PL185803B1 - Związki 6-dwumetyloaminometylo-1-fenylocykloheksanZwiązki 6-dwumetyloaminometylo-1-fenylocykloheksanu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanieu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie - Google Patents

Związki 6-dwumetyloaminometylo-1-fenylocykloheksanZwiązki 6-dwumetyloaminometylo-1-fenylocykloheksanu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanieu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL185803B1
PL185803B1 PL96315192A PL31519296A PL185803B1 PL 185803 B1 PL185803 B1 PL 185803B1 PL 96315192 A PL96315192 A PL 96315192A PL 31519296 A PL31519296 A PL 31519296A PL 185803 B1 PL185803 B1 PL 185803B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
radicals
compounds
Prior art date
Application number
PL96315192A
Other languages
English (en)
Other versions
PL315192A1 (en
Inventor
HelmutBuschmann Helmut Buschmann
Wolfgang W. A.StraBburger Wolfgang W. A. StraBburger
NormaSelve Norma Selve
Elmar J.Friderichs Elmar J. Friderichs
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PL315192A1 publication Critical patent/PL315192A1/xx
Publication of PL185803B1 publication Critical patent/PL185803B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

1 . Zwiazki 6 -d w u m e ty lo a m in o m e ty lo -1 -fenylocykloheksanu o wzorze 1, w którym R 1 oznacza H, O H , Cl lub F, R2 i R3 sajednako- we lub rózne 1 o zn ac zaja H, C M-alkil, b enzyl, C F 3, O H , OCH2 - -C6H5 lub O -C 1 - 4 -alkil, pod w arunkiem , ze co najm niej je d e n z rod- n ik ó w R2 lub R3 oznacza H i w któ ry m R 4 oznacza H, C H 3, CO - (O C 1-5-alk il), C O -N H -C 5H 4-C 1-3-a lk il, CO-C6H4 -R5 , C O -C 1 - 5 -alkil, CO-CHR6 -NHR7 , grupe piry d y lo w a, g ru p e fen y lo w a albo m etylem podstaw iona g rupe piry d y lo w a, R5 oznacza 0 C (0 }-C 1 -3-a!kil w polo- zem u-orto lub CHr N(R8 )2 w polozeniu-m eta lub -para, przy czym Rs oznacza C M-alkil lub oba rodniki R8 razem z atom em N tw orza rodnik 4-m orfolinow y, a R6 1 R7 s a jedn ak o w e lub rózne 1 oznaczaja H lub C ^-alk il, pod warunkiem, ze gdy oba rodniki R2 i R3 oznaczaja H a R' oznacza H lub Cl, to R4 m a inne znaczenie niz grupa C H 3, albo gdy oba rodniki R2 1 R3 oznaczaja H, a R 1 oznacza OH, to R4 ma inne znaczenie niz H lub C H 3, w postaci sw ych zasad lub soli z fizjolo- gicznie dopuszczalnymi kwasami 4 Sposób wytwarzania zw iazków 6-dw um etyloam ino-l-fenylo- cykloheksanu o w zorze 1, w którym R 1 oznacza OH, R2 1 R3 sa jednakow e lub rózne 1 oznaczaja H, C M-alkil, benzyl lub CF3 , pod warunkiem , ze co najm niej jed en z rodników R2 lub R3 oznacza H 1 w którym R4 oznacza H, C H 3 , grupe p irydylow a, grupe fenylow a albo m ety lem p o d staw io n a g ru p e p iry d y lo w a , pod w arunkiem , ze gdy oba rodniki R2 i R3 oznaczaja H, to R4 m a inne znaczenie niz H lub CH3, znam ienny tym , ze P-dwum etyloaminoketon o wzorze 2, \\ którym R2 1 R3 m aja w yzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zw iazkiem m etaloorganicznym o w zorze 3, w którym Z oznacza M gCl, MgBr, M g] lub Li, a R1 m a w yzej podane znaczenie Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki 6-dwumetyloaminometylo-l-fenylocykloheksanu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako substancji czynnej w środku leczniczym, korzystnie w środku przeciwbólowym.
Leczenie przewlekłych i nie przewlekłych stanów bólowych ma w medycynie wielkie znaczenie. Obecnie istnieje powszechne zapotrzebowanie na dodatkową, nie wyłącznie opioidową lecz silnie skuteczną terapię bólu. Pilna potrzeba działania w celu sprostającego wymaganiom chorych i celowo ukierunkowanego leczenia przewlekłych i nie przewlekłych stanów bólowych, przy czym należy pod tym rozumieć skuteczne i zadowalające leczenie bólów u pacjentów, dokumentuje się wielką liczbą prac naukowych, które w ostatnim czasie pojawiły się w dziedzinie analgetyki stosowanej bądź w podstawowych badaniach nocycepcji.
Opioidy stosuje się od wielu lat do leczenia bólów, choć wywołują one szereg działań ubocznych, przykładowo uzależnienie, depresję oddechową, żołądkowo-j elito wy wpływ hamujący i zaparcie. Stąd też można je w ciągu długiego okresu bądź w wysokich dawkach podawać tylko w warunkach podjęcia specjalnych środków ostrożności, np. specjalnych przepisów dla brania leku (Goodman, Gilman „The Pharmacological Basis of Therapeutics” Pergamon Press, Nowy Jork, 1990).
Chlorowodorek tramadofu, czyli chlorowodorek (lRS,2RS)-2[(dwumetyloamino)-metylo]-l-(3-metoksyfenylo)-cykloheksanolu, wśród ośrodkowo działających środków przeciwbólowych zajmuje miejsce szczególne, gdyż ta substancja czynna wywołuje silne zahamowanie bólu bez ubocznych działań znanych dla opioidów (J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331 (1993)). Tramadol jest racematem i składa się z równych ilości enancjomera-(+) i -(-). In vivo ta substancja czynna tworzy metabolit O-dezmetylo-tramadol, który równie występuje jako mieszanina enacjomerów. Badania wykazały, że zarówno enancjomery tramadolu, jak i enancjomery metabolitów tramadolu uczestniczą w działaniu przeciwbólowym (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260,275 (1992)).
Z Chem. Pharm. Buli. 32, 2279 (1984) znane są związki o wzorze 9, w którym Z oznacza H lub OH. Związki te wykazują działanie przeciwbólowe, które w porównaniu z tramadolem jest wyraźnie słabsze.
185 803
Celem wynalazku jest opracowanie substancji działających przeciwbólowe, które nadawałyby się do leczenia silnych bólów, nie wywołując ubocznych działań typowych dla opioidów. Ponadto opracowywane substancje miałyby nie wykazywać ubocznych działań, przykładowo nudności i wymiotów, występujących w niektórych przypadkach podczas leczenia tramadolem.
Stwierdzono obecnie, że wymagania stawiane opracowywanym substancjom spełniają określone związki 6-dwumetyloaminometylo-l-fenylocykloheksanu. Związki te odznaczają się wyraźnym działaniem przeciwbólowym, które w porównaniu z tramadolem i znanymi zArzneim.Forsch./Drug Res. 28 (IA) 107 (1987) związkami o wzorze 10, w którym Z1 oznacza H, OH lub Cl, a Z2 oznacza CH3, albo Z1 oznacza OH, a Z2 oznacza H, jest wyraźnie wzmocnione.
Zgodnie z tym przedmiotem wynalazku są związki 6-dwumetylo-aminometylo-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza H, OH, Cl lub F, R2 i R3 są jednakowe łub różne i oznaczająH, CM-alkil, benzyl, CF3, OH, OCH2-C6H5 lub O-C14-alkil, pod warunkiem, że co najmniej jeden z rodników R2 lub R3 oznacza H i w którym R4 oznacza H, CH3, CO(OC,.5-alkil), CO-NH-C6H4-C,.3-alkil, CO-C6H4-R5, CO-C,.5-alkil, CO-CHR^NHR,, grupę pirydylową, grupę fenylową albo metylem podstawioną grupę pirydylową, R5 oznacza OC(O)-C|.3-alkil w położeniu-orto lub CH2-N(R8)2 w położeniu-meta lub -para, przy czym R8 oznacza Ć^-alkil lub oba rodniki R8 razem z atomem N tworzą rodnik 4-morfolinowy, a R6 i R7 są jednakowe lub różne i oznaczają H lub C, 6-alkil, pod warunkiem, że gdy oba rodniki R2 i R3 oznaczają H, a R' oznacza H lub Cl, to R4 ma inne znaczenie niż grupa CH3, albo gdy oba rodniki R2 i R3 oznaczają H, aR1 oznacza OH, to R4 ma inne znaczenie niż H lub CH3, w postaci swych zasad lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.
Korzystne związki 6-dwumetyłoaminometylo-l-fenylocykloheksanu odpowiadają wzorowi 1, w którym R1 oznacza H, OH lub F. Szczególnie korzystnymi są związki 6-dwumetyloaminometylo-l-fenylocykloheksanu w postaci swych diastereoizomerów z konfiguracją o wzorze la, w którym pierścień fenylowy i grupa dwumetyloaminometylowa zajmują wzajemnie położenia-trans.
Sposób wytwarzania związków 6-dwumetyloamino-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza OH, R2 i R3 są jednakowe lub różne i oznaczają H, CM-alkil, benzyl lub CF3, pod warunkiem, że co najmniej jeden z rodników R2 lub R3 oznacza H i w którym R4 oznacza H, CH3 grupę pirydylową, grupę fenylową albo metylem podstawioną grupę pirydylową pod warunkiem, że gdy oba rodniki R2iR3 oznaczają H, to R4 ma inne znaczenie niż H lub CH3, polega według wynalazku na tym, że β-dwumetyloaminoketon o wzorze 2, w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze 3, w którym Z oznacza MgCl, MgBr, Mg J lub Li, a R4 ma wyżej podane znaczenie, prowadzącej do związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza OH.
Reakcję β-dwumetyloaminoketonu ze związkiem Grignarda o wzorze 3 lub z litoorganicznym związkiem o wzorze 3 można prowadzić w środowisku alifatycznego eteru, przykładowo eteru etylowego i/lub tetrahydrofuranu, w temperaturze od -70°C do +60°C. Litoorganiczne związki o wzorze III można otrzymywać na drodze reakcji związku o wzorze 3, w którym Z oznacza Cl, Br lub J, z przykładowo roztworem n-butylolitu w heksanie wskutek wymiany chlorowca na lit. W przypadku reakcji β-dwumetyloaminoketonu o wzorze 2 ze związkiem metaloorganicznym otrzymuje się związki 6-dwumetyloaminometylo-l-fenylocykloheksanu, wykazujące korzystną konfigurację relatywną o wzorze la.
