CN1688565A - 西酞普兰的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及获得纯化西酞普兰或其盐的方法。本发明的方法包括在特定pH和温度条件下用有机溶剂和水选择性萃取西酞普兰或其杂质来提纯西酞普兰。可通过包括使1－[3－(二甲基氨基)丙基]－1－(4－氟苯基)－1，3－二氢－5－溴异苯并呋喃与氰化铜反应的方法得到粗西酞普兰。

Description

西酞普兰的制备方法
发明领域
本发明涉及西酞普兰或其盐的制备方法，和通过使用有机溶剂和水选择性萃取西酞普兰或其杂质来进行提纯的方法，并涉及西酞普兰盐的制备方法。
发明背景
西酞普兰，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃并腈，是具有下列结构的抗抑郁剂：
在美国专利US4,136,193中首次描述了由5-溴-2-苯并[c]呋喃酮合成西酞普兰。根据该发明，合成西酞普兰的最后一步涉及用氰基取代位于西酞普兰类似前体(II)5位上的溴原子。该取代反应使用氰化铜在回流二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
在后来出现的其它出版物中，用氰基取代式(II)化合物5位上的卤原子的反应是在选定催化剂存在下，通过与氰化物源，如KCN或NaCN反应进行。这些方法公开在WO 00/11926和WO 00/13648中。
在WO 00/11926中，所述氰化反应在催化量Cu+或Zn++存在下使用Ni(O)或Ni(II)催化剂，并且，该反应在溶剂中，优选在乙腈、丙腈、四氢呋喃(THF)或乙酸乙酯中进行。
专利申请WO 00/13648描述了在催化量Cu+或Zn++存在下，使用诸如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(PPh)2Cl2等的Pd(O)或Pd(II)催化剂进行氰化，且该反应在溶剂中，优选在乙腈、丙腈、THF、乙酸乙酯或DMF中进行。
氰化反应结束后，在有机溶剂中萃取粗西酞普兰，并用水和乙二胺或用乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液洗涤数次，以除去该方法中使用的过量氰化物离子和金属。最后，蒸馏有机溶剂并分离出油状西酞普兰粗底物。
由上述方法，基于用氰基取代式(II)化合物5位上的卤原子，制得的西酞普兰含有一些杂质，在西酞普兰转化为西酞普兰氢溴酸盐之前必须加以去除。如英国专利申请GB2356199所示，西酞普兰粗底物的纯度为大约85％。
西酞普兰底物的一些杂质是已知的。其包括西酞普兰前体1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-溴异苯并呋喃[式(II)化合物，其中X＝Br]、氯化了的类似前体1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-氯异苯并呋喃[式(II)化合物，其中X＝Cl]、酰胺1-[3-(二甲基氨基)丙基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-氨基羰基异苯并呋喃[式(II)化合物，其中X＝CONH2]以及由原料、二聚物和聚合物自动缩合产生的其它杂质(GB2356199)或由脱甲基化带来的杂质[式(III)化合物]。
Figure A0380262500051
西酞普兰难以进行提纯，为此，已开发了一些方法。
德国专利DE200007303公开了通过在庚烷中重结晶提纯西酞普兰。据报道，该方法可用于除去与西酞普兰结构相关的杂质，特别是异苯并呋喃环上5位取代基不同于西酞普兰的化合物，如前体1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-溴异苯并呋喃[式(II)化合物，其中X＝Br]、氯化了的类似前体1-[3-(二甲基氨基)丙基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-氯异苯并呋喃[式(II)化合物，其中X＝Cl]或酰胺1-[3-(二甲基氨基)丙基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-氨基羰基异苯并呋喃[式(II)化合物，其中X＝CONH2]。
在英国专利GB2356199中，在环丁砜存在下，于200-330℃和0.1-2.0mmHg压力下蒸馏西酞普兰底物，得到蒸馏西酞普兰，经HPLC(高压液相色谱)测定其纯度为96％，这表明，该方法可用于除去在氰化反应过程中形成的高分子量杂质、二聚物和聚合物。
在专利申请WO 01/45483中，西酞普兰与能够形成酰胺基团的试剂反应，然后提纯以除去形成的酰胺。其中提及，该方法能用于除去式(III)化合物脱甲基西酞普兰。
所有这些提纯方法的实施都需要数个步骤和特定设备，为了简化纯西酞普兰的制备方法，应开发新的方法。
