FR2772760A1 - Derives de 3-oxazol-5-yl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-4- propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

Composés de formule générale (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, R1 représente un groupe méthyle, et R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4 ) alkyle. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés de 3-oxazol-5-yl-l-oxo-l,2-dihydroisoquinoléine-4- propanamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I)
Figure img00010001

dans laquelle
X représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou méthoxy,
R1 représente un groupe méthyle, et
R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma qui suit.
On fait réagir le dianion d'un benzamide de formule générale (I I), dans laquelle X et R1 sont tels que définis ci-dessus, avec le diéthoxy-N,N-diméthylacétamide, de formule (III), dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydrofurane, à une température de -60 à +600C. On obtient un hydroxyacétal de formule générale (IV) qu'on déshydrate, par exemple au moyen dOxone (peroxymonosulfate de potassium), dans un solvant aromatique, par exemple le toluène, à une température de 70 à 1100C. On obtient un mélange d'acétal de formule générale (V) et d'aldéhyde de formule générale (VI), qu'on transforme complètement en aldéhyde par traitement avec un
Schéma
Figure img00020001

acide, par exemple l'acide paratoluènesulfonique dans l'acétone.
On traite ensuite l'aldéhyde de formule générale (VI) au moyen d'isocyanure de (4-méthylbenzènesulfonyl) méthyle ("TosMIC") dans un solvant alcoolique, par exemple le méthanol, en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, à une température de 20 à 650C, pour obtenir un composé de formule générale (VII).
On traite ce dernier avec l'oxychlorure de phosphore, en présence de N,N-diméthylformamide, à une température de 20 à 950C, pour obtenir, après hydrolyse, un aldéhyde de formule générale (VIII) qu'on fait réagir avec le (diméthoxyphosphinyl)acétate de méthyle (désigné par DMPAcOMe dans le schéma), dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 650C, pour obtenir un ester de formule générale (IX) qu'on soumet à une hydrogénation par voie catalytique ou par voie chimique, par exemple au moyen de borohydrure de sodium en présence de chlorure de cuivre, pour obtenir un ester de formule générale (X).
Finalement on traite ce dernier soit directement avec une amine de formule générale (XI), dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel qu'un mélange de méthanol et de dichlorométhane, soit indirectement, en préparant d'abord l'acide correspondant par hydrolyse en milieu basique, dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de 60 à 800C, puis, au moyen de 1,1' -carbonylbis-lH-imidazole, en préparant l'imidazolide correspondant, et enfin en traitant ce dernier avec l'amine de formule générale (XI).
Les isoquinoléinones de formule générale (VII), les esters de formule générale (X) et les acides correspondants sont nouveaux et font partie de l'invention à titre d'intermédiaires de synthèse.
Les amides de départ de formule générale (II) peuvent être préparés par des méthodes telles que celles décrites dans
Tet. Lett. (1994) 14 4149-4166 et J. Am. Chemin. Soc. (1962) 84 3410.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin.
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret " " ne sert que pour la coupure en fin de ligne il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple 1 (Composé N07).
N,2,7-Triméthyl-3-oxazol-5-yl-l-oxo-l,2-dihydroisoquinoléine- 4-propanamide.
1.1. 2,7-Diméthyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinoléine-3-carbox
aldéhyde.
Sous atmosphère d'azote on met 16 g (98 mmoles) de N,2,5-tri méthylbenzamide en solution dans 250 ml de tétrahydrofurane sec, on refroidit la solution à -700C et on ajoute, goutte à goutte, 100 ml de butyllithium 2,5 M (250 mmoles) dans l'hexane, et on agite le mélange en laissant monter la température à OOC.
Après 15 min à OOC on refroidit de nouveau à -600C et on ajoute 160 g (148 mmoles) de diéthoxy-N, N-diméthylacétamide, on réchauffe le mélange à température ambiante puis, pendant quelques minutes, à 600C.