β-dwumetyloaminoketony o wzorze 2 otrzymuje się z ketonów o wzorze 4 na drodze reakcji z chlorowodorkiem dwumetyloaminy i formaldehydem w środowisku kwasu octowego lodowatego lub C^-alkanolu, albo na drodze reakcji z chlorkiem dwumetyloamonioetylenu w środowisku acetonitrylu w warunkach katalizy chlorkiem acetylu (Synthesis 1973, 703; Tietze, Eicher w „Reaktionen und Synthesen im Organisch-Chemischen Praktikum”, ThiemeVerlag, Stuttgart 1991, strona 189). Diastereoizomeryczne β-dwumetyloaminoketony, powstające w reakcji aminometylowania, można diastereoizomerycznie czyste otrzymywać albo na drodze chromatograficznego rozdzielania kolumnowego albo na drodze frakcjonowanej krystalizacji ich chlorowodorków z rozpuszczalnika organicznego, przykładowo zbutanonu-2 i/lub acetonu.
185 803
Dalszy wariant sposobu wytwarzania związków 6-dwumetyloamino-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1, w którym R' oznacza OH, jeden z rodników R2 lub R3 oznacza H, a drugi oznacza OH, O-C^-alkil lub OCH2-C6H5 i R4 oznacza H, CH3 grupę pirydylową, grupę fenylową albo metylem podstawioną grupę pirydylową polega według wynalazku na tym, że β-dwumetyloaminoketon o spirocyklicznej strukturze acetalowej o wzorze 5, poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze 3, w którym Z oznacza MgCl, MgBr, MgJ lub Li, a R4 ma wyżej podane znaczenie, prowadzącej do związku o wzorze 6, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, ten otrzymany związek przeprowadza się drogą katalizowanego protonami odacetalowania w pochodną ketonową o wzorze 8, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie i następnie tę otrzymaną pochodną ketonową redukuje się kompleksowym wodorkiem litowca do związku o wzorze 1, w którym jeden z rodników R2 lub R3 oznacza OH i ewentualnie ten na drodze redukcji otrzymany związek o wzorze 1 po przeprowadzeniu w sól litowca poddaje się reakcji z halogenkiem CM-alkilu lub benzylu, prowadzącej do związku o wzorze 1, w którym jeden z rodników R2 lub R3 oznacza O-CM-alkil lub OCH2-CĆH5.
Redukcję związku o wzorze 8 korzystnie prowadzi się za pomocą borowodorku sodowego lub wodorku litowoglinowego w środowisku rozpuszczalnika organicznego, przykładowo tetrahydrofuranu, eteru etylowego i/lub C2.4-alkanolu. Jeżeli sposobem według wynalazku ma być otrzymany związek zR2 lub R3 oznaczający OC,.4-alkil lub OC2Ph, to związek otrzymany na drodze redukcji przeprowadza się za pomocą wodorku litowca, przykładowo wodorku sodowego i/lub wodorku potasowego, w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak dwumetyloformamid, w odpowiedni związek z solą litowca i następnie poddaje reakcji z halogenkiem C,.4-alkilu lub benzylu.
β-dwumetyloaminoketony o spirocyklicznej strukturze acetalowej i o wzorze 5 z 9-dwumetyloaminometylo-3,3-dwumetylo-l,5-di-oksaspiro[5.5]undekanonu-8 o wzorze 7, który jest dostępny w wyniku celowego monoacetalizowania cykloheksanodionu-1,3, otrzymuje się na drodze reakcji z chlorkiem dwumetyloamonioetylenu w środowisku acetonitrylu w warunkach katalizy chlorkiem acetylu (Synthesis 1973, 703; Tietze, Eicher w „Reaktionen und Synthesen im Organisch-Chemischen Praktikum”, Thieme-Verlag, Stuttgart 1991, strona 189).
Kolejny wariant sposobu wytwarzania związków 6-dwumetyloamino-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza H, R2 i R3 sąjednakowe lub różne i oznaczają H, CM-alkil, benzyl, CF3 lub OCH2-C6H5, pod warunkiem, że co najmniej jeden z rodników R2 lub R3 oznacza H i w którym R4 oznacza H, CH3, grupę pirydylową, grupę fenylową, albo metylem podstawioną grupę pirydylową, polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza Cl, poddaje się reakcji z borowodorkiem cynku, cyjanoborowodorkiem cynku lub cyjanoborowodorkiem cyny w środowisku eteru, albo związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza OH, poddaje się reakcji z niklem Raneya w środowisku CM-alkanolu.
Reakcję związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza Cl z borowodorkiem prowadzi się korzystnie w środowisku eteru etylowego i/lub tetrahydrofuranu w temperaturze 0-30°C. Reakcję związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza OH, z niklem Raneya prowadzi się korzystnie w środowisku C2_4-alkanolu w temperaturze 70-100°C (J. Org. Chem. 59, 6895 (1994) i Angew. Chem. 95, 568 (1983)).
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza H, jeden z symboli R2 i R3 oznacza H, a drugi z tych symboli oznacza Cl i R4 oznacza H, CH3, grupę pirydylową, grupę fenylową, albo metylem podstawioną grupę pirydylową są z odpowiednich związków cykloneksanu o wzorze 1, w którym jeden z symboli R2 i R3 oznacza H, a drugi z tych symboli oznacza OH i R' oraz R4 mają poprzednio podane znaczenia, otrzymywane w znany sposób na drodze reakcji z chlorkiem tionylu lub z układem kwas solny/chlorek cynku (J. Chem. Src. 1943, 636; J. Org. Chem. 17, 1116(1952)).
Następny wariant sposobu wytwarzania związków 6-dwumetyloamino-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1, w którym R' oznacza H, R2 i R3 sąjednakowe lub różne i oznaczają H, CM-alkil, benzyl lub CF3, pod warunkiem, że co najmniej jeden z rodników R2 lub R3 oznacza H i w którym R4 oznacza CH3, polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza Cl, uwodornia się w obecności katalizatora palladowego w środowisku CM-alkanolu. Uwodornianie to prowadzi się korzystnie pod ciśnieniem 0,1-10 MPa i w temperaturze 20-80°C.
185 803
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza H, R2 i R3 są jednakowe lub różne i oznaczają H, Cj_4-alkil, benzyl, CF3 lub F, a R4 oznacza H, można otrzymywać z odpowiednich związków metoksyfenylowych na drodze wielogodzinnego ogrzewania ze stężonym kwasem bromowodorowym (Chem. Rev. 54, 615 (1954); J. Am. Chem. Soc. 74, 1316 (1952)).
Związki cykloheksanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza Cl, a żaden z symboli R2 i R3 nie oznacza grupy OH, są otrzymywane na drodze reakcji związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza OH, w postaci wolnej zasady lub w postaci chlorowodorku z chlorkiem tionylu w nieobecności rozpuszczalnika w temperaturze 0-20°C. W tym postępowaniu przebiega wymiana chloru z zachowaniem konfiguracji. Związki cykloheksanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza Cl, a R2 lub R3 oznaczają OH są w znany sposób otrzymywane z odpowiednich związków, w których R1 oznacza Cl, a R2 lub R3 oznacza OCH2C6H5.
Jeszcze jeden wariant sposobu wytwarzania związków 6-dwumetyloamino-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza F, R2 i R3 są jednakowe lub różne i oznaczają H, C14-alkil, benzyl, CF3 lub OCH2-C6H5, pod warunkiem, że co najmniej jeden z rodników R2 lub R3 oznacza H i w którym R4 oznacza CH3, grupę piry dylową grupę fenylową albo metylem podstawioną grupę pirydylową polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza OH, poddaje się reakcji z trójfluorkiem dwumetyloaminosiarki. Korzystnie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, przykładowo w dwuchlorometanie, 1,1,2-trójchloroetanie i/lub w toluenie w temperaturze od -50°C do +30°C (Org. Reac. 35, 513 (1988)).
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza F, R2 i R3 są jednakowe lub różne i oznaczają H, C14-alki 1, benzyl, CF3, grupę OCH2-C6H5, Cl lub F, pod warunkiem, że co najmniej jeden z rodników R2 lub R3 oznacza H, a R4 oznacza H, można otrzymywać drogą reakcji związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza OH, aR4 oznacza grupę trójalkilosililową z trój fluorkiem dwumetyloaminosiarki i następnego rozszczepienia eteru sililowego wodnymi roztworami kwasów nieorganicznych. Korzystną grupą trójalkilosililową jest grupa dwumetylo-III-rz.-butylosililowa.
Dalsza możliwość otrzymania związków 6-dwumetyloaminometylo-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza OH lub H, R4 oznacza H, a żaden z obu symboli R2 i R3 nie oznacza Cl, F lub CF3, polega na selektywnym rozszczepieniu eteru w związku 6-dwumetyloaminometylo-l-(3-metoksyfenylo)-cykloheksanu wodorkiem dwuizobutyloglinowym, które to rozszczepienie korzystnie przeprowadza się w środowisku aromatycznego węglowodoru, przykładowo toluenu, w temperaturze 60-130°C (Synthesis 1975, 617).
Dalej można związki 6-dwumetyloaminometylo-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza OH, H lub F, R4 oznacza H, a R2 i R3 są jednakowe lub różne i oznaczają H, CM-alkil, benzyl, CF3, F, Cl, OH lub O-C14-alkil, otrzymywać z odpowiednich związków 6-dwumetyloaminometylo-l-(3-benzyloksyfenylo)-cykloheksanu na drodze redukcyjnego odbenzylowania. Odbenzylowanie to korzystnie prowadzi się w. obecności platyny lub palladu na nośniku w obecności wodoru w środowisku rozpuszczalnika, przykładowo kwasu octowego i/lub C,.4-alkanolu, pod ciśnieniem 0,1-10 MPa w temperaturze 20-100°C.
