HU222599B1

HU222599B1 - Eljárás nehézfémek eltávolítására

Info

Publication number: HU222599B1
Application number: HU0002119A
Authority: HU
Inventors: Pietro Allegrini; Vincenzo Cannata; Alessandro Rosi; Marco Villa
Original assignee: Zambon Group S.P.A.
Priority date: 1997-05-13
Filing date: 1998-05-04
Publication date: 2003-08-28
Also published as: IN183465B; WO1998051646A1; ITMI971108A0; IL132561A0; AU739778B2; NO995528L; IL132561A; EP0981507B1; EP0981507A1; BG64772B1; HUP0002119A3; ES2227832T3; JP2001524977A; ITMI971108A1; PL188425B1; SK282370B6; DE69825745D1; HUP0002119A2; ZA984039B; BR9808795A

Abstract

A találmány tárgya eljárás nehézfémek eltávolítására szervesvegyületek oldataiból ciszteinnel vagy egy N-acil-- ciszteinneltörténő kezeléssel. A kapott oldatokból különösen alacsony nehézfém-,például palládiumtartalmú szerves vegyületeket lehet elkülöníteni,amelyek alkalmasak gyógyászatilag aktív anyagok előállítására. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás nehézfémek eltávolítására szerves vegyületekből ciszteinnel vagy egy N-acil-ciszteinnel való kezeléssel. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás nehézfémek eltávolítására szerves vegyületek vízzel nem elegyedő oldószerekkel alkotott oldataiból.

Ipari előállítási eljárásokban különböző területeken alkalmazható vegyületek előállítására széles körben használnak nehézfémeket, különösen palládiumot és nikkelt.

Mivel ezek a nehézfémek nagyon könnyen képeznek komplex vegyületeket, az egyik leggyakoribb hátrányuk, hogy gyakran lényeges mennyiségben maradnak vissza a szerves vegyületekben.

Ez a vegyület tisztaságának csökkenéséhez vezet, és ennek következményeként fennáll az igény a nehézfémeknek szerves vegyületekből történő eltávolítására.

Különösen fontos a nehézfémek eltávolítása, amikor a nagy mennyiségű fémet tartalmazó vegyület egy gyógyászatilag aktív vegyület vagy egy intermedier a gyógyászatilag aktív vegyület előállításában.

A gyógyászatilag hasznosított vegyületek esetében ténylegesen a nehézfémtartalomnak nemcsak tisztasági szempontok miatt kell különösen alacsonynak lennie, hanem nyilvánvalóan a gyógyászati alkalmazás biztonságossága miatt.

A vegyi és gyógyszeriparban a nehézfém-, főként a palládiumszennyezés problémájának jelentőségét Maiyanoff C. A. és munkatársai erőteljesen hangsúlyozták a Chemistry & Industry (Dekker), 33 (Catal. Org. React.) 359-379 (1988) című könyv „Catalysis írom the Perspective of an Organic Chemist: Common Problems and Possible Solutions” című 18. fejezetében.

Például az McN-5691 nevű vegyület előállítását ismertetve a fenti szerzők számos kísérletet ismertetnek a magas palládiumtartalom eltávolítására (lásd a 374. oldalon a III. táblázatot). A kísérletek eredménytelenek voltak, és ezért a problémát csakis az előállítási folyamat teljes megváltoztatásával lehetett megoldani (lásd a 376. oldalon a 14. ábrát).

Azt találtuk, hogy a szerves vegyületekből lényeges mennyiségű nehézfém egyszerűen és hatásosan eltávolítható ezen szerves vegyületek oldatainak ciszteinnel vagy egy N-acil-ciszteinnel történő kezelésével.

A találmány tárgya tehát eljárás nehézfémek eltávolítására szerves vegyületekből oly módon, hogy egy szerves vegyület vízzel nem elegyedő oldószerrel alkotott oldatát valamilyen (I) általános képletű ciszteinszármazékkal kezeljük (ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomot tartalmazó acil- vagy benzoilcsoport).

A találmány szerinti eljárás könnyen alkalmazható ipari méretekben, és lehetővé teszi a nehézfémek, különösen a palládium hatásos eltávolítását.

Az (I) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. Példaképpen a következőket említhetjük: cisztein, N-acetil-cisztein, N-benzoil-cisztein, N-pivaloil-cisztein és N-propionilcisztein.

