JP5042425B2 - 機能性胃腸疾患治療用トラマドール - Google Patents
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Description
【０００１】
（発明が属する技術分野）
本発明は機能性胃腸（ＧＩ：gastrointestinal）疾患、特に過敏な腸管症候群（ＩＢＳ：irritable bowel syndrome）の治療に関する。特に、本発明はこのような疾患の治療のためのトラマドール含有薬学的製剤およびこのような製剤の製造にトラマドールを使用することに関する。
【０００２】
（従来の技術）
トラマドール（２─［（ジメチルアミノ）メチル］─１─（３─メトキシフェニル）シクロヘキサノールは非麻薬性アヘン様鎮痛剤であり、１９６０年代に最初に開示された（参照：英国特許第９９７３９９号明細書）。それは１９７７年にドイツで先ず販売され、次第に種々の国々に拡がり、１９８０年までに合計で３４の、即時放出の経口的なおよび注射可能な形態の、種々のトラマドールの処方が市場に出た。
【０００３】
１９９６年にトラマドール含有制御下放出製剤が導入された。例えば、Mundipharma GmbHのTRAMUNDIN RETARDカプセル、Grunenthal GmbHのTRAMAL LONG 100 タブレットおよびG D Searle & Co. Ltd.のZYDOL SR タブレットである。種々のトラマドール製剤が使用される唯一の医療適用は激しい痛みの緩和であった。
【０００４】
トラマドール製剤を用いた痛み治療の間殆ど普通に生じる有害な副作用が胃腸不調であることが報告された。トラマドールによる痛み治療を開始した初期に１／３〜１／２の患者が吐き気および嘔吐にみまわれる。
【０００５】
殆どの普通の機能性ＧＩ疾患は過敏な腸管症候群であり、非心臓性胸痛である。一般的な人口の１５〜２０％がいつかＩＢＳに見舞われると見積もられる。
【０００６】
機能性ＧＩ疾患は、胃腸機能の混乱を伴い、組織的または肉体的不調の証拠がないので、診察が困難である。ＩＢＳの診断の確認には決まった試験が利用できない。しかし、診断的評価は結腸癌のような他の潜在的な原因やクローン病または潰瘍性大腸炎のような炎症性の腸管疾患を排除するためにしばしば行われる。
【０００７】
機能性ＧＩ疾患は一群の症候群により定義され診断される。例えば、ＩＢＳは断続的な腹部の痛みと下痢、便秘、またはその両方との組み合わせにより特徴付けられる。主な症状は痛みであり、これは食べた後にしばしば始まり、排便によりおさまる。腹部膨満（鼓腸）が普通である。他の症状は鼻汁の通過と不完全な排便感である。診療的研究によりＩＢＳが完全はＧＩ領域に影響する疾患であることがわかった。
【０００８】
ＩＢＳ症候群は慢性的であり、回復したり再発したりする。これはストレス、食物毒、または抗生物質により生じる腸管フローラにおける変化により引き起こされる。これらは不快であり、不快感は疾患の重さに依存し、不便さから激しい困難さまで範囲がある。これらの激しい症状のために、ＩＢＳは状態が衰弱する点で生活の質の低下を引き起こす。
【０００９】
ＩＢＳは構造的、生化学的、または感染的異常によって引き起こされるのではない。心理的要因が重要であると考えられ、より最近では特定の食物に対する不寛容さが関係してきた。
【００１０】
ＩＢＳの患者は内臓の感受性が高く、問題の少なくとも一部は内臓から脳へ情報を運ぶ神経、つまり求心性ニューロンが受けた刺激により生成されるべき応答より多くの応答を引き起こすためである。この結果、無痛の刺激が痛みとして受け取られることになる（内臓の痛覚過敏）。抗鬱薬は脊髄レベルにおいて痛覚に影響すると考えられ、ＩＢＳ治療において使用される。抗鬱薬イミプラミンは内臓通過時間を長くすることがわかった。
【００１１】
また、ＩＢＳは異常な内臓運動性、つまり下痢、便秘、痙攣を引き起こす内臓の高まったまたは不規則な筋肉運動により特徴付けられる。
【００１２】
現れた症状に応じて使用される治療は、食物繊維つまりオオバコハスク、ロペラミドのような抗痢薬、浸透性下剤、ヒヨスチアミンおよびジサイクロミンのような鎮痙剤、および食物不寛容が疑われる場合には食物監視を含む。