Związki 6-dwumetyloaminometylo-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1, w którym OR4 oznacza grupę węglanu, karbaminianu, karboksylanu, aryloksylową lub heteroaryloksylową można otrzymywać na drodze reakcji odpowiednich związków 6-dwumetyloaminometylo-l-(3-hydroksyfenylo)-cykloheksanu w postaci ich soli litowcowych z chloromrówczanem alkilowym, z izocyjanianem arylu lub heteroarylu, z chlorkiem kwasu karboksylowego lub z halogenkiem arylu lub heteroarylu. Reakcje te zwykle przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika, przykładowo toluenu, dwuchlorometanu, eteru dwuetylowego i/lub tetrahydrofuranu, w temperaturze od -15°C do +110°C (Drugs of the Futurę 16, 443 (1991); J. Med. Chem. 30, 2008 (1989) i 32, 2503 (1989); J. Org. Chem. 43, 4797 (1978); Tetrahedron Lett. 1977, 1571; J. Pharm. Sci. 57, 774 (1968). Reakcje z halogenkiem arylu lub heteroarylu przeprowadza się w obecności miedzi sproszkowanej i/lub halogenku miedzi-I jako katalizatora.
Związki według wynalazku można z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas mrówkowy. octowy, szczawiowy, bursztynowy, winowy, migdałowy, fumarowy, mlekowy,
185 803 cytrynowy, glutaminowy i/lub asparaginowy, przeprowadzać w znany sposób w ich sole. Korzystnie tworzenie soli przeprowadza się w rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy, eter izopropylowy, octan alkilowy, aceton i/lub butanon-2. Do wytwarzania chlorowodorków nadaje się ponadto trójmetylochlorosilan w obecności wody w jednym z poprzednio wspomnianych rozpuszczalników.
Związki według wynalazku mają wyraźne działanie przeciwbólowe i nie nasuwają obaw pod względem toksykologicznym. Stąd też nadają się one jako farmakologiczne substancje czynne. Zgodnie z wynalazkiem również związek 6-dwumetyloaminometylo-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1 stosuje się jako substancję czynną w preparacie farmaceutycznym, korzystnie jako substancje czynną w środku przeciwbólowym.
Leki, tzn. preparaty farmaceutyczne obok co najmniej jednego związku 6-dwumetyloaminometylo-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1 zawierają nośniki, napełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub środki wiążące. Wybór substancji pomocniczych oraz stosowanych ilości zależy od tego, czy lek ma być aplikowany doustnie, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo i miejscowo, np. na skórze, na błonach śluzowych i na oczach. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo odtwarzalne preparaty suche oraz aerozole. Związki według wynalazku w zasobniku w rozpuszczonej postaci lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są przykładami odpowiednich poprzezskómych postaci aplikacyjnych. Ze stosowanych doustnie lub poprzezskómie postaci preparatów mogą związki według wynalazku uwalniać się z opóźnieniem.
Podawane pacjentom ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zwykle aplikuje się 10-500 mg/kg co najmniej jednego związku 6-dwumetyloaminometylo-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1.
W niżej podanych przykładach, o ile nie podano inaczej, wykorzystano eter naftowy o temperaturze wrzenia 5Ó-7Ó°C. Wyrażenie eter oznacza eter etylowy.
Jako fazę nieruchomą dla chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy o nazwie Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Badania na drodze chromatografii cienkowarstwowej prowadzono za pomocą płytek żelu krzemionkowego o nazwie HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, firmy E. Merck, Dartmstadt.
Rozdzielanie racematu przeprowadzano na kolumnie Chiracel OD Saule.
Stosunki zmieszania czynnika obiegowego dla wszystkich badań chromatograficznych są zawsze podawane jako objętość/objętość.
Skrót RT oznacza temperaturę pokojową, a skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Chlorowodorek (-)-(lS,2S)-3-(2-dwumetyloamino-metylo-l-fluorocykloheksylojfenolu (związek nr -1)
1. Etap: Chlorowodorek (-)-(lS,2S)-l-(3-benzyloksyfenylo)-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu (związek nr -2)
Z chlorowodorku (-)-(lS,2S)-3-(2-dwumetyloaminometylo-l-hydroksycykloheksylo)fenolu uwalnia się zasadę za pomocą układu wodny roztwór wodorowęglanu sodowego/dwu-chlorometan i po osuszeniu roztworu destylacyjnie usuwa się dwuchlorometan. 135 g (545 mmoli) zasady rozpuszcza się w 675 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i zadaje kilkoma porcjami 29,1 g 50% wodorku sodowego. Po dodaniu 69 ml (594 mmoli) chlorku benzoilu ogrzewa się w ciągu 3 godzin w temperaturze 70°C. Następnie chłodzi się do temperatury pokojowej i tę mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem. Całość trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 150 ml octanu etylowego. Po osuszeniu warstw organicznych nad siarczanem magnezowym oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość (204 g) rozprowadza się w 1000 ml butanonu-2 i zadaje za pomocą 76 ml (600 mmoli) trójmetylochlorosilanu i 10,9 ml wody. W temperaturze pokojowej krystalizuje 190 g (93% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr -2) o tt. 207-210°C.
[ct]D RT = -27,0° (c = 1,02; metanol).
2. Etap: (-)-(lS,2S)-[2-(3-benzyloksyfenylo)-2-fluorocykloheksylometylo]dwumetyloamina (związek nr -3)
185 803
Do roztworu 80,6 g (500 mmoli) trójfluorku dwuetyloaminosiarki w 450 ml bezwodnego dwuchlorometanu w temperaturze -40°C wkrapla się 147,7 g (435 mmoli) związku nr -2, rozpuszczonego w 1500 ml bezwodnego dwuchlorometanu. Po zakończonym dodawaniu całość miesza się w ciągu 120 minut w tej temperaturze, po czym ogrzewa do temperatury pokojowej. Po dalszym jednogodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej chłodzi się do temperatury 0-5°C i hydrolizuje za pomocą 500 ml wody. Warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie porcjami po 200 ml dwuchlorometanu. Po osuszeniu warstw organicznych usuwa się destylacyjnie rozpuszczalnik. Otrzymaną mieszaninę surową (185 g) dzieli się na cztery porcje. Każdą z porcji podaje się na kolumnę 8 x 50 cm, napełnioną żelem krzemionkowym i eluuje układem octan ety Iowy/metanol = 1:1. Łącznie otrzymuje się 103 g (69% wydajności teoretycznej) zasady (związku nr -3) w postaci jasnożółto zabarwionego, lepkiego oleju.
3. Etap: Chlorowodorek (-)-(lS,2S)-3-(2-dwumetyloaminometylo-l-fluorocykloheksylojfenolu (związek nr -1)
7, 75 g (22,7 mmola) związku nr -3 rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego metanolu i w aparaturze do uwodorniania zadaje za pomocą 2,0 g palladu na węglu aktywnym (10% Pd). Po 35-minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej zużywa się 430 ml wodoru. Katalizator usuwa się drogą sączenia, a metanol usuwa się drogą destylacji. Uzyskuje się 6,3 g zasady, z której za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w mieszaninie butanon-2/aceton (1/1) otrzymuje się 4,9 g (75% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr -1).
Temperatura topnienia: 188-190°C.
[oc]D T = -29,6° (c = 1,02; metanol).
Przykład II. Chlorowodorek (+)-(lR,2R)-3-(2-dwumetyloaminometylo-l-fluorocykloheksylojfenolu (związek nr +1)
Z wyjściowego chlorowodorku (+)-(lR,2R)-3-(2-dwumetyloaminometylo-l-hydroksycykloneksylo)fenolu w warunkach podanych w przykładzie I otrzymuje się enancjomer (związek nr +1) z wydajnością równą 48% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia: 188-190°C.
[a]D r = +28,3°(c = 1,00; metanol).
Przykład III. Chlorowodorek (+)-(lR,2R)-[2-chloro-2-(3-metoksyfenylo)cykloheksylometylo]dwumetyloaminy (związek nr +4) g (33,4 mmola) chlorowodorku (+)-(lR,2R)-2-dwumetyloaminometylo-l-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu w temperaturze pokojowej zadaje się za pomocą 10 ml chlorku tionylu. W celu usunięcia nadmiarowego chlorku tionylu przypuszcza się następnie w ciągu 2 godzin azot poprzez mieszaninę reakcyjną. Po ponownym dodaniu 10 ml chlorku tionylu pozostawia się mieszaninę reakcyjną w ciągu 12 godzin, zanim w ciągu 2,5 godziny ponownie za pomocą strumienia azotu usunie się nadmiarowy chlorek tionylu. Po osuszeniu pozostałość rozpuszcza się w 50 ml chłodzonego w lodzie butanonu-2 i mieszając zadaje się za pomocą 50 ml eteru dwuizopropylowego, przy czym wykrystalizowuje chlorowodorek. W celu zakończenia reakcji zawiesinę miesza się nadal wciągu 2 godzin w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej. Otrzymuje się 5,9 g (55% wydajności teoretycznej) związku nr +4.
Temperatura topnienia: 120-121°C (z rozkładem).
[a]D Rr = +4,7°(c = 0,91; metanol).
Przykład IV. Chlorowodorek (-)-(lS,2S)-[2-chloro-2-(3-metoksyfenylo)cykloheksylometylo]dwumetyloaminy (związek nr -4)
Z wyjściowego chlorowodorku (-)-(lS,2S)-2-dwumetyloamino-metylo-l-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu w warunkach podanych w przykładzie III otrzymuje się enancjomer (związek nr -4) z wydajnością równą 55% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia: 120-122°C.
[a]D RI = -5,2° (c = 0,93; metanol).
Przykład V. Chlorowodorek (+)-(1 R,2R)-3-(l -chloro-2-dwumety loaminometylocykloheksylojfenolu (związek nr +5)
3,6 g (12,6 mmola) chlorowodorku (+)-(1 S,2S)-3-(2-dwumetyloaminometylo-l-hydroksycykloheksylojfenolu w temperaturze pokojowej zadaje się za pomocą 3 ml chlorku tionylu. Następnie miesza się wciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. W celu usunięcia
185 803 nadmiarowego chlorku tionylu przepuszcza się następnie w ciągu 2 godzin azot poprzez mieszaninę reakcyjną. Po ponownym dodaniu 4 ml chlorku tionylu miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu 2 godzin, zanim w ciągu 2 godzin ponownie za pomocą strumienia azotu usunie się nadmiarowy chlorek tionylu. Pozostałość rozpuszcza się w 70 ml butanonu-2 i mieszając zadaje się za pomocą 50 ml eteru dwuizopropylowego. Wykrystalizowany chlorowodorek trzykrotnie przemywa się dekantująco porcjami po 25 ml butanonu-2. Po osuszeniu otrzymuje się 1,8 g (46% wydajności teoretycznej) związku nr +5.