A találmány szerinti eljárásban előnyösen cisztein vagy N-acetil-cisztein (NAC), még előnyösebben Nacetil-cisztein alkalmazható.

Az alkalmazandó (I) általános képletű ciszteinszármazék mennyisége függ az eltávolítandó nehézfém mennyiségétől, de a nehézfém mennyiségéhez viszonyítva legalább ekvimoláris mennyiséget használunk.

Általában az alkalmazott (I) általános képletű vegyületnek a nehézfémhez viszonyított mólaránya 1:1től 100:1-ig terjed.

Előnyösen az alkalmazott (I) általános képletű vegyületnek a nehézfémhez viszonyított mólaránya 5:1től 15:1-ig terjed.

A nehézfém-szennyeződést tartalmazó szerves vegyületet vízzel nem elegyedő oldószerben vagy olyan oldószerelegyben kell feloldani, amely legalább egy, vízzel nem elegyedő oldószert tartalmaz.

A megfelelő szerves oldószer vagy oldószerelegy kiválasztása kizárólag a tisztítandó vegyület oldhatósági jellemzőitől függ.

Ilyen oldószer például a toluol, xilol, metilén-klorid, klór-benzol, 1,2-diklór-benzol és alifás szénhidrogének, így például hexán, amelyek adott esetben aprotikus dipoláros oldószerekkel, így dimetil-szulfoxiddal, tetrahidrofuránnal vagy acetonitrillel lehetnek összekeverve.

Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban, azaz por alakban, vagy még előnyösebben vízben oldva, azaz vizes oldatban alkalmazhatjuk.

Amikor az (I) általános képletű vegyületeket por alakjában alkalmazzuk, a nehézfémek eltávolítását szűréssel végezzük el.

Amikor vizes oldatban alkalmazzuk, az (I) általános képletű vegyületek koncentrációja általában 5 t% és 701% között van. Gyakorlati szempontból a töményebb, előnyösen 20 t% és 60 t% közötti koncentrációjú oldatok alkalmazása előnyös.

Az (I) általános képletű vegyületek vizes oldata külön elkészíthető, így a nehézfémeket eltávolító kezelést úgy hajthatjuk végre, hogy a szerves vegyületet tartalmazó oldatot az (I) általános képletű vegyület vizes oldatával mossuk.

Más módszerként a tisztítandó szerves vegyület oldatához a megfelelő mennyiségű (I) általános képletű vegyületet és a szükséges mennyiségű vizet külön adagolhatjuk.

Amennyiben a szerves vegyületet olyan oldószerelegyben oldjuk, amely vizet tartalmaz, az eltávolítás! kezelést egyszerűen úgy hajthatjuk végre, hogy a szerves vegyület oldatához közvetlenül adagoljuk a megfelelő mennyiségű (I) általános képletű vegyületet.

A fázisok elválasztása után a nehézfém a vizes fázisban marad, az (I) általános képletű vegyülettel képzett komplex formájában, míg a szerves vegyület oldat formájában a szerves fázisban marad.

A kezelés időtartama változhat, de általában a kezelési idő növelésével nő az eltávolított nehézfém mennyisége.

Hasonló módon, amikor a kezelési idő és az (I) általános képletű vegyület mólaránya nem változik, a kezelés hőmérsékletének emelésével az eltávolított nehézfém mennyisége nő.

A találmány szerint általában a nehézfém eltávolítása szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja kö2

HU 222 599 Bl zötti, előnyösen 20 °C és 60 °C közötti hőmérséklettartományban játszódik le.

A kiindulási tartalomtól függően a kívánt alacsony nehézfémtartalmat el lehet érni a találmány szerinti egy vagy több kezeléssel.

Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti nehézfém-eltávolítási eljárással történő kezelés hatékonysága tovább növelhető, ha egy végső mosást hajtunk végre egy vizes lúgoldattal. E célra megfelelő lúgoldatok például az ammónia vizes oldatai, aminok, így például trietil-amin vizes oldatai, és szervetlen bázisok, például nátrium- és kálium-karbonátok, -bikarbónátok és -hidroxidok vizes oldatai. Előnyösen 30%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat alkalmazható, amelyet közvetlenül adagolunk az (I) általános képletű vegyület vizes oldatával történő kezelés végén, vagyis a fázisok elválasztása előtt.