发明概述
本发明的一个目的是制备纯西酞普兰或其一种盐的方法，包括在特定的pH和温度条件下，通过使用有机溶剂和水选择性萃取西酞普兰或其杂质来提纯西酞普兰。
本发明的另一个目的涉及在纯化前制备西酞普兰的方法，包括在无溶剂条件下，使1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-溴异苯并呋喃与氰化铜反应。
发明详述
本发明提供了制备纯西酞普兰或其一种盐的方法，包括通过使用有机溶剂和水选择性萃取西酞普兰或其杂质来提纯西酞普兰。
西酞普兰可通过属现有技术的任何方法制得。或者，西酞普兰可通过下述方法制得，该方法的要点在于，在无溶剂条件下，使下式所示的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-溴异苯并呋喃与氰化铜反应。
化合物1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-溴异苯并呋喃与氰化铜之间的反应在110-180℃下进行5-15小时，优选在140-150℃下进行8-9小时。在此条件下，高分子量杂质、二聚物和聚合物的形成以及脱甲基西酞普兰(III)的形成被减到最少，粗西酞普兰的主要杂质为原料。
反应结束时，将西酞普兰溶解于与水不混溶的有机溶剂中，优选甲苯或二甲苯，在由水、乙二胺、氨组成的含水介质中或在乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液中进行洗涤，以除去过量氰化铜。
对于提纯粗西酞普兰或其一种盐，现意外地发现，在特定的pH和温度条件下，通过使用有机溶剂和水选择性萃取西酞普兰或其杂质，可将西酞普兰提纯至高纯度。更具体地讲，本发明提纯西酞普兰的方法由下述步骤组成：
a)在3.0-6.0的pH下，在10-60℃，用水萃取溶解在与水不混溶的有机溶剂中的西酞普兰，分离出含有西酞普兰的水相；
b)在4.0-7.0的pH下，在20-60℃，用与水不混溶的有机溶剂洗涤步骤a)得到的含有西酞普兰的相，并分离出含有西酞普兰的纯化的水相；和
c)在5.0-7.5的pH下，在20-60℃，用与水不混溶的溶剂萃取步骤b)得到的水相中所含有的西酞普兰。
根据该部分本发明，在pH 3.0-6.0，优选4.8-5.4，在10-60℃，优选20-50℃，将溶解在与水不混溶的有机溶剂中的西酞普兰吸收到酸性介质水中(例如，通过加入乙酸)，此后，分离出含有西酞普兰的水相。第一次提纯在上述条件下进行，大多数非极性杂质仍溶解在有机溶剂中。
然后，在4.0-7.0的pH下，在20-60℃，用与水不混溶的有机溶剂，如甲苯、庚烷、己烷、环己烷或二甲苯，洗涤含有西酞普兰的水相(溶液)，接着分离出含有西酞普兰的纯化的水相。在一个具体实施方案中，在pH 4.0-6.0，优选4.8-5.0，在20-60℃，优选43-47℃下，使用甲苯进行该步骤b)，或者，在pH 5.0-7.0，优选5.8-6.3，在20-60℃，优选43-47℃下，使用庚烷、己烷、环己烷或二甲苯进行该步骤b)。在上述条件下，未反应的原料1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-溴异苯并呋喃、氯化的杂质1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-氯异苯并呋喃和此前未除去的非极性杂质残余物被全部去除，并且西酞普兰保留在分离出的水相中。
接着，在5.0-7.5的pH下，在20-60℃，用与水不混溶的溶剂萃取由步骤b)得到的水相中所含有的西酞普兰。在一个具体实施方案中，在pH 5.0-7.0，优选5.4-5.6，在20-60℃，优选43-47℃下，使用甲苯进行西酞普兰萃取步骤c)，或者，在pH 5.5-7.5，优选6.3-6.5，在20-60℃，优选43-47℃下，使用庚烷、环己烷或二甲苯进行西酞普兰萃取步骤c)。
如果需要，可以将得到的含有西酞普兰的有机萃取物浓缩，得到油状的纯西酞普兰底物，HPLC测定其纯度为99.0％以上。
也可以使用与水不混溶的其它有机溶剂，如醚、酯、卤代烃等，并且容易确定pH和温度范围。
通过本发明方法制备纯化的西酞普兰体现了对现有技术的重大改进。在整个过程中，将西酞普兰在溶液中进行巧妙处理，直至其转化为盐，例如，氢溴酸盐，因而避免讨厌的反复地重结晶西酞普兰底物。类似地，由于该方法无需在高真空(0.1-2.0mmHg)和高温(240-270℃)条件下的特定设备中蒸馏西酞普兰，因此，该方法可以在常规实验室中进行。
利用本发明，无需使西酞普兰进行其它反应以使某些杂质转化为更易于去除的其它杂质。在所述萃取过程中除去了全部杂质。
纯化的西酞普兰底物可通过常规方法转化为盐，如转化为一种其自身的药学上可接受的盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐等。为此，通常将纯化的西酞普兰底物溶解在诸如乙酸乙酯或异丙醇的有机溶剂中并加入特定量的相应的酸。将得到的溶液浓缩或冷却并过滤分离出盐。
