RU2121346C1

RU2121346C1 - Композиция, включающая вещество трамадол и ацетаминофен, и способ лечения с ее использованием

Info

Publication number: RU2121346C1
Application number: RU93043625A
Authority: RU
Inventors: Б. Раффа Роберт; Л. Вот Джеффри
Original assignee: МакНейлэб, Инк.
Priority date: 1991-09-06
Filing date: 1992-09-03
Publication date: 1998-11-10
Also published as: CA2095523A1; DE122004000032I1; HU9301313D0; KR100243956B1; DE69226624T3; DE69226624T2; US5336691A; WO1993004675A1; JP3381190B2; USRE39221E1; EP0566709B3; HU219332B; ATE169498T1; CA2095523C; SG80535A1; CN1071571C; DE122004000032I2; HUT64838A; EP0566709B1; ES2120451T7

Abstract

Изобретение предназначено для использования в медицине при лечении сильной боли. Фармацевтическая композиция анальгетического действия содержит трамадол и ацетаминофен при массовом соотношении соответственно 1:1 - 1600. Способ лечения млекопитающего предусматривает введение ему эффективного количества фармкомпозиции. Задача изобретения - уменьшение побочных действий при использовании препаратов с повышением эффективности обезболивания. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Description

Патент N 3652589 Соединенных Штатов раскрывает класс анальгетиков - эфиров фенола, замещенного циклоалканолом, имеющих основную аминогруппу в циклоалкильном кольце. Конкретно, там раскрыто соединение (1RS,2RS)-[(диметиламино)-метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, обычно известное как трамадол. Серия статей по фармакологии, токсикологии и клиническому изучению трамадола, помещенных в Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 114 (1978). Driessen et al. , Arch. Pharmacol. 341, R104 20 (1980), раскрывает, что трамадол осуществляет свое анальгетическое действие через механизм, который не является ни полностью опиоидоподобным, ни неопиоидным. В Abstracts of the VI th World Congress on Pain, April 1 - 6 (1990) раскрывается, что гидрохлорид трамадола при пероральном приеме является чистым активным агонистом опиоидных анальгетиков. Однако клинический опыт показывает, что у трамадола отсутствуют многие типичные побочные эффекты опиоидных агонистов, например угнетение дыхания (W. Vogel et al., Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 183 (1978)), запор (I. Arend. et al., Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 199 (1978)), привыкание (L. Flohe et. al., Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 28(1), 213 (1978)) и свойство вызывать пристрастие (T. Yanagita, Arzneim. Forsch. (Drug Res. ), 28(1), 158 (1978)). При введении в дозе 50 мг путем быстрой внутривенной инъекции трамадол может вызывать определенные побочные эффекты, уникальные для трамадола, включая приливы и потливость. Несмотря на эти побочные эффекты, сочетание у трамадола неопиоидной и опиоидной активности делает трамадол действительно уникальным лекарством. В настоящее время трамадол поставляется на рынок Grunenthal GMBH как анальгетик.

Опиоиды в течение многих лет использовались как анальгетики для лечения сильной боли. Они, однако, вызывают нежелательные побочные эффекты, в результате чего не могут быть применены повторно или в высоких дозах. Смотрите, например, J. Jaffe and W. Martin in chapter 15, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", editors L. Goodman and A. Gilman, 5th Edition, 245 (1975), где показано, что морфин и его производные, например кодеин, гидрокодон и оксикодон, являются анальгетиками типа опиоидных агонистов, которые проявляют побочное действие, такое как угнетение дыхания, запор, привыкание и способность вызывать пристрастие.

В качестве альтернативы использования опиоидов применяют в качестве анальгетиков неопиоидные препараты, такие как ацетаминофен (APAP) и аспирин. APAP подобно аспирину не является объектом привыкания, пристрастия и не обладает токсичностью опиоидных анальгетиков. Однако APAP и аспирин способны к ослаблению только умеренной боли, тогда как опиоидные анальгетики способны ослабить более сильную боль; смотрите /Woodbury, D. and Fingl, E. in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 5th Ed.; Goodman, L. and Gliman, A., Chapter 15, pages 325 (1975).