Amint azt a fentiekben említettük, a találmány szerinti eljárás alkalmas számos olyan nehézfém eltávolítására, amelyeket általában reagensként alkalmaznak, így például ón, palládium és egyéb fémek, amelyek a szerves vegyületekkel komplexet képezve, szennyezésként maradnak vissza a szerves vegyületekben.

A találmány tárgyát képező eljárás egyik előnyös megvalósítási módja értelmében palládiumot távolítunk el. A szerves előállítási eljárásokban a palládiumot széles körben, különösen katalizátorként alkalmazzák.

A palládium alkalmazására általános hivatkozásként Jiro Tsuji „Palládium Reagents and Catalyst” című könyvet [John Wiley & Sons kiadó (1995)] említjük meg.

Mint azt a fentiekben említettük, a palládium az a nehézfém, amely a leggyakoribb nehezen eltávolítható szennyeződésként marad vissza a szerves vegyületekben.

Egy különösen sokoldalúan alkalmazható eljárás palládium eltávolítására számos szerves vegyületből az Nacetil-cisztein vizes oldatával való kezelés. így például a találmány szerinti eljárás nagyon hatékonynak bizonyult nagy mennyiségű palládium eltávolítására heteroaril-fenil-alaninekből, amelyek egy fenil-alanin-származék egy heteroaril-cink-halogeniddel palládium(O)-alapú katalizátor jelenlétében történő kapcsolásával állítható elő (lásd saját PCT/EP97/07024 és PCT/EP98/00126 számú nemzetközi bejelentéseinkben, bejelentés napja: 1997. december 12., illetve 1998. január 12.).

A találmány szerinti eljárás egyaránt hatásosnak bizonyult a diflunisal és az 5,8-dihidro-2,4-dimetil-8-[(2’(lH-tetrazol-5-il)-[l,l’-bifenil]-4-il]-metil]-pirido[2,3d]pirimidin-7(6H)-on előállításának köztitermékeiben jelen lévő palládiumszennyezés eltávolítására. A fenti vegyületek kapcsolási reakcióban, palládium(O)-alapú katalizátorjelenlétében állíthatók elő [lásd az EP 0 494 419 (Zambon Group S.p.A.) és a WO 96/40684 számú (American Home Products Corporation) szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokat).

A továbbiakban a találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módját ismertetjük:

Palládiumot tartalmazó szerves vegyület oldatát 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, majd vizes N-acetil-cisztein-oldatot adagolunk. Néhány óra után az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és keverés közben pár perc alatt 30%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adagolunk. A fázisokat elválasztjuk és a tisztított vegyületet a szerves fázisból elkülönítjük.

A továbbiakban a találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk.

A visszamaradt palládium meghatározására atomabszorpciós eljárást alkalmaztunk, a szerves vegyülethez viszonyított palládiumtartalmat ppm-ben adva meg.

1. példa

18,2 ml tetrahidrofurán, 18,2 ml toluol és 1,76 g (0,0724 mól) magnézium elegyéhez adagolunk 1,33 g (0,0122 mól) bróm-etánt. A reakcióelegy 60 °C hőmérsékletre melegedik, ekkor 35 °C-ra hűtjük, és 1,5 óra alatt 10 g (0,061 mól) 2-bróm-tiazolt adagolunk hozzá.

Ezután a reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, hűtjük, majd 16,4 g (0,12 mól) vízmentes cink-klorid 36,4 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adagoljuk úgy, hogy a hőmérséklet 40 °C alatt maradjon.

A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd 50 °C-ra melegítjük, és 19,1 g (0,047 mól) N-(terc-butoxi-karbonil)-4-jód-L-fenil-alanin-metil-észtert, és ezután 0,15 g (0,67 mmol) palládium-acetátot és 0,36 g (1,37 mmol) trifenil-foszfint adagolunk.

A reakcióelegyet további 1,5 óráig keverjük, majd a szuszpenziót 30 °C hőmérsékletre hűtjük, ezután 45 ml víz, 30 ml toluol és 10 ml 2 N sósav elegyébe öntjük.

A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist (amely 3400 ppm palládiumot tartalmaz) 20 ml vízzel mossuk, majd 5 g N-acetil-cisztein 20 ml vízzel készült oldatát adagoljuk hozzá. A szuszpenziót 1 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten keverjük.