【００１３】
激しい痛みを伴う患者に対して、メベベリン（平滑筋に作用する）を指示することが普通である。しかし、結果はしばしば失望させるものであり、これにより上記の抗鬱薬のような多くの不確かな価値の他の治療を試みることになる。これらは内臓から脳への痛みのシグナルの伝達を阻止すると考えられ、鬱病の治療に対して投与される量より少ない投与量のときに有効な場合がある。
機能的ＧＩ疾患に対する満足のいく治療が現在はない。
【００１４】
（発明の目的）
本発明の目的は、機能性ＧＩ疾患の治療に対する代替治療を提供することである。
【００１５】
（発明の概要）
本発明の一観点において、我々は、機能性胃腸疾患治療用薬剤の製造にトラマドールを使用することを提供する。時に好ましい態様では、トラマドールは過敏な腸管症候群の治療用薬剤の製造に使用される。
【００１６】
さらに、本発明の別の観点において、我々は、機能性胃腸疾患、特に過敏な腸管症候群を罹患する患者におけるこれらの疾患の治療に使用するための、トラマドール含有薬学的製剤を提供する。
【００１７】
本発明の機能性ＧＩ疾患の治療において、トラマドールは、１日当たり、１０〜８００ｍｇ、特に１０〜４００ｍｇ、例えば２５〜８００ｍｇまたは２５〜４００ｍｇの量で使用される。他の適切な投与量範囲は、１日当たり５０〜８００ｍｇまたは５０〜４００ｍｇである。本発明の好ましい実施において、１日の合計投与量は、１０〜２００ｍｇ、例えば２５〜２００ｍｇ、好ましくは、２５〜１００ｍｇ、例えば２５〜５０ｍｇまたは５０〜１００ｍｇである。標準的なまたは即時の放出投与形態においては、この投与量は、１日を通した間隔で、３回、４回または６回に等しく分割して投与される。制御下放出形態においては、１回の投与、または間隔を開けて２回に分けて投与される。
【００１８】
本発明の実施において、適切な制御下放出投与量形態である、例えば錠剤およびカプセルを例えば欧州特許出願公開第０６２４３６６号明細書および米国特許第５９５５１０４号明細書に記載の方法にしたがって製造できる。参照して、これらの開示内容を参照して取り込む。
【００１９】
標準的放出投与量形態である錠剤、カプセルおよびドロップは、レミングトンの薬学科学（Remington’s Pharmaceutical Science）第１６版、１９８０年に記載の技術において従来的に使用される方法により製造可能である。
【００２０】
さらに、本発明では、薬剤の吸収が舌下的または粘膜通過的に起こる、即時または急速な放出処方の使用も考えられる。これは例えば米国特許第５７３８８７５号明細書に記載された方法により調製可能である。
【００２１】
トラマドールは４つの特徴的な化学構造を有する。２つの幾何異性体（ジアステレオ異性体または立体異性体）、シス−トラマドールおよびトランス−トラマドールがあり、それぞれに２つの光学異性体（エナンチオマー）がある。現在市販のトラマドールは（１ＲＳ、２ＲＳ）−トラマドールであり、個々の光学異性体は、（１Ｒ，２Ｒ）−トラマドールまたは（１Ｒ、２Ｒ）−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールおよび（１Ｓ，２Ｓ）−トラマドールまたは（１Ｓ、２Ｓ）−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールであり、これらが主な幾何異性体を表し、これらと共に少量の２つの他の光学異性体の混合物を伴う。
【００２２】
一般にトラマドール中の少量の不純物として見いだされる他の幾何異性体は、（１ＲＳ、２ＳＲ）−トラマドールである。したがって、この幾何異性体の個々の光学異性体は（１Ｒ、２Ｓ）−トラマドールまたは（１Ｒ、２Ｒ）−２−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールおよび（１Ｓ、２Ｒ）−トラマドールまたは（１Ｓ、２Ｒ）−２−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールである。
【００２３】