Чтобы уменьшить проблемы, связанные с побочным действием опиоидов, опиоиды комбинировали с другими лекарствами, включая анальгетические средства, что снижает количество опиоида, необходимое для получения эквивалентной степени обезболивания. Было заявлено, что некоторые из этих комбинированных препаратов к тому же имеют преимущества, вызывая синергитический анальгезирующий эффект. Например, A. Takemori, Annals New York Acad. Sci., 281, 262 (1976) раскрывает, что композиции, включающие комбинации опиоидных анальгетиков с лекарствами, не относящимися к анальгетикам, проявляют ряд эффектов, например, субаддитивный /ингибирующий/, аддитивный или супераддитивный /сверхсуммарный/.

R Taber et al., J. Pharm. Expt. Thera., 169(1), 29(1969) раскрывает, что в комбинации морфина и метадона, другого опиоидного анальгетика, проявляется аддитивный эффект. Патент N 4571400 Соединенных Штатов раскрывает, что при комбинации дигидрокодеина, опиоидного анальгетика, и ибупрофена, неопиоидного анальгетика, обеспечивается супераддитивный эффект, когда компоненты находятся в определенных соотношениях.

A. Pircio et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 235, 116 (1978) сообщают о супераддитивном обезболивании при помощи смеси 1 : 125 буторфанола, другого опиоидного анальгетика, и ацетаминофена (APAP), неопиоидного анальгетика, в то время как смесь 1 : 10 не проявляет какого-либо статистически значимого супераддитивного эффекта обезболивания.

Чтобы избежать побочных эффектов, связанных с опиоидами, были также получены комбинации неопиоидных анальгетиков, и эти комбинации, как показано, имеют преимущество, требуя меньше
каждого ингредиента и обеспечивая супераддитивное действие. G. Stacher et. al., Int. J. Clin. Pharmacol. Biopharmacy, 17, 250 (1979) сообщают, что комбинация неопиоидных анальгетиков, например толметин и APAP, позволяет значительно снизить количество толметина, необходимое, чтобы вызвать обезболивание. Кроме того, патент США N 4260629 раскрывает, что перорально применяемая композиция из APAP и зомепирака, неопиоидного анальгетика, в специфическом весовом соотношении вызывает супераддитивное ослабление боли у млекопитающих. Более того, в патенте США N 4132788 раскрывается, что производные 5-ароил-1 (низший)алкилпиррол-2-уксусной кислоты, неопиоидных анальгетиков, в сочетании с APAP или аспирином проявляют супераддитивную антиартритную активность. Однако существуют предостережения относительно суточного приема смесей неопиоидных анальгетиков и однократного приема неопиоидных анальгетиков в больших количествах или в течение длительных периодов (смотрите D. Woodbury and E. Fingl на странице 349).

Известный уровень техники, однако, не раскрывает, что трамадол, "атипичный" опиоидный анальгетик, может или должен сочетаться с другим анальгетиком, чтобы уменьшить побочные воздействия каждого или что нужно создать композицию, включающую препарат трамадол и другой анальгетик, которые проявляют супераддитивное обезболивание.

Краткое изложение сущности изобретения
Было обнаружено, что препарат трамадол, который включает разные формы трамадола, как разъясняется здесь далее, может сочетаться с APAP для получения обезболивания. В комбинации используются меньшие количества как препарата трамадола, так и APAP, что было бы необходимо для получения такого же уровня обезболивания, если бы каждый из них использовался отдельно. Путем использования меньших количеств обоих лекарств побочные действия, связанные с каждым, снижены по числу и уровню. Неожиданно было обнаружено, что композиции, включающие вещество трамадол и APAP, проявляют синергитическое обезболивающее действие при сочетании в определенных пропорциях. Композиции, соответствующие этому изобретению, могут также применяться при лечении состояний, сопровождающихся кашлем.