Temperatura topnienia: 145-146°C (z rozkładem).
[a]D RT = +5,2° (c = 0,93; metanol).
Przykład VI. Chlorowodorek (-)-(lS,2S)-3-(l-chloro-2-dwumetyloaminometylocykloheksylo)fenolu (związek nr -5)
Z wyjściowego chlorowodorku (-)-(lS,2S)-3-(2-dwumetyloaminometylo-l-hydroksycykloheksylo)fenolu w warunkach podanych w przykładzie V otrzymuje się enancjomer (związek nr -5) z wydajnością równą48% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia: 146-147°C.
[a]D RT = -7,8° (c = 1,01; metanol).
Przykład VII. Chlorowodorek (+)-(!S,2R)-[2-(3-metoksyfenylo)cykloheksylometylo]dwumetyloaminy (związek nr +6) g bezwodnego chlorku cynku rozpuszcza się w 580 ml bezwodnego eteru, po czym wkrapla do zawiesiny 31 g borowodorku sodowego w 1800 ml eteru. Po 12-godzinnym mieszaniu z otrzymanej zawiesiny borowodorek cynkowy/chlorek sodowy zdekantowuje się 500 ml cieczy i kroplami dodaje do 10,2 g (32 mmole) związku nr +4 w 200 ml bezwodnego eteru. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym chłodząc na łaźni lodowej zadaje kroplami za pomocą 40 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego. Po rozdzieleniu faz warstwę eterową dwukrotnie przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i po osuszeniu nad siarczanem sodowym oddestylowuje się rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymuje się 9,6 g kompleksu amino-boranowego, który w celu wyodrębnienia wolnej zasady rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego metanolu. Po dodaniu 7,5 g trójfenylofosfiny ogrzewa się w ciągu 18-godzin w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość zadaje się za pomocą 100 ml 5% kwasu solnego, przy czym warstwę w kwasie solnym następnie przemywa się jeszcze dwukrotnie porcjami po 50 ml eteru. Warstwę w kwasie solnym następnie w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej alkalizuje się stężonym ługiem sodowym i dwukrotnie wytrząsa z porcjami po 50 ml dwuchlorometanu. Po osuszeniu połączonych warstw organicznych nad siarczanem sodowym rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią a otrzymaną pozostałość (7,8 g) rozprowadza się w butanonie-2. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda wykrystalizowuje 6,9 g (76% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr +6).
Temperatura topnienia: 203-204°C (z rozkładem).
[a]D RT = +68,0° (c = 1,00; metanol).
Przykład VIII. Chlorowodorek (-)-(lR,2S)-[2-(3-metoksyfenylo)cykloheksylometylo]dwumetyloaminy (związek nr -6)
Z 10,2 g (32 mmoli) wyjściowego związku nr -4 w warunkach podanych w przykładzie VII otrzymuje się enancjomer (związek nr -6) z wydajnością równą 75% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia: 201-203°C (z rozkładem).
[oc]D*T = -67,1° (c = 1,0; metanol).
Przykład IX. Chlorowodorek (+)'-(lS,2R)-3-(2 -dwumetyloaminometylocykloheksylo)fenolu (związek nr +7)
4,3 g (15 mmoli) związku nr +6, otrzymanego według przykładu VII, zadaje się za pomocą 100 ml stężonego kwasu bromowodorowego. Następnie całość ogrzewa się wstanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną zatęża się pod próżnią wytworzoną za pomocą strumieniowej pompki wodnej. Pozostałość zadaje się stężonym roztworem wodorowęglanu sodowego aż do odczynu zasadowego. Po dwukrotnej ekstrakcji za pomocą porcji po 50 ml dwuchlorometanu suszy się połączone warstwy organiczne nad siarczanem sodowym. Następnie dwuchlorometan
185 803 oddestylowuje się pod próżnią, a pozostałość (4 g) rozprowadza się w butanonie-2. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda wykrystalizowuje 3,96 g (98% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr +7).
Temperatura topnienia: 177-178°C (z rozkładem).
[a]D T = +67,5°(c = 1,0; woda).
Przykład X. Chlorowodorek (-)-(lR,2S)-3-(2-dwumetyloaminometylocykloheksylo)fenolu (związek nr -7)
Z wyjściowego związku nr -6, wytworzonego według przykładu VIII, otrzymuje się w warunkach podanych w przykładzie IX enancjomer nr -7 z wydajnością równą 95% wydajności teoretycznej.
Temperatura topnienia: 174-176°C (z rozkładem).
[a]D T = -66,1° (c = 0,96; metanol).
Przykład XI. Chlorowodorek (-)-(lR,2S)-2,2-propionianu 3-(2-dwumetyloaminometylocykloheksylo)fenylowego (związek nr -8)
Z enancjomeru nr -7, wytworzonego według przykładu X, uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i po osuszeniu roztworu usuwa się destylacyjnie dwuchlorometan. 1,7 g (7,3 mmola) otrzymanej zasady rozpuszcza się w 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i wkrapla do zawiesiny 400 mg wodorku sodowego (50%) w 5 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Następnie miesza się nadal w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wkrapla się 1,03 ml (8,4 mmola) chlorku 2,2-dwumetylopropionylu i nadal miesza się wciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, zanim mieszaninę reakcyjną wleje się do układu lód/woda. Warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml eteru. Połączone warstwy organiczne suszj' się nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika uzyskuje się 2,3 g surowej mieszaniny, którą podaje się na kolumnę 4 x 30 cm, napełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter dwuizopropylowy/metanol = 7/1 otrzymuje się 1,75 g zasady, z której za pomocą układu trójmetylochlorosilan/eter dwuizopropylowy otrzymuje się 1,75 g (70% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr -8) o tt. 218-219°C.
[a]D RT = -3,7° (c = 1,07; metanol).
Przykład XII. Chlorowodorek (-)-(lR,2S)-{2-[3-(p-izopropylofenylokarbamoilo)oksyfenylo]cykloheksylometylo}dwumetyloaminy (związek nr -9)
Z enancjomeru nr -7, wytworzonego według przykładu X, uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i po osuszeniu roztworu usuwa się destylacyjnie dwuchlorometan. 2,1 g (9,0 mmoli) otrzymanej zasady rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego toluenu i zadaje za pomocą 1,62 g (10 mmoli) izocyjanianu 4-izopropylofenylu. Po 20-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej usuwa się destylacyjnie toluen. Pozostałość (2,5 g) podaje się na kolumnę 5,5 x 15 cm, napełnioną żelem krzemionkowym i eluuje układem metanol/octan etylowy = 1/1. Uzyskuje się 1,94 g zasady, z której za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w octanie n-propylowym otrzymuje się 1,8 g (46% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr -9).
Temperatura topnienia: 156°C.
[«]d At = -16,3° (c = 1,09; metanol).
Przykład XIII. Chlorowodorek (-)-(lR,2S)-2-acetoksybenzoesanu 3-(2-dwumetyloaminometylocykloheksylo)fenylowego (związek nr -10)
Z enancjomeru nr -7, wytworzonego według przykładu X, uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i po osuszeniu roztworu usuwa się destylacyjnie dwuchlorometan. 0,7 g (3,0 mmole) otrzymanej zasady rozpuszcza się w 7 ml bezwodnego dwuchlorometanu i w temperaturze pokojowej zadaje za pomocą 0,6 g (3,24 mmola) chlorku 2-acetylo-benzoilu, rozpuszczonego w 3 ml bezwodnego dwuchlorometanu. Po 20-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 20 ml roztworu wodorowęglanu sodowego i warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie porcjami po 10 ml dwuchlorometanu. Warstwy organiczne łączy się i suszy nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika uzyskuje się 1,1 g surowej mieszaniny, którą podaje się na kolumnę 3x8 cm, napełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania
185 803 eterem uzyskuje się 0,77 g zasady, z której za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w eterze otrzymuje się 0,77 g (54% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr -10).
Temperatura topnienia: 171-174°C.
[a]D 1 = -27,6° (c = 1,15; metanol).
Przy kład XIV. Chlorowodorek (-)-(lR,2S)-węglanu 3-(2-dwumetyloaminometylocykloheksylo)fenylowoizobutylowego (związek nr -11)
Z enancjomeru nr -7, wytworzonego według przykładu X, uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i po osuszeniu roztworu usuwa się destylacyjnie dwuchlorometan. 2,34 g (10,0 mmoli) otrzymanej zasady rozpuszcza się w 11 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i wkrapla do zawiesiny 0,54 g wodorku sodowego (50%) w5 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, po czym miesza się wciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie do całości wkrapla się 1,44 ml (11 mmoli) chloromrówczanu izobutylowego i nadal miesza się wciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, zanim mieszaninę reakcyjną zada się za pomocą 40 ml wody. Warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika uzyskuje się 3,8 g surowej mieszaniny, którą podaje się na kolumnę 3 x 15 cm, napełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania eterem otrzymuje się 2,17 g zasady, z której za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w eterze otrzymuje się 1,5 g (41% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr -10) w postaci bezbarwnego syropu.
[a]d rt = -33,7°(c =1,16; metanol).
Przykład XV. Dwuchlorowodorek (-)-(lR,2S)-4-morfolin-4-ylo-metylobenzoesanu 3-(2-dwumetyloaminometylocykloheksylo)fenylowego (związek nr -12)
Z enancjomeru nr -7, wytworzonego według przykładu X, uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i po osuszeniu roztworu usuwa się destylacyjnie dwuchlorometan. 1,9 g (8,1 mmola) otrzymanej zasady rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego dwuchlorometanu i w temperaturze pokojowej zadaje za pomocą 2,2 g (9,2 mmola) chlorowodorku chlorku 4-morfolin-4-ylornetylobenzoilu (wytworzonego według opisu patentowego US-PS nr 4623486). Po 20-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 50 ml roztworu wodorowęglanu sodowego i warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 10 ml dwuchlorometanu. Warstwy organiczne łączy się i suszy nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika uzyskuje się 2,9 g surowej mieszaniny, którą podaje się na kolumnę 4 x 20 cm, napełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter dwuizopropylowy/metanol = 2/1 uzyskuje się 0,77 g zasady, z której za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w eterze otrzymuje się 0,41 g (10% wydajności teoretycznej) dwuchlorowodorku (związku nr -12).
Temperatura topnienia: 234-236°C.
[a]D Rr = -26,8° (c = 1,00; metanol).