通过下述实施例说明本发明：
                        实施例1
                    制备西酞普兰
在145℃，使总计40g 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-溴异苯并呋喃与17.1g氰化铜在氮气气氛下反应9小时。在时间结束时，冷却混合物，并溶解在67mlDMF中。将溶液倾入240ml水、42ml乙二胺和240ml甲苯中，滗析水相。用水和乙二胺洗涤有机相数次直至兰色从水相中消失。用240ml水在室温下处理甲苯溶液，用乙酸调节pH至4.8-5.0。西酞普兰保持溶解在水相中。有机相含有更多非极性杂质，被丢弃。用200ml庚烷在45℃洗涤西酞普兰水溶液数次，并将pH调至5.8-6.3。有机萃取物中含有原料和非极性杂质残余物。最后，在pH5.4-5.6，在45℃，用200ml甲苯萃取西酞普兰水溶液数次。浓缩甲苯萃取物，得到20.6g(60％收率)油状西酞普兰，HPLC测定其纯度大于99.0％。
                        实施例2
                    提纯西酞普兰
在室温下，将总计30g西酞普兰或其等量盐溶解在240ml甲苯和240ml水的混合物中，并用乙酸调节pH至4.8-5.0。西酞普兰溶解在水相中。有机相含有大多数非极性杂质，丢弃。调节pH至5.8-6.3，在45℃用200ml庚烷洗涤西酞普兰水溶液数次。有机萃取物含有1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-溴异苯并呋喃、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-氯异苯并呋喃和非极性杂质残余物。最后，在pH 5.4-5.6，在45℃，用200ml甲苯萃取西酞普兰水溶液数次。浓缩甲苯萃取物，得到21.0g(70％收率)油状西酞普兰，HPLC测定其纯度大于99.0％。
                        实施例3
                    制备西酞普兰氢溴酸盐
将总计8.2g 62％氢溴酸加入20g西酞普兰在120ml乙酸乙酯的溶液中。冷却混合物至5-10℃，静置结晶。滤出所形成的晶体并干燥。得到总计22.5g(收率：90％)西酞普兰氢溴酸盐。

Claims (12)

1.一种制备纯西酞普兰或其一种盐的方法，包括通过使用有机溶剂和水选择性萃取西酞普兰或其杂质来提纯西酞普兰。
2.根据权利要求1的方法，其中西酞普兰的提纯包括下述步骤：
a)在3.0-6.0的pH，在10-60℃，用水萃取溶解在与水不混溶的有机溶剂中的西酞普兰，分离出含有西酞普兰的水相；
b)在4.0-7.0的pH，在20-60℃，用与水不混溶的有机溶剂洗涤步骤a)得到的含有西酞普兰的相，并分离出含有西酞普兰的纯化的水相；和
c)在5.0-7.5的pH，在20-60℃，用与水不混溶的溶剂萃取步骤b)得到的水相中所含有的西酞普兰。
3.根据权利要求2的方法，其中在步骤a)中，在pH4.8-5.4，在20-50℃，用水萃取溶解在与水不混溶的有机溶剂中的西酞普兰。
4.根据权利要求2的方法，其中在步骤b)中，用于洗涤含有西酞普兰的水相的与水不混溶的有机溶剂选自甲苯、庚烷、己烷、环己烷和二甲苯。
5.根据权利要求2的方法，其中在步骤b)中，在pH4.8-5.0，在43-47℃，通过使用甲苯洗涤来提纯含有西酞普兰的水相。
6.根据权利要求2的方法，其中在步骤b)中，在pH5.8-6.3，在43-47℃，通过使用庚烷重复洗涤来提纯含有西酞普兰的水相。
7.根据权利要求2的方法，其中在步骤c)中，用于萃取西酞普兰的与水不混溶的有机溶剂选自甲苯、庚烷、环己烷和二甲苯。
8.根据权利要求2的方法，其中在步骤c)中，在pH5.4-5.6，在43-47℃，用甲苯从水相中萃取西酞普兰。
9.根据权利要求2的方法，其中在步骤c)中，在pH6.3-6.5，在43-47℃，用庚烷从水相中萃取西酞普兰。
10.根据权利要求1或2任何一项的方法，其包括在前的步骤，即，在无溶剂条件下，使1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-溴异苯并呋喃与氰化铜反应，得到粗西酞普兰。
11.根据权利要求10的方法，其中，在无溶剂条件下，化合物1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-溴异苯并呋喃与氰化铜之间的反应是在110-180℃，优选在140-150℃进行。
12.根据权利要求1-11任一权利要求的方法，其还包括通过与相应的酸反应，使纯化的西酞普兰碱转化为其一种盐。
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