Краткое описание чертежа
Чертеж является изоболограммой, показывающей анальгетический эффект композиции гидрохлорида трамадола и ацетаминофена на абдомипольные спазмы у мышей, вызванные ацетилхолином.

Детальное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям, включающим препарат трамадола и ацетаминофен. Трамадолом является одним из (1R,2R или 1S,2S) (диметиламинометил)-1-(3-метоксифенил)-циклогексанолов, его N-оксидное производное ("трамадол N-оксид"), и его O-дезметильное производное ("O-дезметил-трамадол") или их смеси. Он также включает отдельные стереоизомеры, смеси стереоизомеров, включая рацематы, фармацевтически приемлемые соли аминов, такие как гидрохлорид, сольваты и полиморфные модификации препарата трамадола. Трамадол коммерчески доступен от Grunenthal или может быть получен с помощью способа, описанного в патенте США N 3652589, который включен сюда в виде ссылки.

N-оксид трамадола получается при обработке трамадола в виде свободного основания окисляющим агентом, например перекисью водорода (30%), в органическом растворителе, например метаноле или изопропаноле, с, но предпочтительно без нагревания. Смотрите "Reagents For Organic Synthesis", 1, 471, Fieser & Fieser eds., Wiley N.Y; (1987), B. Kelentey et al., Arzneim. Forsch., 7, 594 (1957).

При нагревании реакция занимает около 1 часа, тогда как без нагревания реакции требует около 3 суток. После окисления смесь обрабатывают агентом, например PtO₂ или предпочтительно Pt/C, в течение примерно суток, чтобы разрушить избыток пероксида водорода. После фильтрования смеси фильтрат выпаривают и затем остаток перекристаллизовывают из смеси органических растворителей, например, метиленхлорид /этилацетат.

O-дезметилтрамадол получают путем обработки трамадола в виде свободного основания в условиях реакции O-деметилирования, например путем его реакции с сильным основанием, таким как NaH иди KH, тиофенолом и диэтиленгликолем (DEG) при нагревании с обратным холодильником. Смотрите Wildes et.al., J. Org. Chem., 36, 721 (1971). Реакция занимает около часа с последующим охлаждением и гашением реакционной смеси водой. Погашенную смесь подкисляют, экстрагируют органическим растворителем, таким как этиловый эфир, подщелачивают и затем экстрагируют галогенированным органическим растворителем, таким как метиленхлорид. Экстракт затем высушивается в растворитель выпаривается, оставляя O-дезметилированный продукт, который можно подвергнуть быстрой перегонке, превратить в соответствующую соль, например, обработав подкисленным раствором (HCl/этанол), и перекристаллизовать из смеси органических растворителей, например этанол/этиловый эфир.

Фармакология ацетаминофена обобщена B. Ameer et al., Ann. Int. Med., 87, 202 (1977), а получение ацетаминофена раскрыто в патенте США N 2998450, который включен сюда в виде ссылки.

APAP и препарат трамадола обычно присутствуют в весовом соотношении препарата трамадола к APAP от 1 : 1 до 1 : 1600. Определенные соотношения приводят в результате к композиции, которая проявляет синергитическое обезболивающее действие. Например, в композиции, включающей препарат трамадола и APAP в соотношении препарата трамадола: APAP, предпочтительно, составляет от 1:5 до 1:1600 и, более предпочтительно, от около 1:19 до 1:800.

Наиболее предпочтительными соотношениями являются от около 1:19 до 1:50. Композиции препарата трамадола и APAP в этих весовых соотношениях, как было показано, проявляют синергитическое обезболивающее действие. Кроме того, композиции, заслуживающие особого внимания, в которых соотношение компонентов составляет около 1:1 и около 1:5, включены в настоящее изобретение.