On le refroidit à OOC, on l'hydrolyse en ajoutant 200 ml d'eau, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane, on réunit l'ensemble des phases organiques et on évapore le solvant sous pression réduite.
On reprend le résidu avec 200 ml de toluène, on ajoute 3 g (22 mmoles) dtOxones et on chauffe le mélange au reflux en piégeant liteau formée avec un appareil de Dean-Stark.
On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 50/50 de cyclohexane et de dichlorométhane, puis avec un mélange 100/0 à 95/5 de dichlo rométhane et d'acétate d'éthyle.
On obtient environ 15 g d'un mélange d'acétal et d'aldéhyde.
On le dissout dans 250 ml d'acétone, on ajoute 0,8 g d'acide 4-méthylbenzènesulfonique et on chauffe le mélange au reflux pendant 18 h.
On le concentre sous pression réduite, on ajoute du dichloro méthane, de l'eau et une solution aqueuse saturée d'hydre génocarbonate de sodium, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore les solvants sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 0/100 de cyclohexane et de dichlorométhane, puis avec un mélange 90/10 de dichlo rométhane et de méthanol. Après recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane on obtient 10,59 g (52,3 mmoles) d'aldéhyde sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 171-1730C.
1.2. 2, 7-Diméthyl-3-oxazol-5-yl-isoquinoléin-1-(2H)-one.
Dans un ballon de 500 ml on place 16 g (79,12 mmoles) de 2, 7-diméthyl-1-oxo-l, 2-dihydroisoquinoléine-3-carboxaldéhyde en solution dans 250 ml de méthanol, on ajoute successivement 15,44 g (79,13 mmoles) d'isocyanure de (4-méthylbenzène~ sulfonyl)méthyle ("TosMIC") et 13 g (94,05 mmoles) de carbo nate de potassium anhydre, on chauffe le mélange très progressivement jusqu'à la température de reflux et on l'y maintient pendant 3 h 30 min.
On le refroidit à température ambiante, on évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 0/100 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle.
Après évaporation des solvants sous pression réduite et recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 10,01 g (41,66 mmoles) de solide jaune.
Point de fusion : 163-164,50C.
En concentrant les eaux mères sous pression réduite on isole un second jet de 5,87 g (24,43 mmoles) de solide orangé.
1.3. 2,7-Diméthy1-3-oxazol-5-yl-l-oxo-1,2-dihydroiso
quinoléine-4-carboxaldéhyde.
Sous atmosphère d'azote on refroidit 56,64 g (775 mmoles) de
N,N-diméthylformamide sec à OOC, on ajoute, goutte à goutte, 32,9 g (214,6 mmoles) d'oxychlorure de phosphore puis, à température ambiante, 13,87 g (57,7 mmoles) de 2,7-diméthyl- 3-oxazol-5-yl-isoquinoléin-1-(2H)-one, et on chauffe le mélange à 950C pendant 4 h.
On le laisse refroidir, on le verse sur 200 g de glace pilée, on ajoute de la soude aqueuse à 30% jusqu'à pH=10, tout en le refroidissant, on le dilue avec de l'eau jusqu'à un volume d'environ 1 1 et on l'extrait avec du dichlorométhane.
On lave la phase organique quatre fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore les solvants sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 0/100 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle.
Après évaporation des solvants sous pression réduite et recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane on obtient 7,81 g (29,11 mmoles) de solide amorphe jaunâtre.
Point de fusion : 147-1490C.
En évaporant les eaux mères sous pression réduite on obtient un second jet de 3,83 g (14,27 mmoles) de composé.
1.4. 3-(2, 7-Diméthyl-3-oxazol-5-yl-1-oxo-1, 2-dihydroiso~
quinoléin-4-yl)prop-2-énoate de méthyle.
