義されている。塩酸ドラマ ドール、アセトアミノフェン、塩酸ドラマドールとアセトアミノフェンとの組み 合わせ、または賦形薬の投与剤の経口的投与を受けてから３０分後にアセチルコ リン投与を受けた直後に始まる腹の収縮応答の存在または不存在に関してハツカ ネズミを１０分間観察した。それぞれのハツカネズミは１回だけ使用された。 それぞれの一定地における組成物に関する可能な加算性の分析は、ＲｏＪ、タラ リダ（Ｔａｌｌａｒｉｄａ）他、ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、　） 、４５．９４７　（１９８９）により開示されている如くして測定された。この 工程は、例えば５０％（ＥＤ５０ｆｉ合）の如き特定水準の効果を生じるのに必 要な混合物中の合計量、および単なる加算で予期されるであろう対応する合計量 （ＥＤ５０付加）の測定を含んでいる。特定の一定比に関してＥＤ５０混合＜Ｅ Ｄ５０加算が制定される場合には、その組成比は超加算的であった。両方の量で あるＥＤ５０混合およびＥＤ５０加算は不規則的な可変数であり、ＥＤ５０混合 は特定の工程比に関する投与量一応答曲線から推定され、ＥＤ５０加算は２種の 薬品に関して活性下のＥＤ５０推定値を組み合わせることにより得られる。次に ＥＤ５０混合をＥＤ５０加算と学生を一試験により比較した。塩酸ドラマドール だけに関するＥＤ５０値は５．５　（４，８−６，４）　ｍｇ／ｋｇｔ’あった 。アセトアミノフェンだけに関するＥＤ５０値は１６４．３　（１２２，７−２ １９，９）ｍｇ／ｋｇであった。 ドラマドールおよびアセトアミノフェンの間の相互作用を塩酸ドラマドールおよ びアセトアミノフェンの正確な投与量比において測定した。 複数（典型的には４−６）のコード付けされた投与量のそれぞれ選択された組み 合わせ物を、試験した別個の投与形の完全不規則化を可能にする実験デザインを 用いて、３０分後に鎮痛効果に関して研究した。 ハツカネズミ中でのアセチルコリン−誘発性の腹収縮に対する塩酸ドラマドール およびアセトアミノフェンの相互作用は表１中のデータにより示されており、そ して図１のロエベ・イソボログラム中に示されている（イソボログラムの製造お よび基礎に関してはＳ、ロエベ（Ｌｏｅｖｅ）、助肛１」悼！、旦：２３７　（ １９５７）を参照のこと）。図１では、別個に与えられている２種の薬品のＥＤ ５０値を結ぶ対角線は異なる成分へ 比の効果の単なる加算を表している。対角線に隣接している点線は９５％信頼間 隔を規定している。曲線（線と元のものとの間）下に入るＥＤ５０値は超加算、 すなわち予期されなかった効果の増加、を示している。 元のものから放射状の対角的点線は、組み合わされた薬品投与を受けたハッカネ ズミ中で使用されたＡＰＡＰ対塩酸ドラマドールの投与比を表している。ドラマ ドールおよびＡＰＡＰ組成物に関するＥＤ５０点を通る棒はＥＤ５０値の９５％ 信頼間隔を表している。図１に表されている如く実験データは、１　：　１−１ ・１６００のドラマドール対ＡＰＡＰ比（曲線により表されている）を有する組 成物はＥＤ５０混合がＥＤ５０加算より小さいため予期せぬ増加活性を与えたこ とを示している。 表１ ドラマドールだけ　２　０　３／１５ ６　０　２０／４５　５．５ ８　０　４０／６０　（４，８−６，４）１０００：ｌ　３．７５　０．００３ ７５１／１３７．５　０．０７５　８／１５　７．０　θ、０１１５　０．０１ ５　１５／１５　（５，７−８，４）　（０，１−０，１）１００：１　１．８ ７５　０．０１８７５０／１５３．７５　０．０３７５　４／１５　６．９　０ ．１７．５　０．０７５　５／１５（５，２−９，０）（０，１−０，１）１５ 　０．１５　１５／１５ ２０＋１　１．８７５　０．０９３７５０／１５３．７５　０．１８７５　４／ １５　６．５　０．３７．５　０．３７５　７／１５（５，１−８，３）（０， ３−０，４）ｔｓ　０．７５　１５／１５ ３：ｌ　３．７５　１．２５　３／３０？、５　２．５　１２／３０　７．８　 ２．６１５　５　２８／３０　（６，６−９，１）　（２，２−３，０）１：１ 　０．９４　０．９４　３／１６１．８７５　１．８７５　８／３０ ３．７５　３．７５　１４／３０　３．８　３．