Ezután 25 °C hőmérsékletre hűtjük, és 25 ml 28%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adagolunk. A fázisokat elválasztjuk (a maradék palládiumtartalma 800 ppm).

Az N-acetil-ciszteines és vizes ammónium-hidroxid-oldatos mosást megismételjük.

A szerves fázist vákuumban száraz maradékká pároljuk. A maradék palládiumtartalma 550 ppm volt.

2. példa ml tetrahidrofurán, 5 ml toluol és 1,56 g (0,0238 mól) cink elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, és körülbelül 1,5 óra alatt 3,6 g (0,022 mól) 2-bróm-tiazolt adagolunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 50 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 5,8 g (0,0174 mól) N-formil-4-jód-Lfenil-alanin-metil-észtert, ezután 0,035 g (0,15 mmol) palládium-acetátot és 0,092 g (0,35 mmol) trifenil-foszfint adagolunk.

A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd a szuszpenziót 30 °C-ra hűtjük és 10 ml vízre öntjük. Az elegybe 0,5 ml ecetsavat adagolunk, majd a fázisokat elválasztjuk.

A szerves fázist vákuum alatt száraz maradékká pároljuk, és a maradékot (palládiumtartalom 3290 ppm) 25 ml metilén-kloriddal vesszük fel. Az oldathoz 0,8 g N-acetil-cisztein 1,8 ml vízzel készült oldatát adagol3

HU 222 599 Bl juk. A kapott szuszpenziót 30 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük.

Ezután a reakcióelegyet 25 °C hőmérsékletre hűtjük, 3 ml 28%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot és 10 ml vizet adagolunk. Ezután a fázisokat elválasztjuk, és az N-acetil-ciszteines és ammónium-hidroxid-oldatos mosást megismételjük (a maradék palládiumtartalma 1100 ppm). Ezután elvégzünk egy harmadik Nacetil-ciszteines mosást, és a szerves fázist vákuumban száraz maradékká pároljuk. A maradék palládiumtartalma 360 ppm volt.

3. példa

Hűtőköpennyel, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és mechanikus keverővei ellátott 250 cm³-es reakcióedényben, nitrogéngáz-atmoszféra alatt bemérünk 20,0 g (0,0428 mól) kristályos 8-[2’-(3-terc-butil-2Htetrazol-5-il)-bifenil)-4-il-metil]-2,4-dimetil-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ont (palládiumtartalma 777 ppm) és 87,1 g toluolt.

A kapott reakcióelegyet keverés közben 40 °C hőmérsékletre melegítjük, majd az elegyhez 1,2 g (7,36 mmol) N-acetil-cisztein 10 g vízzel készült oldatát adagoljuk.

óra után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 4,0 g 30%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adagolunk.

A kapott elegyet további 30 percig keveijük, majd a fázisokat elválasztjuk. A palládiumtartalmat a toluolfázisban határoztuk meg, és ennek eredménye: Pd<16 ppm.

4. példa

A 3. példa szerinti eljárást megismételjük, azzal a különbséggel, hogy N-acetil-cisztein helyett ciszteint alkalmazunk.

A kiindulási palládiumtartalmat 777 ppm-ről 31 ppm-re csökkentettük.

5. példa

Külső hűtőköpennyel, az alján szeleppel, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és mechanikus keverővei ellátott 2 literes reakcióedénybe nitrogéngáz-atmoszféra alatt és szobahőmérsékleten egy szerves oldatot viszünk be, amely 20,0 g (0,0428 mól) 8-[2’-(3-terc-butil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-2,4-dimetil-5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ont (palládiumtartalma 777 ppm) toluol és tetrahidrofurán elegyével készült 18%-os oldata (1240 g szerves oldószer 0,477 mól szerves vegyületet tartalmaz; az oldat palládiumtartalma 3700 ppm). A reakcióedényben a belső hőmérsékletet 60 °C-ra emeljük, majd keverés közben 15,7 g (0,0962 mól) N-acetilciszteint és 8,0 g vizet adagolunk. Az elegyet további 8 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd 35-40 °C hőmérsékletre hűtjük, és 48,7 g vizet és 56,7 g (0,99 mól) 30%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adagolunk.