本発明はトラマドール、すなわち少量の（１ＲＳ，２ＳＲ）−トラマドールを含む（１ＲＳ，２ＲＳ）−トラマドールの現在市販されている形態での使用だけでなく、個々のジアステレオ異性体および個々のエナンチオマーの使用も包含する。本明細書中で「トラマドール」とは、特に別の記載が無い限り、幾何異性体または個々の幾何異性体または個々のエナンチオマーまたはこれらの組み合わせを意味するものとする。
【００２４】
現在市販されている形態でトラマドールを使用することが好ましい。つまり、それは少量の（１ＲＳ、２ＳＲ）−トラマドールを伴う（１ＲＳ、２ＲＳ）−トラマドール、または（１Ｒ、２Ｒ）−トラマドールまたは（１Ｓ、２Ｓ）−トラマドールである。
【００２５】
個々のジアステレオ異性体およびエナンチオマーの調製法は知られている。例えば、ジアステレオ異性体は古典的な方法を使用して分離可能である。それは例えば分別結晶化またはシリカまたはアルミナカラムでのクロマトグラフィーである。エナンチオマーの分離は分別結晶化により行われる（参照：例えば、Elsing ら、「Journal of Chromatography」 612,(1993 )223 および Elsingら[Arch. Pharama」, 324(1991)719 )。このような分離はキラル補助基を使用して行われる。
【００２６】
本発明の別の観点から、我々は機能性胃腸疾患、特に過敏な腸管症候群を治療する方法を提供する。この方法は、前記疾患に罹患した患者に上記本発明の薬学的製剤を投与することから構成せれる。
【００２７】
本発明の実施の別の観点において、非心臓性胸痛に関連した疝痛性痙攣が改善される。さらに別の本発明の観点から、上記ＩＢＳに関連した１つまたはそれ以上の症候群が改善または減少される。
【００２８】
本発明は、同時かまたは続けて投与することにより、または好ましくは、結合製剤の形態で、別の治療薬と組み合わせたトラマドールの投与にも拡張される。ＩＢＳの治療に対してトラマドールと普通に組み合わせる薬剤分類を、可能性ある適切な化合物の例示と共に以下に示す。
【００２９】
＊抗嘔吐作用剤─例えばグラニセトロン、トロピセトロン、プロクロルペラジン
＊鎮痙剤および内臓運動を変える他の薬剤─例えばメベベリン塩酸塩、アルベリンクエン酸塩
＊ガストロプロカイネティクスおよび運動性刺激薬─例えばメトクロプラミド、ドンペリドン、シサプリド、
＊下剤─例えばビサコジル、ラクツロース
＊鎮痛薬─例えばパラセタモール、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン
＊抗鬱薬─例えばアミトリプチリン塩酸塩、ネファゾドン（nefazodone）、セルトラリン(sertraline)、ベンラファクシン(venlafaxine)
＊抗不安薬─例えばジアゼパム、ブスピロン、ロラゼパム
＊止下痢剤─例えばロペラミド塩酸塩、コデイン
＊整腸剤─例えば活性化ジメチコーン
第１の候補としてはメベベリン塩酸塩であり、典型的には１３５ｍｇの投与量である。
【００３０】
（実施例）
実施例１
激しい継続性の腹痛を伴った長期間の慢性的な難治性の下痢を患う３１才の女性を５０ｍｇの標準的な放出トラマドール塩酸塩製剤を１日に２回投与して治療した。彼女の状態は痛みのない正常な腸管運動に変化した。
実施例２
腹部の痛みと下痢を患う２７才の女性は５０ｍｇの標準的な放出トラマドールを１日に２回投与する治療の後痛みから開放され正常な腸管運動になった。唯一の副作用な眠気であったが規則的な薬剤の投与は不要であった。
（発明が属する技術分野）
本発明は機能性胃腸（ＧＩ：gastrointestinal）疾患、特に過敏な腸管症候群（ＩＢＳ：irritable bowel syndrome）の治療に関する。特に、本発明はこのような疾患の治療のためのトラマドール含有薬学的製剤およびこのような製剤の製造にトラマドールを使用することに関する。
【０００２】
（従来の技術）
トラマドール（２─［（ジメチルアミノ）メチル］─１─（３─メトキシフェニル）シクロヘキサノールは非麻薬性アヘン様鎮痛剤であり、１９６０年代に最初に開示された（参照：英国特許第９９７３９９号明細書）。それは１９７７年にドイツで先ず販売され、次第に種々の国々に拡がり、１９８０年までに合計で３４の、即時放出の経口的なおよび注射可能な形態の、種々のトラマドールの処方が市場に出た。