Фармацевтические композиции, включающие препарат трамадола и ацетаминофен в качестве активных ингредиентов, в непосредственной смеси с фармацевтической основой могут быть получены общепринятыми фармацевтическими способами приготовления. Основа может иметь самую разную форму, зависящую от формы препарата для желаемого введения, например внутривенного, перорального или парентерального. Композиция может также вводиться и применяться в виде аэрозоля. При приготовлении композиций для пероральной дозированной формы могут быть использованы любые обычные фармацевтические среды. Например, в случае жидких пероральных препаратов /таких как суспензии, эликсиры и растворы/ могут быть использованы вода, гликоли, масла, спирты, вкусовые вещества, консерванты, подкрашивающие вещества и т.п. В случае твердых пероральных препаратов /таких как, например, порошки, капсулы и таблетки/ могут быть использованы такие носители, как крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, скользящие вещества, связывающие, дезинтегрирующие агенты и т.п. Из-за легкости применения таблетки и капсулы представляют пероральные дозированные формы, имеющие наибольшие преимущества, в случае которых обычно используются плотные фармацевтические носители. При желании, таблетки могут быть покрыты сахаром или покрытием, растворяющимся в кишечнике, с помощью стандартных методов. Носители для парентеральных лекарственных форм будет обычно включать стерильную воду, также как и другие ингредиенты, например, чтобы повысить растворимость или для целей консервации. Могут быть также приготовлены суспензии для инъекций, причем могут использоваться жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п.

Фармацевтические композиции обычно представлены дозированными формами, например таблетками, капсулами, порошком, инъекциями, чайными ложками и т.п. , содержащими от 0,1 до примерно 800 мг/кг и предпочтительно от около 0,3 до 200 мг/кг активных ингредиентов.

Следующие экспериментальные примеры более подробно описывают изобретение и предназначены для иллюстрации, но не для ограничения изобретения.

Пример 1: Получение комбинированных доз трамадола и APAP
Приготовление комбинаций с различным соотношением трамадол /APAP осуществляется путем в первую очередь приготовления исходного раствора трамадола, имеющего концентрацию, выражаемую в мг лекарства на 10 мл дистиллированной воды. Например, 8 мг свободного основания трамадола растворяют в 10 мл воды, чтобы получить исходный раствор трамадола с наибольшей дозой. Исходный раствор трамадола затем разводят достаточным количеством дистиллированной воды, чтобы получить более низкие дозы трамадола в 10 мл дистиллированной воды. Комбинации затем получают путем добавления 10 мл каждого разведения к соответствующему количеству мг APAP, чтобы получить желаемое соотношение трамадола к APAP. Например, для соотношения 1:50; 400 мг APAP в виде свободного основания суспендируют в 10 мл раствора 8 мг трамадола с 2 каплями ТВИН 80, фармакологического диспергатора, производимого Fisher Scientific Company, чтобы получить комбинацию с соотношением 1:50, т.е. /8 мг:400 мг/ на 10 мл воды. Каждое соотношение готовилось отдельно аналогичным образом и инъецировали в объеме 10 мл/кг на мышь.

