CN118108610A - 盐酸去甲曲马多的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药物的制备技术领域，具体涉及盐酸去甲曲马多的制备方法。本发明所述的盐酸去甲曲马多的制备方法，包括以下步骤：将间溴苯酚II与保护剂III，在溶剂中反应，得到保护产物IV；向镁屑、溶剂中加入保护产物IV和溶剂的溶液，反应得到格氏试剂V；将格氏试剂V与2‑二甲氨基甲基环己酮VI在溶剂中反应，得到格氏盐VII；将氯化铵水溶液加入格氏盐VII中水解、脱保护，得到去甲曲马多VIII；将氯化氢气体通入去甲曲马多VIII的有机溶剂溶液中，抽滤，重精制，得产品盐酸去甲曲马多。本发明提供的盐酸去甲曲马多的制备方法，工艺稳定，副反应少，可操作性强，适合工业化生产，所制备的盐酸去甲曲马多纯度高、收率高。
Description
技术领域
本发明属于化学药物的制备技术领域，具体涉及盐酸去甲曲马多的制备方法。
背景技术
曲马多为合成的可待因类似物，影响痛觉传递而产生镇痛作用，依赖性小，镇咳镇痛作用显著，《中国药典》记载，盐酸曲马多的化学名称为(±)-(1RS,2RS)-2-[(N,N-二甲基氨基)亚甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环已醇盐酸盐。经过去甲基后为盐酸去甲曲马多，为非吗啡类强效镇痛药。
专利WO03/048113A1：Tramadol Analogs and Uses Thereof提出，以盐酸曲马多为原料，经过拆分、二异丁基氢化铝（DIBAH）还原裂解，脱去取代苯甲醚的甲基，得到盐酸去甲曲马多（R,R构型），工艺路线如下所示：
。
以上原料盐酸曲马多在现有技术中是按照CN1073085C中公开的盐酸曲马多制备路线制得的：
。
以上在制备盐酸曲马多的基础上，脱去甲基得到盐酸去甲曲马多，虽然取得较高的收率，但该技术采用大量的二异丁基氢化铝为还原剂，使用量高达了3倍摩尔数，并且二异丁基氢化铝的危险性大、价格高昂，给工业化带来很多的不利因素。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种盐酸去甲曲马多的制备方法，工艺稳定，副反应少，可操作性强，适合工业化生产，所制备的盐酸去甲曲马多纯度高、收率高。
本发明所述的盐酸去甲曲马多的制备方法，包括以下步骤：
1）将间溴苯酚II与保护剂III，在溶剂和缚酸剂中反应，提取、浓缩后得到保护产物IV；
2）向镁屑、溶剂中加入引发剂引发后，再加入保护产物IV和溶剂的溶液，反应得到格氏试剂V；
3）将格氏试剂V与2-二甲氨基甲基环己酮VI在溶剂中反应，得到格氏盐VII；
4）将20%-25%氯化铵水溶液加入格氏盐VII中水解、脱保护，提取、浓缩后得到去甲曲马多VIII；
5）将氯化氢气体通入去甲曲马多VIII的有机溶剂溶液中至pH为2-3，抽滤，重精制，得产品盐酸去甲曲马多。
2-二甲氨基甲基环己酮VI、间溴苯酚II、保护剂III、缚酸剂、镁屑、氯化铵的摩尔比为1.0:（1.0-1.5）:（1.0-1.5）:（1.0-2.0）:（1.0-1.5）:（1.0-3.0）。2-二甲氨基甲基环己酮VI的结构式为。
步骤1）的保护剂III为叔丁基二甲基氯硅烷IIIa、三甲基氯硅烷IIIb中的一种；步骤1）的缚酸剂为咪唑、三乙胺中的一种；步骤1）的溶剂为DMF。
步骤1）的反应温度为室温，反应时间为1h-4h。20%-25%氯化铵水溶液指的是质量百分比。
步骤2）和步骤3）的溶剂为2-MeTHF、THF中的一种。
步骤2）的反应温度为60℃-80℃，反应时间为2h-4h。