【０００３】
１９９６年にトラマドール含有制御下放出製剤が導入された。例えば、Mundipharma GmbHのTRAMUNDIN RETARDカプセル、Grunenthal GmbHのTRAMAL LONG 100 タブレットおよびG D Searle & Co. Ltd.のZYDOL SR タブレットである。種々のトラマドール製剤が使用される唯一の医療適用は激しい痛みの緩和であった。
【０００４】
トラマドール製剤を用いた痛み治療の間殆ど普通に生じる有害な副作用が胃腸不調であることが報告された。トラマドールによる痛み治療を開始した初期に１／３〜１／２の患者が吐き気および嘔吐にみまわれる。
【０００５】
殆どの普通の機能性ＧＩ疾患は過敏な腸管症候群であり、非心臓性胸痛である。一般的な人口の１５〜２０％がいつかＩＢＳに見舞われると見積もられる。
【０００６】
機能性ＧＩ疾患は、胃腸機能の混乱を伴い、組織的または肉体的不調の証拠がないので、診察が困難である。ＩＢＳの診断の確認には決まった試験が利用できない。しかし、診断的評価は結腸癌のような他の潜在的な原因やクローン病または潰瘍性大腸炎のような炎症性の腸管疾患を排除するためにしばしば行われる。
【０００７】
機能性ＧＩ疾患は一群の症候群により定義され診断される。例えば、ＩＢＳは断続的な腹部の痛みと下痢、便秘、またはその両方との組み合わせにより特徴付けられる。主な症状は痛みであり、これは食べた後にしばしば始まり、排便によりおさまる。腹部膨満（鼓腸）が普通である。他の症状は鼻汁の通過と不完全な排便感である。診療的研究によりＩＢＳが完全はＧＩ領域に影響する疾患であることがわかった。
【０００８】
ＩＢＳ症候群は慢性的であり、回復したり再発したりする。これはストレス、食物毒、または抗生物質により生じる腸管フローラにおける変化により引き起こされる。これらは不快であり、不快感は疾患の重さに依存し、不便さから激しい困難さまで範囲がある。これらの激しい症状のために、ＩＢＳは状態が衰弱する点で生活の質の低下を引き起こす。
【０００９】
ＩＢＳは構造的、生化学的、または感染的異常によって引き起こされるのではない。心理的要因が重要であると考えられ、より最近では特定の食物に対する不寛容さが関係してきた。
【００１０】
ＩＢＳの患者は内臓の感受性が高く、問題の少なくとも一部は内臓から脳へ情報を運ぶ神経、つまり求心性ニューロンが受けた刺激により生成されるべき応答より多くの応答を引き起こすためである。この結果、無痛の刺激が痛みとして受け取られることになる（内臓の痛覚過敏）。抗鬱薬は脊髄レベルにおいて痛覚に影響すると考えられ、ＩＢＳ治療において使用される。抗鬱薬イミプラミンは内臓通過時間を長くすることがわかった。
【００１１】
また、ＩＢＳは異常な内臓運動性、つまり下痢、便秘、痙攣を引き起こす内臓の高まったまたは不規則な筋肉運動により特徴付けられる。
【００１２】
現れた症状に応じて使用される治療は、食物繊維つまりオオバコハスク、ロペラミドのような抗痢薬、浸透性下剤、ヒヨスチアミンおよびジサイクロミンのような鎮痙剤、および食物不寛容が疑われる場合には食物監視を含む。
【００１３】
激しい痛みを伴う患者に対して、メベベリン（平滑筋に作用する）を指示することが普通である。しかし、結果はしばしば失望させるものであり、これにより上記の抗鬱薬のような多くの不確かな価値の他の治療を試みることになる。これらは内臓から脳への痛みのシグナルの伝達を阻止すると考えられ、鬱病の治療に対して投与される量より少ない投与量のときに有効な場合がある。
機能的ＧＩ疾患に対する満足のいく治療が現在はない。
【００１４】
（発明の目的）
本発明の目的は、機能性ＧＩ疾患の治療に対する代替治療を提供することである。
【００１５】
（発明の概要）
本発明の一観点において、我々は、機能性胃腸疾患治療用薬剤の製造にトラマドールを使用することを提供する。時に好ましい態様では、トラマドールは過敏な腸管症候群の治療用薬剤の製造に使用される。
【００１６】
さらに、本発明の別の観点において、我々は、機能性胃腸疾患、特に過敏な腸管症候群を罹患する患者におけるこれらの疾患の治療に使用するための、トラマドール含有薬学的製剤を提供する。