Пример 2: Получение комбинированных доз трамадол N-оксида и APAP
Предпочтительно, трамадол N-оксид получали, как изложено ниже. Гидрохлорид трамадола (0,5 моль) превращали в свободное основание в подщелочной воде (pH > 9) и затем экстрагировали эфиром. Эфир выпаривали, чтобы получить кристаллический гидрат трамадола. Твердый осадок затем нагревали паром под высоким вакуумом, чтобы удалить как можно больше воды, чтобы получить 131,5 г вещества. Вещество растворяли в метаноле (500 мл) и добавляли 65 г 30% H₂O₂. Раствор взбалтывали в течение 3 часов и затем добавляли дополнительно 65 г 30% H₂O₂. Реакционную смесь взбалтывали в течение 2,5 дней при комнатной температуре. Примерно 10 мг PtO₂ на угле (использование Pt/C предлагается из-за легкости его удаления) добавляли к реакционной смеси, и наблюдалось очень слабое вспенивание. Дополнительно добавляли 10 мг PtO₂ и реакционную смесь взбалтывали в течение ночи и затем фильтровали с ускорителем фильтрования. Фильтрат концентрировали под вакуумом при нагревании до температуры около < 40^oC. Остаток извлекался метиленхлоридом. Так как метиленхлоридный раствор содержал немного коллоидной платины, раствор разбавляли этилацетатом до 1 л и фильтровали через нейлоновую фильтрующую мембрану (размер пор 0.45μ), получая чистый бесцветный фильтрат. Фильтрат концентрировали до 600 мл и затем при нагревании раствора до тех пор, пока температура паров достигали 74^oC, непрерывно добавляли этилацетат, поддерживая объем 800 мл. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры. Твердый остаток собирали путем фильтрования, промывали этилацетатом и высушивали под вакуумом, получая 126,6 г N-окисда трамадола (т.пл. 159,5-160^oC).

C₁₆H₂₅NO₃ Теор.: C, 68.78; H, 9.27; N, 5.01
Обнаруж.: C, 68.65; H, 9.22; N, 4.99
Получение комбинаций с различными соотношениями трамадол N-оксида/APAP выполнялось, начиная с приготовления исходного раствора трамадол N-оксида, имеющего концентрацию, выражаемую в мг лекарства на 10 мл дистиллированной воды. Например, 8 мг трамадол N-окисда в виде свободного основания растворяли в 10 мл д.воды для получения исходного раствора трамадола с наивысшей дозой. Исходный раствор трамадол N-оксида затем разбавляли достаточным количеством дистиллированной воды, чтобы получить более низкие дозы трамадол N-оксида в 10 мл дистиллированной воды. Затем получили комбинации путем добавления 10 мл каждого разведения к соответствующему количеству мг APAP, чтобы достичь желаемое соотношение трамадол N-оксида к APAP. Например, для соотношения 1:50:400 мг APAP в виде свободного основания суспендировали в 10 мл раствора 8 мг трамадол N-оксида и 2 капель ТВИН 80, фармакологического диспергатора, производимого Fisher Scientific Company, чтобы получить комбинацию с соотношением 1:50, т.е. (8 мл:400 мг) и 10 мл воды. Каждое соотношение готовили отдельно подобным же образом и инъецировали в объеме 10 мл/кг на мышь.

Пример 3: (-) и (+) этантиомеры O-дезметилтрамадола: их синтез и приготовление доз O-дезметилтрамадола с APAP
Сначала получали O-дезметилтрамадол, как изложено ниже. При охлаждении к гидриду калия (9,5 г) добавляли диэтиленгликоль (125 мл) при температуре, поддерживаемой на уроне < 50^oC. К раствору добавляли тиофенол /10 мл/, растворенный в диэтиленгликоле (25 мл) и затем (-)-трамадол в виде свободного основания (9,3 г) в диэтиленгликоле. Окончательную реакционную смесь медленно нагревали с обратным холодильником в течение 45 минут. Смесь охлаждали и затем гасили водой. Подводили pH до примерно 3 и смесь экстрагировали этиловым эфиром. Доводили pH до примерно 8 и полученную в результате смесь еще 5 раз экстрагировали метиленхлоридом.

Экстракт высушивался и метиленхлорид выпаривался для получения 4,6 г вещества, названного в заголовке, в виде масла. Масло перегоняли (Kugelrohr), растворяли в тетрагидрофуране, обрабатывали раствором этанол /HCl, чтобы получить 2,3 г соли. Соль перекристаллизовывали из смеси этанол/ этиловый эфир и высушивали с получением 1.80 г соли (-)-этантиомера O-дезметил трамадола (т. пл. 242-3^oC), [α]

\binom{25}{D}

=-32.9 (C=1, EtOH). C₁₅H₂₃NO₂ • HCl Теор: C, 63.04; H, 8.46; N, 4.90
Обнаруж.: C, 63.00; H, 8.51; N, 4.94
Чтобы получить (+)-энантиомер соединения, названного в заглавии, реакцию проводили при тех же условиях, за исключением того, чтобы использовался (+)-трамадол в виде свободного основания вместо (-)-трамадола для получения 2,8 г (+)-энантиомера O-дезметилтрамадола (т.пл. 242-3^oC), [α]

\binom{25}{D}

=+32.2 (C=1, EtOH).