Przykład XVI. Dwuchlorowodorek (+)-(2S,3S)-2-amino-3-metylowalerianianu (lR,2S)-3-(2-dwumetyloaminometylocykloheksylo)fenylowego (związek nr +13)
1. Etap: (-)-(2S,3S)-2-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-metylowalerianian (lR,2S)-3-(2-dwumetyloaminometylocykloheksylo)fenylowy (związek nr -14)
Z enancjomeru nr -7, wytworzonego według przykładu X, uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i po osuszeniu roztworu usuwa się destylacyjnie dwuchlorometan. 2,1 g (9,8 mmola) otrzymanej zasady rozpuszcza się w 140 ml bezwodnego dwuchlorometanu i w temperaturze pokojowej kolejno zadaje za pomocą 2,19 g (9,5 mmola) jednowodzianu kwasu (-)-(2S,3S)-2-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-metylo-walerianowego, 2,63 ml (19 mmoli) trój etyloaminy i 4,94 g (9,5 mmola) sześciofluorofosforanu benzotriazolil-l-oksytrójpirolidynofosfoniowego. Po 2-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość (10,1 g) podaje się na kolumnę 7 x 40 cm, napełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem octan ety Iowy/metanol = 1/1 otrzymuje się 2,66 g zasady (związku nr -14).
185 803
2. Etap: Dwuchlorowodorek (+)-(2S,3S)-2-amino-3-metylowalerianianu (lR,2S)-3-(2-dwumetyloaminometylocykloheksylo)fenylowego (związek nr +13)
2, 66 g (5,7 mmola) związku nr -14 rozpuszcza się w 60 ml bezwodnego dwuchlorometanu i zadaje za pomocą 0,23 ml wody (13 mmoli) oraz 2,52 ml (19,5 mmola) trójmetylochlorosilanu. Następnie miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 100 ml eteru wykrystalizowuje 2,1 g (56% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr +13).
Temperatura topnienia: 154°C (z rozkładem).
[a]D Ί = +16,6° (c = 1,05; metanol).
Przykład XVII. Dwuchlorowodorek (-)-(lR,2S)-dwumetylo-{2-[3-(6-metylopirydynyl-2-oksy)fenylo]cykloheksylometylo}aminy (związek nr-15)
Z enancjomeru nr -7, wytworzonego według przykładu X, uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i po osuszeniu roztworu usuwa się destylacyjnie dwuchlorometan. 2,1 g (9,0 mmoli) otrzymanej zasady rozpuszcza się w 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i wkrapla do zawiesiny 475 mg wodorku sodowego (50%) w 5 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Następnie miesza się nadal w ciągu 10 minut w temperaturze 60°C. W tej temperaturze do całości wkrapla się 1,5 ml (13,7 mmola) 2-chloro-6-metylopirydyny. Po dodaniu 30 mg sproszkowanej miedzi i 30 mg chlorku miedzi-I miesza się w ciągu 7 godzin w temperaturze 140°C, zanim ochłodzi się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 50 ml wody, a warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml eteru. Warstwy organiczne łączy się, przemywa za pomocą 10 ml ługu sodowego i następnie za pomocą 10 ml wody, po czym suszy nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika uzyskuje się 3,2 g surowej mieszaniny, którą podaje się na kolumnę 5 x 20 cm, napełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/stężony roztwór amoniaku = 99,5/0,5 otrzymuje się 1,0 g zasady, z której za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w mieszaninie butanon-2/octan etylowy otrzymuje się 1,89 g (53% wydajności teoretycznej) dwuchlorowodorku (związku nr -15).
Temperatura topnienia: 60°C (spiekanie).
[cc]d T = -44,6° (c = 1,0; metanol).
Przykład XVIII. Chlorowodorek (lRS,3SR,6RS)-6-dwumetyloaminometylo-l-(3-metoksyfenylo)cykloheksanodiolu-l,3 (związek nr 16) i chlorowodorek (lRS,3RS,6RS)-6-dwumetyloaminometylo-l-(3-metoksyfenylo)cykloheksanodiolu-l,3 (związek nr 17)
1. Etap: Chlorowodorek 9-dwumetyloaminometylo-3,3-dwumetylo-l,5-dioksaspiro[5.5]undekanonu-8 (związek nr 18)
125 g (630 mmoli) 3,3-dwumetylo-l,5-dioksaspiro[5.5]undekanonu-8, który otrzymano drogą azeotropowej acetalizacji cykloheksanodionu-1,3 2,2-dwumetylopropanodiolem-l,3 w toluenie jako rozpuszczalniku z zastosowaniem kwasu p-toluenosulfonowego jako katalizatora i 59 g (630 mmoli) chlorku dwumetyloamonioetylenu miesza się w 400 ml bezwodnego acetonitrylu w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 1 ml chlorku acetylu nadal miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, przy czym powstaje klarowny roztwór. Następnie wkrapla się 800 ml bezwodnego eteru do mieszaniny reakcyjnej, przy czym wykrystalizowuje chlorowodorek. Otrzymuje się 158 g (98% wydajności teoretycznej) związku nr 18).
2. Etap: (8RS,9RS)-dwumetyloaminometylo-8-(3-metoksyfenylo)-3,3-dwumetylo-l,5-dioksaspiro[5.5]undekanol-8 (związek nr 19)
Do 3,88 g (160 mmoli) wiórków magnezowych w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu tak dodaje się kroplami 20 ml (158 mmoli) l-bromo-3-metoksybenzenu, rozpuszczonego w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, żeby mieszanina reakcyjna lekko wrzała. Po zakończonym dodawaniu l-bromo-3-metoksybenzenu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin wciągu 1 godziny, po czym chłodzi do temperatury 5-10°C. Z chlorowodorku (związku nr 18) z etapu 1 uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/ług sodowy i po osuszeniu roztworu usuwa się destylacyjnie dwuchlorometan. 32,7 g (150 mmoli) otrzymanej zasady rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i dodaje do roztworu Grignarda. Mieszaninę reakcyjną odstawia się na noc, po czym ponownie chłodzi do temperatury 5-10°C. Dodając 140 ml 20% roztworu chlorku amonowego rozkłada się roztwór Grignarda. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się za pomocą 200 ml układu eter/tetrahydrofuran =
185 803 = 1/1, warstwę organiczną oddziela się i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość (43,6 g) podaje się na kolumnę 8 x 50 cm, napełnioną żelem krzemionkowym i ekstrahuje układem octan ety Iowy/metanol = 1/1. Otrzymaną zasadę ponownie podaje się na kolumnę 5x13 cm, napełnioną żelem krzemionkowym i eluuje układem eter dwuizopropy Iowy/metanol = 1/1. Otrzymuje się 22,1 g (42% wydajności teoretycznej) zasady w postaci jasnożółto zabarwionego, lepkiego oleju.
3. Etap: (3RS,4RS)-4-dwumetyloaminometylo-3-hydroksy-3-(3-netoksyfenylo)cykloheksanon (związek nr 20)
61,8 g (176 mmoli) zasady (związku nr 19) z etapu 2 rozpuszcza się w 800 ml tetrahydrofuranu i chłodzi do temperatury 0-5°C. W tej temperaturze w ciągu 30 minut dodaje się 800 ml wodnego roztworu kwasu solnego (stężony kwas solny/woda = 1/5), po czym nadal miesza się wciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, zanim ponownie ochłodzi się do temperatury 0-5°C. W tej temperaturze dodaje się 200 ml stężonego ługu sodowego. Następnie mieszaninę reakcyjną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 250 ml eteru. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość (55 g) podaje się na kolumnę 8x50 cm, napełnioną żelem krzemionkowym i eluuje układem eter dwuizopropylowy/metanol = 7/1, a później układem octan etylowy/metanol = 4/1. Otrzymaną zasadę (24,7 g) rozprowadza się w 1000 ml butanonu-2 i zadąje układem trójmetylochlorosilan/woda. Wykrystalizowuje 16,5 g (24% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr 20) o tt. 161-163°C.
4. Etap: Chlorowodorek (lRS,3SR,6RS)-6-dwumetyloaminometylo-l-(3-metoksyfenylo)cykloheksanodiolu-l,3 (związek nr 16) i chlorowodorek (lRS,3RS,6RS)-6-dwumetyloaminometylo-i-(3-metoksyfenylo)cykloheksanodiolu-l,3 (związek nr 17)
Z chlorowodorku (związku nr 20), wytworzonego według etapu 3, uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/ług sodowy i po osuszeniu roztworu usuwa się destylacyjnie dwuchlorometan. 27 g (97-mmoli) otrzymanej zasady rozpuszcza się w 300 ml izopropanolu i w temperaturze pokojowej zadąje się porcjami 1,8 g (47,5 mmola) borowodorku sodowego. Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, zanim ochłodzi się do temperatury 0-5°C. W tej temperaturze dodaje się 68 ml rozcieńczonego kwasu solnego (stężony kwas solny/woda = 1/3). Bezpośrednio po tym dodaniu mieszaninę reakcyjną alkalizuje się stężonym ługiem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość (40 g) rozprowadza się w 200 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml dwuchlorometanu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, a rozpuszczalnik usuwa się destylacyjnie. Pozostałość (29,6 g) podaje się na kolumnę 7 x 45 cm, napełnioną żelem krzemionkowym i najpierw eluuje metanolem, a następnie układem metanol/stężony roztwór amoniaku = 99,5/0,5. Na tej drodze można otrzymać 11,3 g zasady związku nr 16 i 13,5 g zasady związku nr 17. Otrzymane zasady rozprowadza się wbutanonie-2 i zadąje układem trójmetylochlorosilan/woda, przy czym wykrystalizowują chlorowodorki.
(związek nr 16): wydajność: 9,9 g (32% wydajności teoretycznej) tt.: 263-264°C;
(związek nr 17): wydajność: 13,7 g (45% wydajności teoretycznej) tt. 197-198°C.
Przykład XIX. Enancjomery związku nr 17:
chlorowodorek (+)-(1 R,3R,6R)-6-dwumetyloaminometylo-1 -(3-metoksyfenylo)cykloheksanodiol-1,3 (związek nr +17) i chlorowodorek (+)-(lS,3S,6S)-6-dwumetyloaminometylo-l-(3-metoksyfenylo)cykloheksanodiol-l,3 (związek nr -17)
Ze związku nr 17 uwalnia się zasady za pomocą układu dwuchlorometan/ług sodowy. Po osuszeniu roztworu oddestylowuje się dwuchlorometan pod próżnią. Racemat rozdziela się następnie na chiralnej kolumnie cieczowej chromatografii ciśnieniowej. Z otrzymanych enancjomerów wytwarza się na drodze reakcji z układem trójmetylochlorosilan/woda chlorowodorki o temperaturze topnienia 232-233°C.