步骤2）的保护产物IV的溶剂溶液加入方式为滴加，在滴加之前先加入引发剂碘粒或1,2-二溴乙烷引发反应，反应过程中进行搅拌。
步骤2）中保护产物IV和溶剂的溶液，是先将步骤1）制得的保护产物IV溶解在溶剂2-MeTHF或THF中，再滴加。
步骤3）的反应温度为20℃-40℃，反应时间为4h-8h。
步骤3）的2-二甲氨基甲基环己酮和溶剂都是采用的滴加方式加入的。
步骤4）的水解、脱保护的温度10℃-30℃，时间为30min-120min。
步骤5）的有机溶剂为异丙醇或乙醇。
具体的，所述的盐酸去甲曲马多I的制备方法，包括以下步骤：
1）将间溴苯酚II与保护剂III（叔丁基二甲基氯硅烷IIIa、三甲基氯硅烷IIIb）加入溶剂DMF和缚酸剂（咪唑、三乙胺）中，室温反应1h-4h，石油醚提取后，蒸去石油醚，得到保护产物IV。
2）向镁屑、溶剂（2-MeTHF、THF）中，加入引发剂碘粒或1,2-二溴乙烷引发后，滴加保护产物IV和溶剂的溶液，60℃-80℃搅拌反应2h-4h，得到格氏试剂V。
3）将格氏试剂V冷却，将2-二甲氨基甲基环己酮VI与溶剂滴入其中，在20℃-40℃反应4h-8h，得到格氏盐VII。
4）将20%-25%氯化铵水溶液加入格氏盐VII中，在10℃-30℃水解、脱保护，搅拌30min-120min，石油醚提取、浓缩，蒸去石油醚，得到去甲曲马多VIII。
5）将氯化氢气体通入去甲曲马多VIII的有机溶剂异丙醇或乙醇溶液中至pH为2-3，抽滤，重精制，得产品盐酸去甲曲马多I。
本发明所述的盐酸去甲曲马多制备的工艺路线如下所示：
。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：
（1）本发明的盐酸去甲曲马多的制备方法，所制备的产品的纯度和收率高。
（2）本发明的盐酸去甲曲马多的制备方法，采用间溴苯酚代替现有技术中的间溴苯甲醚，并采用叔丁基二甲基氯硅烷IIIa、三甲基氯硅烷IIIb为保护剂，对羟基进行保护，副反应少，工艺稳定，适合工业化生产。
（3）本发明的盐酸去甲曲马多的制备方法，与现有技术相比，减去了二异丁基氢化铝还原的步骤，格氏反应后直接得到目标产物，操作简单、可操作性强。
附图说明
图1为本发明的实施例1制备的盐酸去甲曲马多的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
以下实施例和对比例所采用的原料与试剂均为正常市售产品。
实施例1
所述的盐酸去甲曲马多的制备方法，包括以下步骤：
1）向四口瓶中加入17.3g（99%，100mmol）间溴苯酚II、15.1g（99%，100mmol）叔丁基二甲基氯硅烷IIIa，再加入100mL溶剂DMF、6.8g咪唑（99%，100mmol），室温反应1h，石油醚提取后，蒸去石油醚，得到保护产物IV。
2）向四口瓶中加入2.40g（100mmol）镁屑、10mL2-MeTHF，加入碘粒引发后，滴加保护产物IV和5mL2-MeTHF的溶液，60℃搅拌反应4h，得到格氏试剂V。
3）将盛有格氏试剂V的四口瓶冷却至20℃，将15.5g（99%，100mmol）2-二甲氨基甲基环己酮VI与10mL2-MeTHF滴入四口瓶，在20℃反应8h，得到格氏盐VII。
4）将26.7mL20%氯化铵（100mmol）水溶液加入格氏盐VII中，在10℃水解、脱保护，搅拌120min，石油醚提取、浓缩，蒸去石油醚，得到去甲曲马多VIII。
5）将氯化氢气体通入去甲曲马多VIII的异丙醇溶液中至pH为2.5，抽滤，重精制，得产品盐酸去甲曲马多I，共计23.3g，HPLC纯度99.7%，计算其收率81.5%。
实施例2
所述的盐酸去甲曲马多的制备方法，包括以下步骤：
