CN117142931A - 一种4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：S1、将化合物1与三乙胺、氯化镁反应，形成络合物；S2、向络合物中加入多聚甲醛，反应结束后依次加入淬灭剂、萃取剂，得到式Ⅰ所示化合物粗品；S3、向式Ⅰ所示化合物粗品中加入氨水，过滤，得到化合物2；S4、将化合物2溶解后，向体系中加入盐酸溶液，静置分层，浓缩有机相得到式Ⅰ所示化合物纯品；其中化合物1、化合物2、式Ⅰ所示化合物的结构式分别如下：本发明4‑溴‑2‑羟基苯甲醛的制备方法操作简单、反应条件温和，无需繁琐的后处理步骤，适合广泛推广。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体为一种4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法。
背景技术
苯甲醛是一种有机化合物，自然界中存在于风信子、香茅、肉桂、鸢尾、岩蔷薇等中，其作为一种重要的精细化工中间体，是工业上最为常用的芳香醛，苯甲醛及各种苯甲醛类化合物被广泛应用于医药、农药、香料以及添加剂行业。其中，4-溴-2-羟基苯甲醛是一种重要的有机中间体和医药中间体，被广泛应用于实验室研发过程和化工医药研发过程中。
目前合成4-溴-2-羟基苯甲醛的主要方法有：
以乙腈作为溶剂，将间溴苯酚与三乙胺反应一段时间后，向其中加入甲醛，于惰性气氛中进行反应生成目标产物。
以LiAlH4作为还原剂，在惰性气氛中将对应酰胺还原成目标产物。
3)
以间氯苯酚和三氯甲烷为反应原料，在碱的作用下生成目标产物。
以上的反应路径中或多或少的存在着一些限制因素，如反应条件较为苛刻，目标产物收率低，异构体种类较多、含量较高，导致目标化合物难以分离和提纯。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明提供一种4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法，将间溴苯酚在三乙胺、氯化镁的作用下形成络合物，加入多聚甲醛获得4-溴-2-羟基苯甲醛粗品，之后加入氨水、盐酸溶液提纯，最终获得4-溴-2-羟基苯甲醛纯品，该制备方法操作简单，反应条件温和，有广泛的应用前景。
为了解决上述问题，本发明提供一种4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：
S1、将化合物1与三乙胺、氯化镁反应，形成络合物；
S2、向络合物中加入多聚甲醛，反应结束后依次加入淬灭剂、萃取剂，得到式Ⅰ所示化合物粗品；
S3、向式Ⅰ所示化合物粗品中加入氨水，过滤，得到化合物2；
S4、将化合物2溶解后，向体系中加入盐酸溶液，静置分层，浓缩有机相得到式Ⅰ所示化合物纯品；
其中化合物1、化合物2、式Ⅰ所示化合物的结构式分别如下：
化合物1为间溴苯酚，化合物2为4-溴-2-羟基亚苄胺，式Ⅰ即为4-溴-2-羟基苯甲醛。
步骤S1中，化合物1间溴苯酚在三乙胺、氯化镁作用下形成络合物，络合物中带有镁离子。步骤S2中，多聚甲醛与络合物中镁离子作用，使得多聚甲醛中羰基正电性增强，从而发生亲电反应，生成式Ⅰ所示化合物4-溴-2-羟基苯甲醛的粗品。
淬灭剂的加入，淬灭反应，避免副反应的发生，之后加入萃取剂，有机相与水相分层，4-溴-2-羟基苯甲醛的粗品位于有机相中。此时将有机相浓缩，获得固态下的4-溴-2-羟基苯甲醛粗品。
当通过对有机相浓缩获得固态下的4-溴-2-羟基苯甲醛粗品时，在S3步骤中需要再次对4-溴-2-羟基苯甲醛粗品进行溶解，溶解后的体系中加入氨水。
S3步骤中加入氨水后，4-溴-2-羟基苯甲醛中的醛基与氨水反应脱去一分子水形成亚胺盐，为沉淀形式的中间态(化合物2)，粗品中其他杂质不受影响，从而将杂质与中间态分离。
S4步骤中，中间态亚胺盐在酸性条件下分解释放一分子氨气，形成4-溴-2-羟基苯甲醛纯品。
作为优选的实施例，所述步骤S1中化合物1与三乙胺、氯化镁的摩尔比为1：4-5：1.5-2。
作为优选的实施例，所述步骤S1的反应温度为30℃-60℃。
作为更为优选的实施例，所述步骤S1的反应温度为40℃。
作为优选的实施例，所述步骤S1的反应溶剂为乙腈。
作为优选的实施例，所述步骤S1中化合物1与反应溶剂的质量体积比为1g：6ml。
作为优选的实施例，所述化合物1与多聚甲醛的摩尔比为1：1-1.5。