(związek nr +17): wydajność: 42% wydajności teoretycznej
[a]D RI = +14,0° (c = 1,12; metanol)
185 803 (związek nr -17): wydajność: 44% wydajności teoretycznej)
[a]D Rr = -13,5° (c = 0,99; metanol).
Przykład XX. Chlorowodorek (lRS,3RS,6RS)-6-dwumetyloaminometylo-l-(3-hydroksyfenylo)cykloheksanodiolu-l,3 (związeknr 21)
Ze związku nr 17, otrzymanego według przykładu XVIII, uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/ług sodowy i po osuszeniu roztworu usuwa się destylacyjnie dwuchlorometan. 8,06 g (28,8 mmola) zasady rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego toluenu i powoli wkrapla do 120 ml (144 mmoli) 1,2-molowego toluenowego roztworu wodorku dwuizobutyloglinowego. Po zakończonym dodawaniu całość ogrzewa się wstanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 8 godzin, po czym chłodzi do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się za pomocą 50 ml toluenu. W warunkach chłodzenia na łaźni lodowej do całości wkrapla się 13 ml etanolu, a następnie 13 ml wody. Po jednogodzinnym mieszaniu w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej mieszaninę reakcyjną uwalnia się od soli glinu drogą sączenia. Następnie połączone warstwy organiczne suszy się, a rozpuszczalnik usuwa się destylacyjnie. Z zasady w acetonie za pomocą wodnego roztworu kwasu solnego otrzymuje się 7,3 g (84% wydajności teoretycznej) chlorowodorków nr 21 o tt. 226-228°C.
Przykład XXI. Enancjomery związku nr 21:
chlorowodorek (+)-(lR,3R,6R)-6-dwumetyloaminometylo-l-(3-hydroksyfenylo)cykloheksanodiolu-1,3 (związek nr +21) i chlorowodorek (-)-(lS,3S,6S)-6-dwumetyloaminometylo-l-(3-hydroksyfenylo)cykloheksanodiolu-l,3 (związek nr -21)
Ze związku nr 21 uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Po osuszeniu roztworu dwuchlorometan oddestylowuje się pod próżnią. Racemat rozdziela się następnie na chiralnej kolumnie cieczowej chromatografii ciśnieniowej. Z otrzymanych enancjomerów wytwarza się w acetonie za pomocą wodnego roztworu kwasu solnego chlorowodorki o tt. 217-219°C.
(związek nr +21): wydajność: 40% wydajności teoretycznej
[α][/Γ = +11,3° (c = 1,04; metanol) (związek nr -21): wydajność: 40% wydajności teoretycznej)
[a]D RT = -11,1° (c = 1,02; metanol).
Przykład XXII. Chlorowodorek (lRS,3RS,6RS)-5-benzyloksy-2-dwumetyloaminometylo-l-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu (związek nr 22)
Z chlorowodorku nr 17, wytworzonego według przykładu XVIII, uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/ług sodowy i po osuszeniu roztworu usuwa się destylacyjnie dwuchlorometan. 4,0 g (14,3 mmoli) otrzymanej zasady rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i wkrapla do zawiesiny 690 mg wodorku sodowego (50%) w 5 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, po czym miesza się wciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po ogrzaniu do temperatury 50°C wkrapla się 1,81 g (14,3 mmola) chlorku benzylu i nadal miesza wciągu 2 godzin w temperaturze 65°C oraz wciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do układu lód/woda. Warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru. Warstwy organiczne łączy się i suszy się nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika uzyskuje się 4,6 g surowej mieszaniny, którą podaje się na kolumnę 4x30 cm, napełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem octan etylowy/metanol = 4/1 otrzymuje się 1,5 g zasady, z której za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w mieszaninie butanon2/eter dwuizopropylowy otrzymuje się 1,38 g (24% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr 22) o tt. 138-139°C.
Przykład XXXIII. Chlorowodorek (lRS,3RS,6RS)-2-dwumetyloaminometylo-l-(3-metoksyfenylo)-5-metylocykloheksanolu (związek nr 23) ml (750 mmoli) l-bromo-3-metoksybenzenu rozpuszcza się w 425 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i chłodzi do temperatury -75°C. Po dodaniu 469 ml (750 mmoli) 1,6-molowego roztworu n-butylolitu w heksanie miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -75°C. Następnie wkrapla się 82 g (484 mmole) (2RS,5SR)-dwumetyloaminometylo-5-metylocykloheksanonu, wytworzonego z 3-metylocykloheksanonu, chlorowodorku dwumetyloaminy i paraformaldehydu
185 803 w kwasie octowym lodowatym, rozpuszczonego w 120 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. W ciągu 2,5 godziny mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej.
W celu obróbki wkrapla się 200 ml wody w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej tak, żeby temperatura wewnętrzna nie przewyższyła 15°C. Po oddzieleniu faz ekstrahuje się warstwę wodną trzykrotnie porcjami po 50 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość (148,3 g) rozpuszcza się w 700 ml acetonu i zadaje układem trójmetylochlorosilan/woda. W temperaturze 4-5°C wykrystalizowuje 67 g (48% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr 23) o tt. 173-175°C.
Przykład XXIV. Enancjomery związku nr 23:
chlorowodorek (+)-(lR,2R,5S)-2-dwumetyloaminometylo-l-(3-metoksyfenylo)-5-metylocykloheksanolu (związek nr +23) i chlorowodorek (-)-(lS,2S,5R)-2-dwumetyloaminometylo-l-(3-metoksyfenylo)-5-metylocykloheksanolu (związek nr -23)
Enancjomery nr +23 i nr -23 wytwarza się w warunkach podanych w przykładzie XIX.
związek nr +23: wydajność: 43% wydajności teoretycznej tt.: 151-152°C
[a]D RT = +36,6° (c = 1,01; metanol) związek nr -23: wydajność: 44% wydajności teoretycznej tt.: 151-153°C
[a]D R1 = -37,7° (c = 1,01; metanol).
Przykład XXV. Chlorowodorek (+)-(lR,2R,5S)-3-(2-dwumetyloaminometylo-l-hydroksy-5-metylocykloheksylo)fenolu (związek nr +24)
W warunkach podanych w przykładzie XX wytwarza się enancjomer (związek nr +24) z metoksyzwiązku (związku nr +23) otrzymanego według przykładu XXIV.
Wydajność: 87% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 221-223°C
[a]/T = +31,9° (c = 1,09; metanol).
Przykład XXVI. Chlorowodorek (-)-(lS,2S,5R)-3-(2-dwumetyloaminometylo-l-hydroksy-5-metylocykloheksylo)fenolu (związek nr -24)
W warunkach podanych w przykładzie XX Avytwarza się enancjomer (związek nr -24) z metoksyzwiązku (związku nr -23) otrzymanego według przykładu XXIV.
Wydajność: 87% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 220-222°C
[a]D RT = -30,1° (c = 1,00; metanol).
Przykład XXVII. Chlorowodorek (lRS,2RS,5SR)-3-(2-dwumetyloaminometylo-l-hydroksy-5-trójfluorometylocykloheksylo)fenolu (związek nr 25)
1. Etap: (lRS,2RS,5SR)-l-(3-benzyloksyfenylo)-2-dwumetyloaminometylo-5-trójfluorometylocykloheksanol (związek nr 26)
Do 4,06 g (167 mmoli) wiórków magnezowych w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu tak dodaje się kroplami 43,9 g (167 mmoli) 3-benzyloksy-l-bromobenzenu, rozpuszczonego w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, żeby mieszanina reakcyjna lekko wrzała. Po zakończonym dodawaniu 3-benzyloksy-l-bromobenzenu ogrzewa się wstanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny, po czym chłodzi do temperatury 5-10°C. W tej temperaturze dodaje się 30,8 g (139 mmoli) (2RS,5SR)-2-dwumetyloaminometylo-5-trójfluorometylocykloheksanonu, wytworzonego z 3-trójfluorometylocykloheksanonu i chlorku dwumetyloaminometylenu w acetonitrylu i rozpuszczonego w 80 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną odstawia się na noc, po czym znów chłodzi do temperatury 5-10°C. Dodając 150 ml 20% roztworu chlorku amonowego rozkłada się roztwór Grignarda. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się za pomocą 200 ml eteru, warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość (60,6 g) podaje się na kolumnę 8 x 50 cm, napełnioną żelem krzemionkowym i ekstrahuje układem octan ety Iowy/metanol = 1/1. Otrzymuje się 27,8 g (50% wydajności teoretycznej) zasady (związku nr 26).
2. Etap: Chlorowodorek (lRS,2RS,5SR)-3-(2-dwumetyloaminometylo-l-hydroksy-5-trójfluoromety locykloheksylojfenolu (związek nr 25)
185 803
Ze związku nr 26 z etapu 1 w warunkach podanych w przykładzie I (etap 3) otrzymuje się z wydajnością równą 64% wydajności teoretycznej związek nr 25 o tt. 228-230°C.
Przykład XXVIII. Chlorowodorek (lRS,2RS,5RS)-3-(2-dwumetyloaminometylo-l-hydroksy-5-trójfluorometylocykloheksylo)fenolu (związek nr 27)
Z wyjściowego (2RS,5RS)-2-dwumetyloaminometylo-5-trójfluoro-metylocykloheksanonu, wytworzonego z 3-trójfIuorometylocykloheksanonu i chlorku dwumetyloaminometylenu w acetonitrylu, w warunkach podanych w przykładzie XXVII otrzymuje się 5-epimer nr 27 związku nr 25 z wydajnością równą 27% wydajności teoretycznej i o tt. 221-223°C.
Przykład XXIX. Chlorowodorek (lRS,2RS,5SR)-3-(2-dwumetyloaminometylo-l-fluoro-5-trójfluorometylocykloheksylo)fenolu (związek nr 28)
Z wyjściowej zasady nr 26, otrzymanej według przykładu XXVII (etap 1), w warunkach podanych w przykładzie I w etapach 2 i 3 otrzymuje się chlorowodorek (związek nr 28) z wydajnością równą 24% wydajności teoretycznej i o tt. 204-205°C.