８５　５　１２／２ｇ　（３， ０−４，８）　（３，０−４，８）７．５　７．５　２４／３０ １・３　３．７５　１１．２５　７／３０５　１５　７／１５　４．７　１４． ２７．５　２２．５　２９／３０（４，３−５，２８１２，８−１５，７）１・ ５　２．５　１２．５　７／３０ ５　２５　８／３０　４，０　１９．８１０　５０　３０／３０（３，３−４， ７８１６，７−２３，４）１：５，７　０．４７　２．６６　０／１５０．９４ 　５．３１３　４／１５ １．８８　１０．６２５　１／１５　４．１　２３．３３、７５　２１．２５　 ５／１５　（３，０−５，７Ｘ１６．８−３２．３）７．５　４２．５　１１／ １５ １：１９　０．９４　１７．８１３　４／３０１．８８　３６．６２５　１０／ ２８ ３．７５　７１．２５　２１／３０　２．５　４７．３５　９５　２２／３０（ ２，０−３，０Ｘ３８．９−５７．５）７．５　１４２．５　１１／１５ １：５０　０．２５　１２．５　３／３００．５　２５　７／３０ １　５０　９／３０　１．２　６１．４２　１００　１９／３０（１，０−１， ５８４９，０−７７，１）１：１００　０．２５　２５　３／６００．５　５０ 　１２／６０ １　１００　１９／６０　１．１　１１１．３２　２００　５１／６０（１，０ −１，３Ｍ９６．４−１２８．６）１：２００　０．１２５　２５　１／６００ ．２５　５０　９／６０ ０．５　１００　２７／６０　０．６　１２９．７１　２００　４４／６０（０ ，６−０，８Ｘ１１０．４−１５２．４）１：４００　０．０６２５　２５　２ ／１５０．１２５　５０　３／３０ ０．２５　１００　１８／３０　０．２　９５．１０．５　２００　１２／１５ （０，２−０，３Ｘ７５．４−１１９．８）１：８００　０．０３１２５　２５ 　４／３００．０６２５　５０　９／３０ ０．１２５　１００　１５／３０　０．１　７７．４０、２５　２００　２７／ ３０　（０，１−０，１）（６２，９−９５，２）０．５　４００　３０／３０ １：１６００　０．０３１２５　５０　２／３００．０６２５　１００　１４／ ３０ ０．１２５　２００　２２／３０　０．１　１２５．７０．２５　４００　２７ ／３０（０，１−０，１Ｘ１０２．７−１５３．８）０．５　８００　３０／３ ０ ＾ＰＡＰだけ　０　３０　２／１５ ０　１００　１３／３０−−−　１６４．３０　１２０　１３／３０　（１２２ ，７−２１９，９）フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＦＩ、　 ＨＵ、ＪＰ。 ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＷ、Ｎｏ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．トラマドール物質およびアセトアミノフェンを含んでなる薬学的組成物。
2. ２．トラマドール物質およびアセトアミノフェンが相乗的な薬学的効果を与える のに充分な比である、請求の範囲第１項に記載の薬学的組成物。
3. ３．トラマドール物質が塩酸トラマドールである、請求の範囲第２項に記載の薬 学的組成物。
4. ４．塩酸トラマドールがラセミ体である、請求の範囲第３項に記載の組成物。
5. ５．トラマドール物質対アセトアミノフェンの比が約１：１−約１：１６００の 重量比である、請求の範囲第１項に記載の薬学的組成物。
6. ６．重量比が約１：１である、請求の範囲第５項に記載の組成物。
7. ７．重量比が約１：５−約１：１６００である、請求の範囲第５項に記載の組成 物。
8. ８．重量比が約１：５である、請求の範囲第７項に記載の組成物。
9. ９．重量比が約１：１９−約１：８００である、請求の範囲第５項に記載の組成 物。
10. １０．重量比が約１：１９−約１：５０である、請求の範囲第９項に記載の組成 物。
11. １１．さらに薬学的に許容可能な担体も含んでいる、請求の範囲第１項に記載の 薬学的組成物。
12. １２．哺乳動物に有効量の請求の範囲第１項に記載の薬学的組成物を投与するこ とを含んでなる、哺乳動物における薬理学的症状の治療方法。
13. １３．薬理学的症状が苦痛（ｐａｉｎ）である、請求の範囲第１２項に記載の方 法。