Dans un ballon tricol de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on introduit 2,6 g (65 mmoles) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile, on le lave avec du pentane, on le remet en suspension dans 300 ml de tétrahydrofurane sec, on refroidit la suspension à OOC, on ajoute, goutte à goutte, 10 g (59,4 mmoles) de (diméthoxyphosphinyl)acétate de méthyle en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane, puis 11,64 g (43,4 mmoles) de 2,7-diméthyl-3-oxazo1-5-yl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinoléine-4-carboxaldéhyde, et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 h.
On le laisse refroidir, on ajoute lentement 10 ml de méthanol pour détruire l'excès d'hydrure, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 250 ml de dichlorométhane, on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à ce que le pH soit compris entre 1 et 2, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 0/100 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, puis avec un mélange 95/5 à 90/10 de dichlorométhane et de méthanol.
Après évaporation des solvants sous pression réduite et recristallisation dans un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane on obtient 10,91 g (33,64 mmoles) de composé.
Point de fusion : 104,5-1080C.
1.5. 2,7-Diméthyl-3-oxazol-5-yî-l-oxo-l,2-dihydroiso
quinoléine-4-propanoate de méthyle.
A une solution de 10,91 g (33,64 mmoles)de 3-(2,7-diméthyl-3oxazol-5-yl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinoléin-4-yl)prop-2-énoate de méthyle dans 180 ml d'acide acétique on ajoute 5 g de charbon palladié à 5%, et on soumet la suspension à hydrogénation dans un appareil de Parr sous une pression d'environ 0,3 MPa pendant 4 h à 400C, puis pendant 4 h à température ambiante.
On élimine le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite, on ajoute au résidu 300 ml de dichlorométhane puis une solution aqueuse saturée d'hydro génocarbonate de sodium, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.
On soumet le produit obtenu à une nouvelle hydrogénation catalytique dans les conditions décrites précédemment et on répète les opérations de séparation du produit obtenu. On purifie ce dernier par chromatographie sur colonne de gel de silice en élauant avec un mélange 100/0 à 0/100 de dichloro méthane et d'acétate d'éthyle, puis avec un mélange 95/5 à 90/10 de dichlorométhane et de méthanol.
Après évaporation des solvants sous pression réduite et recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle on obtient 4 g (12,26 mmoles) de composé.
Point de fusion : 119-121,50C.
1.6. N,2,7-Triméthyl-3-oxazol-5-yl-l-oxo-l,2-dihydroiso
quinoléine-4-propanamide.
On ajoute 150 ml de méthanol et 20 ml de dichlorométhane à 2,1 g (6,49 mmoles) de 2,7-diméthyl-3-oxazo1-5-yl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinoléine-4-propanoate de méthyle et on fait passer dans la solution de la méthylamine gazeuse jusqu'à saturation.
Après 3 h d'agitation à température ambiante on sature de nouveau le mélange, puis on le laisse reposer pendant 24 h.
On évapore les composés volatils sous pression réduite, on ajoute au résidu 250 ml de dichlorométhane et 100 ml d'eau, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 0/100 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, puis avec un mélange 95/5 à 90/10 de dichloro~ méthane et de méthanol.
Après évaporation des solvants et recristallisation dans un mélange 95/5 d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane on obtient 1,58 g (4,85 mmoles) de composé amorphe blanc.
Point de fusion : 208-209,50C.
Exemple 2 (Composé N09).
2, 7-Diméthyl-3-oxazol-5-yl-1-oxo-N, N-dipropyl-1, 2-dihydroiso~ quinoléine-4-propanamide.
2.1. Acide 2, 7-diméthyl-3-oxazol-5-yl-1-oxo-1, 2-dihydroiso
quinoléine-4-propanoïque.
Dans un ballon de 250 ml on dissout 5,9 g (18,08 mmoles) de 2,7-diméthyl-3-oxazol-5-yl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinoléine-4- propanoate de méthyle dans 80 ml d'éthanol, on ajoute 5 ml de solution aqueuse de soude à 35% et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h.
On le refroidit, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 60 ml d'eau, on ajoute, goutte à goutte, de l'acide chlorhydrique à 37% tout en refroidissant le mélange avec un bain glacé, on collecte l'insoluble par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche.