Przykład XXX. Chlorowodorek (lRS,2RS,5RS)-3-(2-dwumetyloaminometylo-l-fluoro-5-trójfluorometylocykloheksylo)fenolu (związek nr 29)
Z wyjściowej zasady (lRS,2RS,5SR)-l-(3-benzyloksyfenylo)-2-dwumetyloaminometylo-5-trójfluorometylocykloheksanolu, otrzymanej według przykładu XXVII (etap 1), w warunkach podanych w przykładzie XXIX otrzymuje się chlorowodorek (związek nr 29) z wydajnością równą 22% wydajności teoretycznej i o tt. 204°C.
Badania farmakologiczne
Badanie zniesienia bólu w próbie trzepnięcia ogonem (Tail-flick-Test) u myszy
Czynność przeciwbólową związków według wynalazku badano w promieniu cieplnym testu trzepnięcia ogonem (Tail-flick-Test) na myszach według metody D'Amour'a i Smith'a (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941). W tym celu stosowano myszy-NMRI o wadze 20-24 g. Zwierzęta wsadzano pojedynczo do specjalnych klatek doświadczalnych i podstawę ogona wystawiano na działanie zogniskowanego promienia cieplnego lampy elektrycznej (o nazwie Rema Analgesiemeter Typ 3010). Intensywność lampy nastawiano tak, żeby czas od włączenia lampy az do nagłego przeniesienia ogona (utajenie bólu) u nieleczonych zwierząt wynosił 3-5 sekund. Przed podaniem związku według wynalazku zwierzęta w ciągu 5 minut dwukrotnie testowano wstępnie, a wartość średnią tych pomiarów obliczano jako średnią wartość przedtestową. Pomiar bólu przeprowadzano po upływie 20, 40 i 60 minut od podania dożylnego. W przypadku wzrostu czasu utajenia bólu ograniczano maksymalny czas wystawienia na działanie promienia świetlnego (czas ekspozycji) do 12 sekund, a wzrost czasu utajenia oceniano jako działanie przeciwbólowe > 150% średniej wartości przedtestowej. W celu określenia zależności od dawki aplikowano każdorazowy związek według wynalazku w 3-5 logarytmicznie rosnących dawkach, które każdorazowo obejmowały dawkę progową i maksymalną dawkę czynną a z ilości zwierząt znieczulonych określano wartość-ED50 metodą Litchfield'a i Wilcoxon'a (J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-113 (1949)). Obliczanie Εϋ5θ następowało w maksimum aktywności po upływie 20 minut od dożylnego podania substancji.
Wszystkie stosowane związki według wynalazku wykazały wyraźne działanie przeciwbólowe. Wyniki zestawiono w niżej podanej tabeli.
185 803
Tabela
Badanie zniesienia bólu w teście trzepnięcia ogonem (Tail-flick-Test) na myszach
Przykład: Związek według wynalazku, nr: ED50 (mg/kg dożylnie)
I (-1) 2,28
II (+1) 0,64
V (+5) 2,78
VII (+6) 10,70
IX (+7) 1,13
X (-7) 5,90
XI (-8) 4,61
XIII (-10) 8,71
XIV (-U) 5,01
XVIII (17) 5,54
XIX (+17) 3,93
XXI (+21) 7,34
Tramadol 13,60
185 803
Wzór 1
Wzór 3
185 803
Ο
Wzór 4
185 803
Wzór 10
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki 6-dwumetyloaminometylo-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza H, OH, Cl lub F, R2 i R3 są jednakowe lub różne i oznaczają H, CM-alkil, benzyl, CF3, OH, OCH2-C6H5 lub O-C^-alkil, pod warunkiem, że co najmniej jeden z rodników R2 lub R3 oznacza H i w którym R4 oznacza H, CH3, CO(OC,_5-alkil), CO-NH-C6H4-C,.3-alkil, CO-C6H4-R3, CO-C1.5-alkil, CO-CHR6-NHR7, grupę pirydylową grupę fenylową albo metylem podstawioną grupę pirydylową R5 oznacza ÓC/Oj-C^-alkil w polożeniu-orto lub CH2-N(R8)2 w położeniu-meta lub -para, przy czym R8 oznacza CM-alkil lub oba rodniki Rs razem z atomem N tworzą rodnik 4-morfolinowy, a R6 i R7 są jednakowe lub różne i oznaczają H lub C,.6-alkil, pod warunkiem, że gdy oba rodniki R2 i R3 oznaczają H a R1 oznacza H lub Cl, to R4 ma inne znaczenie niż grupa CH3, albo gdy oba rodniki R2 i R3 oznaczają H, a R1 oznacza OH, to R4 ma inne znaczenie niż H lub CH3, w postaci swych zasad lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.
  2. 2. Związki 6-dwumetyloamino-l-fenylocykloheksanu według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 oznacza H, OH lub F.
  3. 3. Związki 6-dwumetyloamino-l-fenylocykloheksanu według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że związki te mają konfigurację o wzorze la.
  4. 4. Sposób wytwarzania związków 6-dwumetyloamino-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1, w którym R' oznacza OH, R2 i R3 są jednakowe lub różne i oznaczają H, CM-alkil, benzyl lub CF3, pod warunkiem, że co najmniej jeden z rodników R2 lub R3 oznacza H i w którym R4 oznacza H, CH3, grupę pirydylową grupę fenylową albo metylem podstawioną grupę pirydylową pod warunkiem, że gdy oba rodniki R2 i R3 oznaczają H, to R4 ma inne znaczenie niż H lub CH3, znamienny tym, że β-dwumetyloaminoketon o wzorze 2, w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze 3, w którym Z oznacza MgCl, MgBr, MgJ lub Li, a R4 ma wyżej podane znaczenie.
  5. 5. Sposób wytwarzania związków 6-dwumetyloamino-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza OH, jeden z rodników R2 lub R3 oznacza H, a drugi oznacza OH, O-CM-alkil lub OCH2-C6H5, i R4 oznacza H, CH3, grupę pirydylową grupę fenylową albo metylem podstawioną grupę pirydylową znamienny tym, że β-dwumetyloaminoketon o spirocyklicznej strukturze acetalowej o wzorze 5, poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze 3, w którym Z oznacza MgCl, MgBr, MgJ lub Li, a R4 ma wyżej podane znaczenie, otrzymany związek o wzorze 6, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się katalizowanemu protonami odacetalowaniu, po czym otrzymaną pochodną ketonową o wzorze 8, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, redukuje się kompleksowym wodorkiem litowca i ewentualnie tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym jeden z rodników R2 lub R3 oznacza OH, po przeprowadzeniu w sól litowca poddaje się reakcji z halogenkiem Cb4-alkilu lub benzylu.
  6. 6. Sposób wytwarzania związków 6-dwumetyloamino-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza H, R2 i R3 są jednakowe lub różne i oznaczają H, C^-alkil, benzyl, CF3 lub OCH2-C6H5, pod warunkiem, że co najmniej jeden z rodników R2 lub R3 oznacza H i w którym R4 oznacza H, CH3, grupę pirydylową grupę fenylową albo metylem podstawioną grupę pirydylową pod warunkiem, że gdy oba rodniki R2 i R3 oznaczają H, to R4 ma inne znaczenie niż grupa CH3, znamienny tym, że związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza Cl, poddaje się reakcji z borowodorkiem cynku, cyjanoborowodorkiem cynku lub cyjanoborowodorkiem cyny w środowisku eteru, albo związek o wzorze 1, w którym R‘ oznacza OH, poddaje się reakcji z niklem Raneya w środowisku C2J-alkanolu.
  7. 7. Sposób wytwarzania związków 6-dwumetyloamino-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza H, R2 i R3 są jednakowe lub różne i oznaczają H, C^-alkil, benzyl lub CF3,
    185 803 pod warunkiem, że tylko jeden z rodników R2 lub R3 oznacza H i w którym R4 oznacza CH3, znamienny tym, że związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza Cl, uwodornia się w obecności katalizatora palladowego w środowisku C^-alkanolu.
  8. 8. Sposób wytwarzania związków 6-dwumetyloamino-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza F, R2 i R3 sąjednakowe lub różne i oznaczają H, C, 4-alkil, benzyl, CF3 lub OCH2-C6H5, pod warunkiem, że co najmniej jeden z rodników R2 lub R3 oznacza H i w którym R4 oznacza CH3, grupę pirydylową grupę fenylową albo metylem podstawioną grupę pirydylową, znamienny tym, że związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza OH, poddaje się reakcji z trój fluorkiem dwumetyloaminosiarki.
  9. 9. Zastosowanie występującego w postaci zasady lub soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem, nowego związku 6-dwumetyloaminometylo-l-fenylocykloheksanu o wzorze 1, w którym R1 oznacza H, OH, Cl lub F, R2 i R3 sąjednakowe lub różne i oznaczają H, CM-alkil, benzyl, CF3, OH, OCH2-C6H5, lub O-CM-alkil, pod warunkiem, że co najmniej jeden z rodników R2 lub R3 oznacza H i w którym R4 oznacza H, CH3, CO(OC,.5-alkil), CO-NHCJfy-Ci.j-alkil, CO-CÓH4-R5, CO-C^-alkil, CO-CHR6-NHR7, grupę pirydylową, grupę fenylową albo metylem podstawioną grupę pirydylową, R3 oznacza 00(0)-0,.3-alkil w położeniuorto lub CH2-N(R8)2 w położeniu-meta lub -para, przy czym R8 oznacza Cj^-alkil lub oba rodniki R8 razem z atomem N tworzą rodnik 4-morfolinowy, aR6 i R7 sąjednakowe lub różne i oznaczają H lub C,.6-alkil, pod warunkiem, że gdy oba rodniki R2 i R3 oznaczają H, a R1 oznacza H lub Cl, to R4 ma inne znaczenie niż grupa CH3, albo gdy oba rodniki R2 i R3 oznaczają H, aR1 oznacza OH, to R4 ma inne znaczenie niż H lub CH3, jako substancji czynnej w środku leczniczym, korzystnie w środku przeciwbólowym.