Az elegyet további 30 percig 40 °C hőmérsékleten keverjük, majd a keverést leállítjuk és az elegyet 15 percig hagyjuk állni. Az elegyet 40 °C hőmérsékleten dolgozzuk fel, amikor is a fázisokat elválasztjuk és a szerves oldatban közvetlenül meghatározzuk a palládiumtartalmat (390 ppm).

6. példa

Vízmentes 250 cm³ térfogatú reakcióedénybe nitrogéngáz árama alatt bemérünk 9,9 g (0,406 mól) magnéziumforgácsot, 60 g tetrahidrofúránt és 60 g toluolt.

A kapott elegyet 70 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután 7,5 g (0,04 mól) 4-bróm-anizolt és további 0,3 g (0,0016 mól) 1,2-dibróm-etánt adagolunk. 15 perc után a reakcióelegy belső hőmérséklete túllépi a 83 °C-ot, és a reakcióközegben gázfejlődést és zöld szín megjelenését észleljük.

Ezután lassan további 67,4 g (összesen 0,36 mól) 4bróm-anizolt adagolunk olyan módon, hogy a reakcióközeg hőmérséklete 70 és 75 °C között legyen. Az adagolás után a reakcióelegyet keverés közben 5 óra hosszat 74 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a Grignardvegyületet tartalmazó oldatot szüljük.

Ezalatt egy 500 ml-es reakcióedényben nitrogéngáz áram alatt bemérünk 73,4 g (0,380 mól) 2,4-difluorbróm-benzolt, 0,256 g (0,00114 mól) palládium-acetátot és 1,2 g (0,00457 mól) trifenil-foszfmt. Miután ezt az elegyet 90 °C hőmérsékletre melegítjük, keverés közben 4 óra alatt hozzácsepegtetjük a fenti Grignardvegyületet tartalmazó oldatot. Az adagolás alatt a belső hőmérsékletet 107 °C alatt tartjuk.

Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben 5 óra hosszat 95 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 85 °C hőmérsékletre hűtjük, és a tetrahidrofurán egyidejű elpárologtatásával 80 g vizet adagolunk. A kapott reakcióelegyet a fázisok elválasztása előtt 4,1 g 37%-os vizes sósavoldattal savanyítjuk.

A kapott 152 g-nyi szerves fázist 100 g toluollal hígítjuk, majd két 125 g-os adagra osztjuk. Összehasonlító adatok nyerése céljából az egyik adagot 1,12 g N-acetilciszteinnel és 0,60 g vízzel 60 °C hőmérsékleten és 8 óra hosszat kezeljük, míg a másik adagot 0,60 g vízzel 60 °C hőmérsékleten 8 óra hosszat kezeljük. A kezelés végén a két adagot 40 °C hőmérsékletre hűtjük és 8 g 15%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal mossuk.

Az N-acetil-ciszteinnel kezelt szerves oldat palládiumtartalma körülbelül 50 ppm (azaz a kiindulási tartalom 3,5%-a), míg az összehasonlító oldat palládiumtartalma 965 ppm (vagyis a kiindulási tartalom 68,9%-a) volt.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás nehézfémek eltávolítására szerves vegyületekből, azzal jellemezve, hogy egy szerves vegyület vízzel nem elegyedő oldószerrel készült oldatát az (I) általános képletű ciszteinszármazékkal kezeljük, ahol a képletben

R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomot tartalmazó acil- vagy benzoilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületnek a nehézfém4

HU 222 599 Β1 tartalomra viszonyított mólarányát 1:1 és 100:1 közé állítjuk be.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületnek a nehézfémtartalomra viszonyított mólarányát 5:1 és 15:1 közé állítjuk be.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy N-acetil-ciszteint használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület vizes oldatát használjuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes oldat koncentrációját 5 t% és 70 t% közé állítjuk be.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként toluolt, xilolt, metilén-kloridot, klór-benzolt, 1,2-diklór-benzolt vagy egy aprotikus dipoláros oldószerrel adott esetben elegyített alifás szénhidrogént használunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyet még egy bázis vizes oldatával kezeljük.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázis vizes oldataként vizes ammónium-hidroxidoldatot használunk.
10. Eljárás nehézfémek eltávolítására szerves vegyületekből, azzal jellemezve, hogy egy szerves vegyület vízzel nem elegyedő oldószenei készült oldatát először vizes N-acetil-cisztein-oldattal és ezután vizes ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás palládium eltávolítására.