C₁₅H₂₃NO₂ • HCl Теор: C, 63,04; H, 8,46; N, 4.90
Обнаруж.: C, 63.14; H, 8,49; N, 4.86
Приготовление комбинаций с различными соотношениями O-дезметил/-APAP выполняется путем приготовления сначала исходного раствора O-дезметилтрамадола, имеющего концентрацию, выражаемую в мг лекарства в 10 мл дистиллированной воды. Например, 8 мг O-дезметилтрамадола в виде свободного основания растворяли в 10 мл воды, чтобы получить исходный раствор O-дезметилтрамадола с наибольшей дозой. Исходный раствор O-дезметилтрамадола затем разводили достаточным количеством дистиллированной воды, чтобы получить более низкие дозы O-дезметилтрамадола в 10 мл дистиллированной воды. Затем готовили комбинации путем добавления 10 мл каждого разведения к соответствующему количеству мг APAP, чтобы достичь желаемого соотношения O-дезметилтрамадола к APAP. Например, для соотношения 1:50:400 мг APAP в виде свободного основания суспендировали в 10 мл раствора 8 мг O-дезметилтрамадола и 2 капель ТВИН 80, фармакологического диспергатора, производимого Fisher Scientific Company, чтобы получить комбинацию с соответствием 1:50, т.е. (38 мг:400 мг) в 100 мл воды. Каждое соотношение готовили отдельно подобным же образом и инъецировали в объеме 10 мл/кг на мышь.

Пример 4: Анальгетическая активность
Самцы мышей CD1, весящие от 18-24 г, были использованы при определении анальгетических эффектов, связанных с композициями этого изобретения. Всем мышам перорально вводили дозы трамадол гидрохлорида (рассчитанного по основанию), который полностью растворялся в дистиллированной воде, и ацетаминофен (рассчитанного по основанию), который полностью растворяется в дистиллированной воде или в дистиллированной воде, включающей 2% по объему Твин 80, содержащего 100% полисорбата 80. Объем дозы составлял 10 мл/кг.

При определении и сравнении анальгетической активности разных классов обезболивающих лекарств использовали методику, которая дает хорошую корреляцию с эффективностью у людей, предупреждение абдоминальных спазм, вызванных ацетилхолином у мышей. (H. Collier et al., Br. J. Pharmacol., 32, 295 (1968)).

Мышам, которым путем интубации ввели различные дозы одного гидрохлорида трамадола, одного ацетаминофена, комбинированных доз гидрохлорида трамадола и ацетаминофена или носителя, такого как дистиллированная вода или дистиллированная вода, содержащая 2% по объему Твин 80, внутрибрюшинно инъецировали провоцирующую дозу бромида ацетилхолина.

Ацетилхолин полностью растворяли в дистиллированной воде при концентрации 5,5 мг/кг и инъецировали в дозе 0,20 мл/20 г. Для целей оценки "абдоминальный спазм" был определен как сокращение абдоминальной мускулатуры, сопровождающееся изгибанием спины и вытягиванием конечностей. Мышей наблюдали 10 минут на присутствие или отсутствие ответного абдоминального спазма, начиная непосредственно после введения дозы ацетилхолина, которое производилось через 30 минут после перорального введения гидрохлорида трамадола, ацетаминофена, комбинированных доз гидрохлорида трамадола и ацетаминофена или носителя. Каждую мышь использовали один раз.