On obtient 4,97 g d'acide brut sous forme de solide blanc qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
2.2. 2,7-Diméthyl-3-oxazol-5-yl-1-oxo-N,N-dipropyî-l,2-
dihydroisoquinoléine-4-propanamide.
Dans un ballon de 250 ml on introduit 1,85 g (5,92 mmoles) d'acide 2, 7-diméthyl-3-oxazol-5-yl-1-oxo-1, 2-dihydroiso quinoléine-4-propanoique en solution dans 60 ml de dichlorométhane, on ajoute 1,9 g (11,72 mmoles) de 1,l'-carbonylbis-lH-imidazole, on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h, on ajoute 1,11 g (10,94 mmoles) de dipropylamine et on laisse le mélange sous agitation pendant 24 h.
On ajoute 110 ml de dichlorométhane puis de l'acide chlor hydrique 1 M puis 0,1 M jusqu'à pH=2, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 50/50 à 0/100 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, puis avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol.
Après évaporation des solvants et recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle on obtient 1,41 g (3,56 mmoles) de solide blanc.
Point de fusion : 160-1610C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention.
Tableau
Figure img00100001
Figure img00100002
<tb> N <SEP> X <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 206,5-208,5
<tb> <SEP> 2 <SEP> 6-CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 178-179
<tb> <SEP> 3 <SEP> 6-CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH2CH3 <SEP> CH2CH3 <SEP> 143,5-144
<tb> <SEP> 4 <SEP> 6-OCH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 228-230
<tb> <SEP> 5 <SEP> 6-OCH3 <SEP> CH3 <SEP> CH2CH3 <SEP> CH2CH3 <SEP> 182,5-184
<tb> <SEP> 6 <SEP> 6-OCH3 <SEP> CH3 <SEP> (CH2)2CH3 <SEP> (CH2)CH3 <SEP> 149-150,5
<tb> <SEP> 7 <SEP> 7-CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 208-209,5
<tb> <SEP> 8 <SEP> 7-CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH2CH3 <SEP> CH2CH3 <SEP> 123-124
<tb> <SEP> 9 <SEP> 7-CH3 <SEP> CH3 <SEP> (CH2)2CH3 <SEP> (CH2)2CH3 <SEP> 160-161
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Etude de la liaison membranaire vis-à-vis d'une population de récepteurs o (benzodiazépiniaues) associée aux récepteurs
GABAA contenant la sous-unité a5.
Ces récepteurs peuvent être marqués sélectivement dans des membranes d'hippocampe de rat incubées en présence de [3H]flumazénil et de zolpidem 5 M (afin de masquer les autres sous-types de récepteurs).
Les composés ont fait l'objet d'une étude in vitro quant à leur affinité pour ces récepteurs marqués par le [3H] flumazénil.
Les animaux utilisés sont des rats mâles OFA (Iffa Credo) de 200 à 250 g. Après décapitation on prélève l'hippocampe et on le broie au moyen d'un appareil Ultra-Turraxw ou PolytronTM pendant 20 s à 6/10 de la vitesse maximale dans 80 volumes de tampon Tris 50 mM à un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique, et contenant 120 mM de chlorure de sodium et 5 mM de chlorure de potassium (5 mM).
La liaison avec le [3H] flumazénil (1 nM ; activité spécifique : 80-87 Ci/mmole ; Du Pont de Nemours / New England
Nuclear) est déterminée par incubation de 200 p1 de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 5 M de zolpidem et le composé à tester. Après une incubation de 45 min à 0 C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/Bw qu'on lave deux fois avec 5 ml de tampon glacé. On mesure la quantité de radioactivité retenue par le filtre par scintigraphie liquide.
La liaison spécifique du [3H] flumazénil est définie comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec le flunitrazepam 1 M.
Pour chaque concentration de composé étudiée on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison du [3H]flumazénil, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison spécifique.