    * * *
PL96315192A 1995-07-11 1996-07-10 Związki 6-dwumetyloaminometylo-1-fenylocykloheksanZwiązki 6-dwumetyloaminometylo-1-fenylocykloheksanu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanieu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie PL185803B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19525137A DE19525137C2 (de) 1995-07-11 1995-07-11 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL315192A1 PL315192A1 (en) 1997-01-20
PL185803B1 true PL185803B1 (pl) 2003-08-29

Family

ID=7766487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96315192A PL185803B1 (pl) 1995-07-11 1996-07-10 Związki 6-dwumetyloaminometylo-1-fenylocykloheksanZwiązki 6-dwumetyloaminometylo-1-fenylocykloheksanu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanieu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5733936A (pl)
EP (1) EP0753506B1 (pl)
JP (1) JP3982853B2 (pl)
KR (1) KR100470013B1 (pl)
CN (1) CN1122018C (pl)
AR (1) AR003449A1 (pl)
AT (1) ATE183495T1 (pl)
AU (1) AU703890B2 (pl)
CA (1) CA2180816C (pl)
CO (1) CO4700427A1 (pl)
DE (2) DE19525137C2 (pl)
DK (1) DK0753506T3 (pl)
ES (1) ES2138271T3 (pl)
GR (1) GR3031304T3 (pl)
HU (1) HU223341B1 (pl)
IL (1) IL118825A (pl)
MX (1) MX9602683A (pl)
PE (1) PE11698A1 (pl)
PL (1) PL185803B1 (pl)
RU (1) RU2178409C2 (pl)
SI (1) SI0753506T1 (pl)
ZA (1) ZA965866B (pl)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19712398A1 (de) * 1997-03-25 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Orale Anwendung von (+)-0-Demethyltramadol als Schmerzmittel
DE19732928C2 (de) * 1997-07-31 2000-05-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel
DE19830105C1 (de) * 1998-07-06 2000-02-17 Gruenenthal Gmbh Acridinderivate
ES2141688B1 (es) * 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
US6297286B1 (en) * 1999-11-09 2001-10-02 Darwin Discovery, Ltd. Therapeutic use and formulation
ES2160534B1 (es) * 1999-12-30 2002-04-16 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo.
DE10000311A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate
DE10000312A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate
DE10004926A1 (de) * 2000-02-04 2001-08-09 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivaten
DE10049481A1 (de) 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
US6900353B2 (en) 2000-10-13 2005-05-31 Eli Lilly And Company Cyclopentyl sulfonamide derivatives
DE10059411A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10059413A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
US20050176790A1 (en) * 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
PE20030320A1 (es) * 2001-07-17 2003-04-03 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de 4-aminociclohexanol
DE10146275A1 (de) 2001-09-18 2003-04-24 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
DE10153348A1 (de) * 2001-10-29 2003-05-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte Benzo(b)azepin-2-on-Verbindungen
DE10153347A1 (de) * 2001-10-29 2003-05-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1H-Chinolin-2-on-Verbindungen
DE10153345A1 (de) * 2001-10-29 2003-05-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen und substituierte 4-Aryl- und 4-Heteroarylcyclohexan-Verbindungen
DE10153346A1 (de) 2001-10-29 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte Indole
DE10206403A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von Beta-Aminoketonen
DE10206405A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Carbamidestern
DE10218862A1 (de) 2002-04-26 2003-11-06 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Chlorierung tertiärer Alkohole
US20050137194A1 (en) * 2002-05-29 2005-06-23 Gruenenthal Gmbh Combination of selected opioids with other active compounds for treatment of urinary incontinence
DE10233048A1 (de) * 2002-07-19 2004-01-29 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von depressiven Symptomatiken
US20050182131A1 (en) * 2002-07-19 2005-08-18 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl cyclohexane compounds and therapies for depressive symptoms, pain and incontinence
ATE391498T1 (de) * 2002-11-22 2008-04-15 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (1rs,3rs,6rs)-6- dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexan-1,3-diol zur behandlung von entzündungsschmerz
DE10333835A1 (de) * 2003-07-24 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
DE10356362A1 (de) 2003-11-28 2005-06-23 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von Angststörungen
JP2008531511A (ja) * 2005-02-25 2008-08-14 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング （１ｒｓ，３ｒｓ，６ｒｓ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）シクロヘキサン−１，３−ジオール塩酸塩の結晶形
EP1695957A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-30 Grünenthal GmbH Crystalline forms of (1RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)cyclohexane-1,3-diol hydrochloride
US20060211887A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-21 Gruenenthal Gmbh Phosphate salts of 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxy-cyclohexane compounds
DE102005009217A1 (de) * 2005-02-25 2006-08-31 Grünenthal GmbH Phosphatsalze der 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxy-cyclohexanverbindungen
CN1955159B (zh) * 2005-06-17 2010-11-24 山东绿叶制药有限公司 用于阻断5-羟色胺以及去甲基肾上腺素再摄取的化合物,其制备方法及其用途
DE102005034973A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-15 Grünenthal GmbH Salz von Dimethylaminomethyl-phenyl-cyclohexan und dessen kristalline Formen
DE102005034974A1 (de) * 2005-07-22 2007-04-19 Grünenthal GmbH Salz von Dimethylaminomethyl-phenyl-cyclohexan und dessen kristalline Formen
US7884247B2 (en) * 2005-07-22 2011-02-08 Gruenenthal Gmbh Salt of dimethylaminomethyl-phenyl-cyclohexane and crystalline forms thereof
EP1907351A1 (de) 2005-07-22 2008-04-09 Grünenthal GmbH Hcl-polymorphe von 3 - ( 2- (dimethylamino) methyl- ( cyclohex-i-yl) ) phenol
US20090104266A1 (en) * 2005-09-15 2009-04-23 Tobias Jung 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation
DE102005061429A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Grünenthal GmbH Substituierte Oxazol-Derivate
KR101087326B1 (ko) * 2006-05-24 2011-11-25 화이자 리미티드 벤조피란-２-올 유도체의 생성 방법
DE102007022790A1 (de) * 2007-05-11 2008-11-20 Grünenthal GmbH Axomadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
EP2085081A1 (de) * 2008-02-04 2009-08-05 Grünenthal GmbH 3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol gegen polyneuropathischen Schmerz
WO2009106336A1 (de) * 2008-02-29 2009-09-03 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung von (1rs,3rs,6rs)-6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol
CN102015619A (zh) 2008-02-29 2011-04-13 格吕伦塔尔有限公司 制造6-二甲基氨基甲基-苯基-环己烷-1，3-二醇的方法
CA2735855A1 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Petra Bloms-Funke Pharmaceutical combination comprising 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol and paracetamol
PE20110305A1 (es) * 2008-09-05 2011-06-15 Gruenenthal Chemie Combinacion farmaceutica que contiene el 6-dimetilaminometil-1-(3-metoxi-fenil)-ciclohexano-1,3-diol y un nsaid
US20110053914A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination Comprising 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol or 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol and an Antiepileptic
EP2477960A1 (en) * 2009-09-14 2012-07-25 Grünenthal GmbH Crystalline modifications of 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol
EP2383255A1 (en) 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US20110295038A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Gruenenthal Gmbh Process for the Preparation of Substituted 1-aminomethyl-2-phenyl-cyclohexane Compounds
US20120022294A1 (en) 2010-06-30 2012-01-26 Gruenenthal Gmbh Axomadol or a Metabolite Thereof for Use in the Treatment of Irritable Bowel Syndrome
LT3656765T (lt) 2010-07-23 2021-06-10 Grünenthal GmbH 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenolio druskos arba bendri kristalai
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
CN106190104A (zh) * 2016-07-05 2016-12-07 太仓市东明化工有限公司 一种循环使用寿命长的荧光剂
CA3090453C (en) * 2018-02-06 2022-05-31 Daiichi Sankyo Company, Limited Aminoalkyl compound
CN118108610B (zh) * 2024-04-30 2025-01-10 山东新华制药股份有限公司 盐酸去甲曲马多的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1199764B (de) * 1963-04-02 1965-09-02 Gruenenthal Chemie Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenolaethern
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
CH520681A (de) * 1967-08-02 1972-03-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide

Also Published As

Publication number Publication date
PE11698A1 (es) 1998-04-18
CN1122018C (zh) 2003-09-24
CA2180816C (en) 2008-04-22
ATE183495T1 (de) 1999-09-15
GR3031304T3 (en) 1999-12-31
KR970006279A (ko) 1997-02-19
EP0753506A1 (de) 1997-01-15
JP3982853B2 (ja) 2007-09-26
AR003449A1 (es) 1998-08-05
HK1010364A1 (en) 1999-06-17
US5733936A (en) 1998-03-31
DE19525137A1 (de) 1997-01-16
KR100470013B1 (ko) 2005-06-08
DE59602775D1 (de) 1999-09-23
CA2180816A1 (en) 1997-01-12
HUP9601884A3 (en) 1998-04-28
DK0753506T3 (da) 2000-03-20
MX9602683A (es) 1997-06-28
PL315192A1 (en) 1997-01-20
IL118825A0 (en) 1996-10-31
JPH0931033A (ja) 1997-02-04
EP0753506B1 (de) 1999-08-18
AU703890B2 (en) 1999-04-01
HU223341B1 (hu) 2004-06-28
ES2138271T3 (es) 2000-01-01
SI0753506T1 (en) 1999-10-31
RU2178409C2 (ru) 2002-01-20
ZA965866B (en) 1997-01-29
DE19525137C2 (de) 2003-02-27
HU9601884D0 (en) 1996-08-28
IL118825A (en) 2000-07-16
HUP9601884A2 (en) 1997-12-29
CO4700427A1 (es) 1998-12-29
CN1146987A (zh) 1997-04-09
USRE37355E1 (en) 2001-09-04
AU5945396A (en) 1997-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185803B1 (pl) Związki 6-dwumetyloaminometylo-1-fenylocykloheksanZwiązki 6-dwumetyloaminometylo-1-fenylocykloheksanu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanieu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie
US6248737B1 (en) 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effects
CA2193337C (en) 1-phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol compounds as pharmaceutical active ingredients
US5811582A (en) Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amine compounds as pharmaceutical active ingredients
US6673794B2 (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives
KR100748378B1 (ko) 아미노메틸-페닐-사이클로헥사논 유도체
US20040171640A1 (en) Substituted 1-phenethylpiperidine compounds used as inter alia analgesics
US7064236B2 (en) Substituted 1-aryl-but-3-enylamine and 1-aryl-but-2-enylamine compounds
US7569585B2 (en) 1, 5-diaminopentan-3-ol compounds and related treatment methods
HK1026196A (en) Pharmaceutically effective compounds of dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amine
HK1026197B (en) Pharmaceutically-active dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140710