【００１７】
本発明の機能性ＧＩ疾患の治療において、トラマドールは、１日当たり、１０〜８００ｍｇ、特に１０〜４００ｍｇ、例えば２５〜８００ｍｇまたは２５〜４００ｍｇの量で使用される。他の適切な投与量範囲は、１日当たり５０〜８００ｍｇまたは５０〜４００ｍｇである。本発明の好ましい実施において、１日の合計投与量は、１０〜２００ｍｇ、例えば２５〜２００ｍｇ、好ましくは、２５〜１００ｍｇ、例えば２５〜５０ｍｇまたは５０〜１００ｍｇである。標準的なまたは即時の放出投与形態においては、この投与量は、１日を通した間隔で、３回、４回または６回に等しく分割して投与される。制御下放出形態においては、１回の投与、または間隔を開けて２回に分けて投与される。
【００１８】
本発明の実施において、適切な制御下放出投与量形態である、例えば錠剤およびカプセルを例えば欧州特許出願公開第０６２４３６６号明細書および米国特許第５９５５１０４号明細書に記載の方法にしたがって製造できる。参照して、これらの開示内容を参照して取り込む。
【００１９】
標準的放出投与量形態である錠剤、カプセルおよびドロップは、レミングトンの薬学科学（Remington’s Pharmaceutical Science）第１６版、１９８０年に記載の技術において従来的に使用される方法により製造可能である。
【００２０】
さらに、本発明では、薬剤の吸収が舌下的または粘膜通過的に起こる、即時または急速な放出処方の使用も考えられる。これは例えば米国特許第５７３８８７５号明細書に記載された方法により調製可能である。
【００２１】
トラマドールは４つの特徴的な化学構造を有する。２つの幾何異性体（ジアステレオ異性体または立体異性体）、シス−トラマドールおよびトランス−トラマドールがあり、それぞれに２つの光学異性体（エナンチオマー）がある。現在市販のトラマドールは（１ＲＳ、２ＲＳ）−トラマドールであり、個々の光学異性体は、（１Ｒ，２Ｒ）−トラマドールまたは（１Ｒ、２Ｒ）−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールおよび（１Ｓ，２Ｓ）−トラマドールまたは（１Ｓ、２Ｓ）−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールであり、これらが主な幾何異性体を表し、これらと共に少量の２つの他の光学異性体の混合物を伴う。
【００２２】
一般にトラマドール中の少量の不純物として見いだされる他の幾何異性体は、（１ＲＳ、２ＳＲ）−トラマドールである。したがって、この幾何異性体の個々の光学異性体は（１Ｒ、２Ｓ）−トラマドールまたは（１Ｒ、２Ｒ）−２−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールおよび（１Ｓ、２Ｒ）−トラマドールまたは（１Ｓ、２Ｒ）−２−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールである。
【００２３】
本発明はトラマドール、すなわち少量の（１ＲＳ，２ＳＲ）−トラマドールを含む（１ＲＳ，２ＲＳ）−トラマドールの現在市販されている形態での使用だけでなく、個々のジアステレオ異性体および個々のエナンチオマーの使用も包含する。本明細書中で「トラマドール」とは、特に別の記載が無い限り、幾何異性体または個々の幾何異性体または個々のエナンチオマーまたはこれらの組み合わせを意味するものとする。
【００２４】
現在市販されている形態でトラマドールを使用することが好ましい。つまり、それは少量の（１ＲＳ、２ＳＲ）−トラマドールを伴う（１ＲＳ、２ＲＳ）−トラマドール、または（１Ｒ、２Ｒ）−トラマドールまたは（１Ｓ、２Ｓ）−トラマドールである。
【００２５】
個々のジアステレオ異性体およびエナンチオマーの調製法は知られている。例えば、ジアステレオ異性体は古典的な方法を使用して分離可能である。それは例えば分別結晶化またはシリカまたはアルミナカラムでのクロマトグラフィーである。エナンチオマーの分離は分別結晶化により行われる（参照：例えば、Elsing ら、「Journal of Chromatography」 612,(1993 )223 および Elsingら[Arch. Pharama」, 324(1991)719 )。このような分離はキラル補助基を使用して行われる。