Les composés de l'invention les plus actifs ont une CI50 comprise entre 10 et 100 nM.
Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des réceDteurs CL)2 (benzodiazépiniques de type II) associés aux récepteurs GABAA contenant maloritairement les sous-unités a2 et a3.
L'affinité des composés pour les récepteurs #2 de la moelle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin.
Pharmacol. (1988) 2 159-170, avec utilisation de [3H]flumazé- nil au lieu de [3H] diazepam comme radioligand.
On homogénéise le tissu de la moelle épinière pendant 60 s dans 30 volumes de tampon glacé (50 ml Tris/HC1, pH 7,4, NaC1 120 mM, KC1 5 mM) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du [3H] flumazénil (activité spécifique 78 Ci/mmole ; New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention, à différentes concentrations, dans un volume final de 525 y1. Après 30 min d'incubation à 00C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/Bw et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H]flumazénil est déterminée en présence de diazepam 1 M non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison du [3H] flumazénil.
Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 50 et 500 nM.
Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des réceDteurs #1 (benzodiazépiniques de type I) associés aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité a1.
L'affinité des composés pour les récepteurs #1 du cervelet a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par
S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2 159-170, avec utilisation de [3H] flumazénil au lieu de [3H]diazepam comme radioligand.
On homogénéise le tissu du cervelet pendant 60 s dans 120 volumes de tampon glacé (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaCl 120 mM,
KCl 5 mM) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du [3H] flumazénil (activité spécifique : 78
Ci/mmole ; New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention, à différentes concentrations, dans un volume final de 525 Hl. Après 30 min d'incubation à 00C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/Bw et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H]flumazénil est déterminée en présence de diazepam 1 HM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CIso, concentration qui inhibe 50% de la liaison du [3H] flumazénil.
Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 100 et 1000 nM.
Etude des liaisons membranaires du r3Hlflumazénil vis-à-vis des cellules transfectées stables exprimant le sous-type de récepteur GABAA recombinant a32Y2.
L'affinité des composés pour le récepteur GABAA contenant les sous-unités a3ss2Y2 est étudiée après expression stable de celui-ci dans des cellules HEK 293.
Une préparation membranaire de ces cellules est obtenue par homogénéisation pendant 60 s dans un tampon glacé (K2HPO4/KH2PO4 10 mM, pH 7,2) puis centrifugation pendant 10 min à 43000 g. Le culot est ensuite repris par homogénéisation dans un tampon d'incubation glacé (K2HPO4/KH2PO4 10 mM, KC1 100 mM, pH 7,2).
On fait incuber cette préparation membranaire, à raison d'environ 150 Hg de protéine, avec du [3H] flumazénil (activité spécifique : 70-87 Ci/mmole ; New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention, à différentes concentrations, dans un volume final de 1000 y1. Après 90 min d'incubation à 0 C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/Bw et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H] flumazénil est déterminée en présence de diazépam 10 M non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison du [3H] flumazénil.
Les CI50 des composés les plus actifs se situent, dans cet essai, entre 1 et 100 nM.
Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que in vitro, ils déplacent sélectivement le [3H]flumazénil de ses sites de liaison membranaire vis-à-vis d'une population de récepteurs # (benzodiazépiniques) associée aux récepteurs GABAA contenant les sousunités a3 et/ou aS, comparativement aux sous-types de récepteurs #1 associés aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité a1, et comparativement à une population de récepteurs #2 (benzodiazépiniques de type II) associée aux récepteurs GABAA contenant majoritairement les sous-unités a2 et a3.
En d'autres termes, les composés ont une affinité forte pour les sites de liaison membranaire du [3Hif lu- mazénil vis-à-vis d'une population de récepteurs # (benzodiazépiniques) associée aux récepteurs GABAA contenant les sous-unités a3 et/ou aS, moyenne ou faible pour les sous-types de récepteurs 1 (benzodiazépiniques de type I) associés aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité a11 moyenne ou faible pour une population de récepteurs CL)2 (benzodiazépiniques de type II) associée aux récepteurs GABAA contenant majoritairement les sous-unités a2 et a3.