1）向四口瓶中加入26.0g（99%，150mmol）间溴苯酚II、16.3g（99%，150mmol）三甲基氯硅烷，再加入150mLDMF、20.2g三乙胺（99%，200mmol），室温反应4h，石油醚提取后，蒸去石油醚，得到保护产物IV。
2）向四口瓶中加入3.60g（150mmol）镁屑、15mL THF，加入1,2-二溴乙烷引发后，滴加保护产物IV和10mL THF的溶液，80℃搅拌反应2h，得到格氏试剂V。
3）将盛有格氏试剂V的四口瓶冷却至40℃，将15.5g（99%，100mmol）2-二甲氨基甲基环己酮VI与10mL THF的溶液滴入四口瓶，在40℃滴加反应4h，得到格氏盐VII。
4）将64.2mL25%氯化铵（300mmol）水溶液加入格氏盐VII中，在30℃水解、脱保护，搅拌30min，石油醚提取、浓缩，蒸去石油醚，得到去甲曲马多VIII。
5）将氯化氢气体通入去甲曲马多VIII的乙醇溶液中至pH为2，抽滤，重精制，得产品盐酸去甲曲马多I，共计24.1g，HPLC纯度99.9%，计算其收率84.3%。
实施例3
所述的盐酸去甲曲马多的制备方法，包括以下步骤：
1）向四口瓶中加入20.8g（99%，120mmol）间溴苯酚II、18.1g（99%，120mmol）叔丁基二甲基氯硅烷，再加入120mLDMF、10.2g咪唑（99%，150mmol），室温反应2h，石油醚提取后，蒸去石油醚，得到保护产物IV。
2）向四口瓶中加入2.88g（120mmol）镁屑、12mL 2-MeTHF，加入引发剂碘粒引发后，滴加保护产物IV和6mL 2-MeTHF的溶液，70℃搅拌反应3h，得到格氏试剂V。
3）将盛有格氏试剂V的四口瓶冷却至30℃，将15.5g（99%，100mmol）2-二甲氨基甲基环己酮VI与10mL 2-MeTHF的溶液滴入四口瓶，在30℃滴加反应6h，得到格氏盐VII。
4）将32.1mL25%氯化铵（150mmol）水溶液加入格氏盐VII中，在20℃水解、脱保护，搅拌60min，石油醚提取、浓缩，蒸去石油醚，得到去甲曲马多VIII。
5）将氯化氢气体通入去甲曲马多VIII的异丙醇溶液中至pH为3，抽滤，重精制，得产品盐酸去甲曲马多I，共计23.9g，HPLC纯度99.7%，计算其收率83.6%。
对比例1
（1）根据专利CN101265201B公开的方法，一种盐酸曲马多的制备步骤为：
向反应瓶加入3.12g（130mmol）镁屑和10mL 2-MeTHF，加入碘粒引发反应，滴加22.3g（120mmol）间溴苯甲醚和5mL 2-MeTHF的溶液，80℃下搅拌反应2h，得格氏试剂。
冷却至0℃，将15.5g（100mmol）2-二甲胺甲基环己酮与10mL 2-MeTHF的溶液滴入反应瓶，滴完反应4h。加饱和NH4Cl灭活，减压回收2-MeTHF，得曲马多浓缩物。
溶于60mL异丙醇，通入HCl气体，抽滤得盐酸曲马多粗品，加异丙醇精制，得盐酸曲马多25.4g，HPLC纯度99.3%，收率84.7%。
（2）根据专利CN1073085C公开的方法，一种盐酸去甲曲马多的制备：
向反应瓶加入18.0g（60mmol）盐酸曲马多、90mL二氯甲烷、2.64g（66mmol）氢氧化钠、18mL水。搅拌、静置，分出有机层，有机层水洗，蒸去溶剂，得游离碱。
游离碱加27mL甲苯得溶液，在室温下滴加120mL20%二异丁基氢化铝（DIBAH）的甲苯溶液，回流反应11h。
降温，得产品盐酸去甲曲马多16.5g。收率96.2%，HPLC纯度99.3%，总收率84.7%×96.2%=81.5%。
将以上实施例和对比例制备的盐酸去甲曲马多，按照高效液相色谱法《中国药典》2020年版四部通则0512）测定。