作为优选的实施例，所述步骤S2的反应温度为70℃-90℃。
作为更为优选的实施例，所述步骤S2的反应温度为80℃。
作为优选的实施例，所述步骤S2中的淬灭剂为盐酸溶液，萃取剂为甲基叔丁基醚。
作为更为优选的实施例，所述化合物1与萃取剂的质量体积比为1g：3.3ml。
作为更为优选的实施例，所述淬灭剂为6mol/L-12mol/L的盐酸溶液。
作为更为优选的实施例，所述淬灭剂为6mol/L的盐酸溶液。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法操作简单、反应条件温和，无需繁琐的后处理步骤，适合广泛推广。
(2)本发明4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法可以获得纯度为99％的目标产物，通过简单步骤获得纯度较高的产品，廉价、高效，具有较高的经济效益。
(3)本发明4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法是一种全新合成路线，具有反应可控、操作简便，对设备要求不高，适用于工业化生产的优点。
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
图1是本发明实施例1中获得目标产物的高效液相谱图。
图2是本发明实施例1中获得目标产物的核磁谱图。
图3是本发明实施例2中获得目标产物的高效液相谱图。
图4是本发明实施例3中获得目标产物的高效液相谱图。
图5是本发明实施例4中获得目标产物的高效液相谱图。
具体实施方式
为了使发明实现的技术手段、创造特征、达成目的和功效易于明白了解，下结合具体图示，进一步阐述本发明。但本发明不仅限于以下实施的案例。
须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。
如本文中所用，术语“包含”或“包括”意指包括所述及的要素、整数或步骤，但是不排除任意其他要素、整数或步骤。在本文中，当使用术语“包含”或“包括”时，除非另有指明，否则也涵盖由所述及的要素、整数或步骤组成的情形。例如，当提及“包含”或“包括”某个具体成分时，也旨在涵盖由该具体成分组成的混合物。
本文中所述的“主要由……组成”指构成该混合物的主要成分。如无特别说明，通常重量百分比含量高于50％即可称为主要成分。主要成分可以是纯净物，也可以由一类结构或化学性质相近、本领域技术人员能够知晓它们通常能归为一类的混合物组成。
本文中任何有关温度范围、pH范围、重量(质量)范围、分子量范围、百分比范围等，不论是否使用“范围”或“各个范围”的措词进行表达，都包括所指定的端点以及两端点间的各点。
4-溴-2-羟基苯甲醛的合成路线如下：
4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：
S1、将化合物1间溴苯酚与三乙胺、氯化镁反应，形成络合物。
化合物1间溴苯酚与三乙胺、氯化镁在溶剂乙腈(ACN)的体系下反应。因间溴苯酚、三乙胺、氯化镁分别加入乙腈时，存在升温现象，故可以采用如下方式将间溴苯酚与三乙胺、氯化镁混合。
方式一：先向反应容器中加入溶剂乙腈，之后在室温(20℃)下分别将间溴苯酚与三乙胺、氯化镁分批加入反应容器中。
方式二：先向反应容器中加入间溴苯酚，用溶剂乙腈溶解后，依次分批加入三乙胺、氯化镁。
间溴苯酚与三乙胺、氯化镁在30℃-60℃下反应30分钟，得到络合物。
间溴苯酚、三乙胺、氯化镁的摩尔比为1:4-5:1.5-2。
S2、向络合物中加入多聚甲醛，反应结束后依次加入淬灭剂、萃取剂，得到4-溴-2-羟基苯甲醛(式Ⅰ所示化合物)的粗品。
多聚甲醛为高甲醛含量的固态甲醛，呈固体颗粒状，便于储存和运输，在较高温度下能变成甲醛蒸汽，通过将甲醛替换为多聚甲醛，克服甲醛毒性大、对人体造成伤害的缺陷。
络合物中含有镁离子，多聚甲醛与络合物中镁离子作用，使得多聚甲醛中羰基正电性增强，从而发生亲电反应，生成4-溴-2-羟基苯甲醛。
多聚甲醛加入络合物时，会使得络合物的温度升高，为了避免其他副反应的发生，将多聚甲醛分批加入络合物中，其中间溴苯酚与多聚甲醛的摩尔比为1:1-1.5。络合物与多聚甲醛反应的温度为70℃-90℃，反应时间为6h。反应结束后，加入淬灭剂如盐酸溶液，至pH＝2，淬灭反应是为了减少副产物的发生。之后加入萃取剂，如甲基叔丁基醚，有机相与水相分层，收集有机相得到4-溴-2-羟基苯甲醛的粗品。