【００２６】
本発明の別の観点から、我々は機能性胃腸疾患、特に過敏な腸管症候群を治療する方法を提供する。この方法は、前記疾患に罹患した患者に上記本発明の薬学的製剤を投与することから構成せれる。
【００２７】
本発明の実施の別の観点において、非心臓性胸痛に関連した疝痛性痙攣が改善される。さらに別の本発明の観点から、上記ＩＢＳに関連した１つまたはそれ以上の症候群が改善または減少される。
【００２８】
本発明は、同時かまたは続けて投与することにより、または好ましくは、結合製剤の形態で、別の治療薬と組み合わせたトラマドールの投与にも拡張される。ＩＢＳの治療に対してトラマドールと普通に組み合わせる薬剤分類を、可能性ある適切な化合物の例示と共に以下に示す。
【００２９】
＊抗嘔吐作用剤─例えばグラニセトロン、トロピセトロン、プロクロルペラジン
＊鎮痙剤および内臓運動を変える他の薬剤─例えばメベベリン塩酸塩、アルベリンクエン酸塩
＊ガストロプロカイネティクスおよび運動性刺激薬─例えばメトクロプラミド、ドンペリドン、シサプリド、
＊下剤─例えばビサコジル、ラクツロース
＊鎮痛薬─例えばパラセタモール、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン
＊抗鬱薬─例えばアミトリプチリン塩酸塩、ネファゾドン（nefazodone）、セルトラリン(sertraline)、ベンラファクシン(venlafaxine)
＊抗不安薬─例えばジアゼパム、ブスピロン、ロラゼパム
＊止下痢剤─例えばロペラミド塩酸塩、コデイン
＊整腸剤─例えば活性化ジメチコーン
第１の候補としてはメベベリン塩酸塩であり、典型的には１３５ｍｇの投与量である。
【００３０】
（実施例）
実施例１
激しい継続性の腹痛を伴った長期間の慢性的な難治性の下痢を患う３１才の女性を５０ｍｇの標準的な放出トラマドール塩酸塩製剤を１日に２回投与して治療した。彼女の状態は痛みのない正常な腸管運動に変化した。
実施例２
腹部の痛みと下痢を患う２７才の女性は５０ｍｇの標準的な放出トラマドールを１日に２回投与する治療の後痛みから開放され正常な腸管運動になった。唯一の副作用な眠気であったが規則的な薬剤の投与は不要であった。
Claims (14)
- 過敏性腸管症候群の治療に対する薬学的調製法におけるトラマドールまたは薬学的に許容可能なその塩の使用。
- 前記トラマドールまたは薬学的に許容可能なその塩が、任意に少量の（１ＲＳ、２ＳＲ）−トラマドールを伴った、（１ＲＳ，２ＲＳ）−トラマドールまたは薬学的に許容可能なその塩である請求項１記載の使用。
- 前記トラマドールまたは薬学的に許容可能なその塩がエナンチオマーのうちの１つの形態である請求項１記載の使用。
- 前記薬学的に許容可能な塩がトラマドール塩酸塩である請求項１〜３のうちいずれか１項に記載の使用。
- 前記薬剤が単位投与量形態である請求項１〜４のうちいずれか１項に記載の使用。
- 前記単位投与量形態が標準的放出投与量形態である請求項５記載の使用。
- 前記単位投与量形態が制御下放出投与量形態である請求項５記載の使用。
- 前記トラマドールが１日あたり１０〜４００ｍｇ（トラマドール塩酸塩として計算）の量で投与される請求項１〜７のうちいずれか１項に記載の使用。
- 前記トラマドールが１日あたり２５〜２００ｍｇ（トラマドール塩酸塩として計算）の量で投与される請求項１〜８のうちいずれか１項に記載の使用。
- 前記トラマドールが１日あたり５０〜１００ｍｇ（トラマドール塩酸塩として計算）の量で投与される請求項１〜９のうちいずれか１項に記載の使用。
- 前記トラマドールと別の治療薬とを組み合わせて投与する請求項１〜１０記載のうちいずれか１項に記載の使用。
- 前記トラマドールおよび別の治療薬が１つの結合製剤である請求項１１記載の使用。
- 過敏性腸管症候群に罹患した患者の疾患の治療に使用するための、トラマドール含有薬学的製剤。
- 別の治療薬をさらに含有する請求項１３記載の薬学的製剤。
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