Анализ возможной супераддитивной активности для композиций при каждом фиксированном соотношении выполнялся, как описано R.J.Tallarida et al., Life Sci., 45, 947 (1989).

Эта методика включает определение общего количества в смеси, которое необходимо для получения конкретного уровня воздействия, такого как 50% (ED50_mix смеси), и соответствующего общего количества, которое ожидалось бы при простой аддитивности суммарного эффекта (ED50_add). Там, где установлено, что
ED50_mix < ED50_add для конкретного фиксированного соотношения, считалось, что композиция с этим соотношением имеет супераддитивное действие. Оба количества как ED50_mix, так и ED50_add имели случайные значения; ED50_mix для каждого конкретного фиксированного соотношения устанавливали по кривой зависимости ответного эффекта от дозы; ED50_add получали путем объединения значений ED50, полученных для двух лекарств при условии аддитивности. ED50_mix затем сравнивали с ED50_add с помощью т-анализа Student. Значение ED50 для гидрохлорида трамадола отдельно было 5,5(4,8-6,4) мг/кг. Значение ED50 для одного ацетаминофена было 164,3 (122,7-219,9) мг/кг.

Взаимодействие между трамадолом и ацетаминофеном определялось при точных соотношениях доз трамадол гидрохлорида и ацетаминофена. Многие (обычно 4-6) закодированные дозы каждой выбранной комбинации изучали на анальгетическую эффективность через 30 минут, используя эксперимент, который позволяет обеспечить полностью слепую оценку отдельных испытуемых дозированных форм.

Взаимодействие гидрохлорида трамадола и ацетаминофена при абдоминальном спазме, вызванном ацетилхолином, у мышей продемонстрировано данными в таблице 1 и показано на изоболограмме Loewe чертежа (смотрите, S.Loewe, Pharm. Rev. , 9; 237 (1957), что касается получения и основы изоболограммы). На чертеже диагональная линия, соединяющая значения ED50 двух лекарств, взятых отдельно, представляет простую аддитивность взаимодействий при различных соотношениях компонентов. Пунктирные линии, соседствующие с диагональной линией, определяют 95% доверительный интервал. Значения ED50, попадающие под кривую (между линией и началом координат), указывают на супераддитивность, т. е. неожиданное усиление эффекта. Диагональные штриховые линии, расходящиеся радиально из начала координат, представляют отношения дозы APAP к дозам гидрохлорида трамадола, примененным у мышей, получавших дозы комбинированных препаратов. Ограниченные линии, проходящие через точки, обозначающие ED50 для композиций трамадола и APAP, представляют 95% доверительные интервалы значения ED50. Экспериментальные данные, как представлено на чертеже, подтверждают, что композиции, имеющие отношения трамадола к APAP от 1:1 до 1:600 (представленные кривой линией) дают неожиданно повышенную активность, так как ED50_mix меньше, чем ED50_add.

Claims

1. Фармацевтическая композиция анальгетического действия, содержащая трамадол, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит ацетаминофен при массовом соотношении трамадол : ацетаминофен, равном 1 : 1 - 1600.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит трамадол в виде гидрохлорида.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что гидрохлорид трамадола является рацематом.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что массовое соотношение трамадол : ацетаминофен равно 1 : 1 - 600.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что массовое соотношение трамадол : ацетаминофен равно 1 : 1.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что массовое соотношение трамадол : ацетаминофен равно 1 : 5 - 1600.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что массовое соотношение трамадол : ацетаминофен равно 1 : 5.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что массовое соотношение трамадол : ацетаминофен равно 1 : 19 - 800.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что массовое соотношение трамадол : ацетаминофен равно 1 : 19 - 50.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит фармацевтически приемлемый носитель.

11. Способ лечения млекопитающего, предусматривающий введение ему препарата анальгетического действия, отличающийся тем, что в качестве препарата используют эффективное количество фармацевтической композиции, охарактеризованной в п.1.