La sélectivité représentée par le rapport (CI50 CL)1-cervelet /
CI50 5-hippocampe) est comprise entre 10 et 20 et celle représentée par le rapport (CI50 #1-cervelet / CI50 récepteur recombinant a32y2) est comprise entre 10 et 60.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des affections liées aux désordres de la transmission GABAergique en général, telles que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, et liées en particulier aux récepteurs GABAA associés aux sous-unités a3 et/ou a5. La distribution préférentielle des récepteurs #, associés à la sous-unité a5 du complexe récepteur GABAA, dans le bulbe olfactif, dans des structures limbiques comme l'hippocampe et l'hypothalamus, et dans la moëlle épinière, suggère que les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traite ment des troubles de l'olfaction, des troubles cognitifs, des troubles hormonaux liés au dysfonctionnement de l'hypothalamus, certains troubles émotionnels et de perception de la douleur.
La distribution préférentielle des récepteurs X associés à la sous-unité a3 du complexe récepteur GABAA dans la moelle épinière suggère que les composés de l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement de la spasticité et des contractures musculaires.
Cette sous-unité est aussi présente dans les structures cérébrales contenant les corps cellulaires noradrénergiques et sérotoninergiques, ce qui suggère que les composés de l'invention peuvent trouver une application dans le traitement des maladies associées à un mauvais fonctionnement de ces systèmes, comme la dépression, l'anxiété et les troubles cognitifs.
A cet effet les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, timbres transdermiques, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active.

Claims (6)

  1. R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle.
    X représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, Rl représente un groupe méthyle1 et
    dans laquelle
    Figure img00160001
    Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I)
  2. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on On fait réagir le dianion d'un benzamide de formule générale (II)
    Figure img00160002
    dans laquelle X et R1 sont tels que définis dans la revendication 1, avec le diéthoxy-N,N-diméthylacétamide, pour obtenir un hydroxyacétal de formule générale (IV)
    Figure img00160003
    qu'on déshydrate, pour obtenir un mélange d'acétal de formule générale (V) et d'aldéhyde de formule générale (VI)
    Figure img00170001
    puis on transforme l'acétal en aldéhyde par traitement avec un acide1 puis on traite l'aldéhyde de formule générale (VI) au moyen d'isocyanure de (4-méthylbenzènesulfonyl)méthyle pour obtenir un composé de formule générale (VII)
    Figure img00170002
    on traite ce dernier avec l'oxychlorure de phosphore en présence de N,N-diméthylformamide, pour obtenir, après hydrolyse, un aldéhyde de formule générale (VIII)
    Figure img00170003
    qu'on fait réagir avec le (diméthoxyphosphinyl) acétate de méthyle pour obtenir un ester de formule générale (IX)
    Figure img00170004
    qu'on soumet à une hydrogénation pour obtenir un ester de formule générale (X)
    Figure img00180001
    et finalement on traite ce dernier soit directement avec une amine de formule générale (XI)
    Figure img00180002
    dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, soit indirectement, en préparant d'abord l'acide correspondant par hydrolyse en milieu basique, puis, au moyen de l,l'-carbonylbis-1H-imidazole, en préparant l'imidazolide correspondant, et enfin en traitant ce dernier avec l'amine de formule générale (XI).
  3. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.
  4. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.
  5. 5. Esters de formule générale (X)
    Figure img00180003
    dans laquelle X et R1 sont tels que définis dans la revendication 1, ainsi que les acides correspondants, à titre d'intermédiaires de synthèse dans le procédé selon la revendication 2.
  6. 6. Isoquinoléinones de formule générale (VII)
    Figure img00190001
    dans laquelle X et Rl sont tels que définis dans la revendication 1, à titre d'intermédiaires de synthèse dans le procédé selon la revendication 2.
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