此时，为了控制后续反应的加入量，可以选择将含有4-溴-2-羟基苯甲醛的有机相进行浓缩，获得固态的粗品并称量。
S3、向4-溴-2-羟基苯甲醛的粗品中加入氨水，过滤，得到中间体4-溴-2-羟基亚苄胺(化合物2)。
由于含有4-溴-2-羟基苯甲醛的粗品为浓缩后的固态，此时需要将该粗品溶解在溶剂中，溶剂可以为甲基叔丁基醚，之后向溶液中加入氨水，4-溴-2-羟基苯甲醛中的醛基与氨水反应脱去一分子水，形成亚胺盐4-溴-2-羟基亚苄胺沉淀物，过滤，得到黄色固体4-溴-2-羟基亚苄胺。
浓缩后的4-溴-2-羟基苯甲醛粗品与溶剂的质量体积比为1(g)：19-38(ml)。浓缩后的4-溴-2-羟基苯甲醛粗品与氨水的质量体积比为1：3-6。
S4、将S3中的中间体溶解后，向体系中加入盐酸溶液，静置分层，浓缩有机相得到4-溴-2-羟基苯甲醛纯品；
中间体4-溴-2-羟基亚苄胺在酸性条件下分解，失去一分子氨气，形成醛基，获得目标产物4-溴-2-羟基苯甲醛。此时，盐酸溶液的摩尔浓度可以选自6mol/L，盐酸溶液的加入量可参照氨水。
实施例1
4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：
S1、反应釜洗干净吹干后室温下加入ACN(18L)，开启搅拌；在室温(20℃)条件下将间溴苯酚(3kg,1eq)、三乙胺TEA(7.02kg,4eq)、氯化镁(2.48kg,1.5eq)分批加入反应釜中(有升温现象)，30℃下反应30分钟；
S2、将反应温度升至80℃，再分批加入多聚甲醛(1.56kg,1.5eq)；将反应温度(内温)保持在80℃反应6h，反应结束。将反应温度降至内温30℃，向反应液中分批加入6mol/L稀盐酸直到pH＝2；淬灭完成后向反应液中加入10L甲基叔丁基醚，搅拌0.5h；反应液静置分层，分液，干燥，过滤；有机相浓缩至干得到3.2kg粗品；
S3、将3.2kg粗品溶解在甲基叔丁基醚(9.6L)中，开启搅拌；在室温下向混合液中加入9.6L氨水(刚开始有升温现象，控制内温不超过35℃)，室温下搅拌2h，有大量黄色固体产生；将混合液过滤得到黄色固体；
S4、将黄色固体倒入装有50L甲基叔丁基醚的桶中，在室温条件下边搅拌边加入6mol/L的盐酸溶液(5L)，搅拌2h；反应液静置半小时，分液浓缩至干得到产品(0.94kg，99％纯度)为淡黄色固体的4-溴-2-羟基苯甲醛，高效液相谱图如图1所示，核磁谱图如图2所示。
实施例2
4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：
S1、反应釜洗干净吹干后室温下加入ACN(18L)，开启搅拌；在室温(20℃)条件下将间溴苯酚(3kg,1eq)、三乙胺TEA(8.77kg,5eq)、氯化镁(2.48kg,1.5eq)分批加入反应釜中(有升温现象)，50℃下反应30分钟；
S2、将反应温度升至80℃，再分批加入多聚甲醛(1.56kg,1.5eq)；将反应温度(内温)保持在70℃反应6h，反应结束。将反应温度降至内温30℃，向反应液中分批加入12mol/L稀盐酸直到pH＝2；淬灭完成后向反应液中加入10L甲基叔丁基醚，搅拌0.5h；反应液静置分层，分液，干燥，过滤；有机相浓缩至干得到3.5kg粗品；
S3、将0.5kg粗品溶解在甲基叔丁基醚(1L)中，开启搅拌；在室温下向混合液中加入lL氨水(刚开始有升温现象，控制内温不超过35℃)，室温下搅拌2h，有大量黄色固体产生；将混合液过滤得到黄色固体；
S4、将黄色固体倒入装有50L甲基叔丁基醚的桶中，在室温条件下边搅拌边加入6mol/L的盐酸溶液(1L)，搅拌2h；反应液静置半小时，分液浓缩至干得到产品(0.21kg，98.9％纯度)为淡黄色固体的4-溴-2-羟基苯甲醛，高效液相谱图如图3所示。
实施例3
4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：
S1、反应釜洗干净吹干后室温下加入ACN(18L)，开启搅拌；在室温(20℃)条件下将间溴苯酚(3kg,1eq)、三乙胺TEA(7.02kg,4eq)、氯化镁(3.31kg,2eq)分批加入反应釜中(有升温现象)，40℃下反应30分钟；
S2、将反应温度升至80℃，再分批加入多聚甲醛(1.56kg,1.5eq)；将反应温度(内温)保持在80℃反应6h，反应结束。将反应温度降至内温30℃，向反应液中分批加入10mol/L稀盐酸直到pH＝2；淬灭完成后向反应液中加入10L甲基叔丁基醚，搅拌0.5h；反应液静置分层，分液，干燥，过滤；有机相浓缩至干得到3.5kg粗品；