供试品溶液：取本品适量，精密称定，加醋酸-醋酸钠缓冲液（pH4.5）-甲醇（体积比65:35）溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Agilent SB-C18柱，4.6×150mm，5μm或效能相当的色谱柱）；以醋酸-醋酸钠缓冲液（pH4.5）为流动相A，以甲醇为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.0mL；检测波长为271nm；进样体积20uL。洗脱梯度，如表1所示。
表1洗脱梯度
系统适用性要求，理论板数按主峰计算不低于1500。
测定法：精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，根据检测产品纯度，计算产品收率。
其中，实施例1制备的产品盐酸去甲曲马多I的HPLC谱图，如图1所示，图1中横坐标为时间（min），纵坐标为电压值（V）。图1中的色谱峰结果如表2所示。由图1和表2可以看出，在第4.680min，出现盐酸去甲曲马多I的色谱峰。
表2色谱峰结果
Claims (10)
1.一种盐酸去甲曲马多的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将间溴苯酚II与保护剂III，在溶剂和缚酸剂中反应，提取、浓缩后得到保护产物IV；
2）向镁屑、溶剂中加入引发剂，再加入保护产物IV和溶剂的溶液，反应得到格氏试剂V；
3）将格氏试剂V与2-二甲氨基甲基环己酮VI在溶剂中反应，得到格氏盐VII；
4）将氯化铵水溶液加入格氏盐VII中水解，提取、浓缩后得到去甲曲马多VIII；
5）将氯化氢气体通入去甲曲马多VIII的有机溶剂溶液中至pH为2-3，抽滤，重精制，得产品盐酸去甲曲马多。
2.根据权利要求1所述的盐酸去甲曲马多的制备方法，其特征在于：2-二甲氨基甲基环己酮VI、间溴苯酚II、保护剂III、缚酸剂、镁屑、氯化铵的摩尔比为1.0:（1.0-1.5）:（1.0-1.5）:（1.0-2.0）:（1.0-1.5）:（1.0-3.0）。
3.根据权利要求1所述的盐酸去甲曲马多的制备方法，其特征在于：步骤1）的保护剂III为叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷中的一种；步骤1）的缚酸剂为咪唑、三乙胺中的一种；步骤1）的溶剂为DMF。
4.根据权利要求3所述的盐酸去甲曲马多的制备方法，其特征在于：步骤1）的反应温度为室温，反应时间为1h-4h。
5.根据权利要求1所述的盐酸去甲曲马多的制备方法，其特征在于：步骤2）的溶剂和步骤3）的溶剂为2-MeTHF、THF中的一种。
6.根据权利要求1所述的盐酸去甲曲马多的制备方法，其特征在于：步骤2）的反应温度为60℃-80℃，反应时间为2h-4h。
7.根据权利要求5所述的盐酸去甲曲马多的制备方法，其特征在于：步骤2）的保护产物IV和溶剂的溶液加入方式为滴加，在滴加之前先加入引发剂碘粒或1,2-二溴乙烷引发反应，反应过程中进行搅拌。
8.根据权利要求1所述的盐酸去甲曲马多的制备方法，其特征在于：步骤3）的反应温度为20℃-40℃，反应时间为4h-8h。
9.根据权利要求1所述的盐酸去甲曲马多的制备方法，其特征在于：步骤4）的水解温度为10℃-30℃，时间为30min-120min。
10.根据权利要求1所述的盐酸去甲曲马多的制备方法，其特征在于：步骤5）的有机溶剂为异丙醇、乙醇中的一种。
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