S3、将0.5kg粗品溶解在甲基叔丁基醚(1L)中，开启搅拌；在室温下向混合液中加入0.5L氨水(刚开始有升温现象，控制内温不超过35℃)，室温下搅拌2h，有大量黄色固体产生；将混合液过滤得到黄色固体；
S4、将黄色固体倒入装有50L甲基叔丁基醚的桶中，在室温条件下边搅拌边加入6mol/L的盐酸溶液(0.8L)，搅拌2h；反应液静置半小时，分液浓缩至干得到产品(0.31kg,99％纯度)为淡黄色固体的4-溴-2-羟基苯甲醛，液相谱图如图4所示。
实施例4
4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：
S1、反应釜洗干净吹干后室温下加入ACN(18L)，开启搅拌；在室温(20℃)条件下将间溴苯酚(3kg,1eq)、三乙胺TEA(7.02kg,4eq)、氯化镁(2.48kg,1.5eq)分批加入反应釜中(有升温现象)，60℃下反应30分钟；
S2、将反应温度升至80℃，再分批加入多聚甲醛(1.04kg,1eq)；将反应温度(内温)保持在90℃反应6h，反应结束。将反应温度降至内温30℃，向反应液中分批加入6mol/L稀盐酸直到pH＝2；淬灭完成后向反应液中加入10L甲基叔丁基醚，搅拌0.5h；反应液静置分层，分液，干燥，过滤；有机相浓缩至干得到2.9kg粗品；
S3、将0.5kg粗品溶解在甲基叔丁基醚(2L)中，开启搅拌；在室温下向混合液中加入2L氨水(刚开始有升温现象，控制内温不超过35℃)，室温下搅拌2h，有大量黄色固体产生；将混合液过滤得到黄色固体；
S4、将黄色固体倒入装有50L甲基叔丁基醚的桶中，在室温条件下边搅拌边加入6mol/L的盐酸溶液(2L)，搅拌2h；反应液静置半小时，分液浓缩至干得到产品(0.20kg,99％purity)为淡黄色固体的4-溴-2-羟基苯甲醛，液相谱图如图5所示。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将化合物1与三乙胺、氯化镁反应，形成络合物；
S2、向络合物中加入多聚甲醛，反应结束后依次加入淬灭剂、萃取剂，得到式Ⅰ所示化合物粗品；
S3、向式Ⅰ所示化合物粗品中加入氨水，过滤，得到化合物2；
S4、将化合物2溶解后，向体系中加入盐酸溶液，静置分层，浓缩有机相得到式Ⅰ所示化合物纯品；
其中化合物1、化合物2、式Ⅰ所示化合物的结构式分别如下：
2.如权利要求1所述的4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中化合物1与三乙胺、氯化镁的摩尔比为1：4-5：1.5-2。
3.如权利要求1所述的4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的反应温度为30℃-60℃。
4.如权利要求1所述的4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的反应溶剂为乙腈。
5.如权利要求4所述的4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中化合物1与反应溶剂的质量体积比为1g：6ml。
6.如权利要求1所述的4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述化合物1与多聚甲醛的摩尔比为1：1-1.5。
7.如权利要求1所述的4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述步骤S2的反应温度为70℃-90℃。
8.如权利要求1所述的4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的淬灭剂为盐酸溶液，萃取剂为甲基叔丁基醚。
9.如权利要求8所述的4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述化合物1与萃取剂的质量体积比为1g：3.3ml。
10.如权利要求8所述的4-溴-2-羟基苯甲醛的制备方法，其特征在于，所述淬灭剂为6mol/L-12mol/L的盐酸溶液。
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