CN101307010B

CN101307010B - 碘佛醇的合成方法

Info

Publication number: CN101307010B
Application number: CN2008100713997A
Authority: CN
Inventors: 韩大雄; 陈梅妹; 许志杰; 姚必武; 高玉兴
Original assignee: ZHEJIANG HAICHANG PHARMACEUTICAL CO Ltd; Xiamen University
Current assignee: ZHEJIANG HAICHANG PHARMACEUTICAL CO Ltd; Xiamen University
Priority date: 2008-07-12
Filing date: 2008-07-12
Publication date: 2011-05-25
Anticipated expiration: 2028-07-12
Also published as: CN101307010A

Abstract

碘佛醇的合成方法，涉及一种碘佛醇，尤其是涉及一种改进的碘佛醇的合成方法。提供一种更廉价、方法更合理和产率更高的改进的碘佛醇的合成方法。将5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与反应物在氯化物存在下，进行氮酰基化反应；氮酰基化反应后所得固体在无机碱条件下水解；水解后所得固体直接与一氯乙醇在无机碱存在下，进行氮烷基化反应，制得碘佛醇。

Description

碘佛醇的合成方法

技术领域

本发明涉及一种碘佛醇，尤其是涉及一种改进的碘佛醇的合成方法。

背景技术

碘佛醇，化学名为N，N′-双(2，3-二羟丙基)-5-[N-(2-羟乙基)-羟乙酰胺基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，其制剂的商品名为安射力，化学结构见结构式1。

结构式1：

碘佛醇具有水溶性大、粘度小、渗透压低和不良反应发生率低等优点，该化合物是非离子型X线造影剂，适用于CT检查、动静脉造影和尿路造影等，其制剂碘佛醇注射液临床上被广泛用作心血管造影，静脉数字减影血管造影等。

文献报道的碘佛醇的合成路线如下：

1.美国专利US4396598报道，按其制备所述的路线(见反应式1)为5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺和乙酰氧基乙酰氯反应，经水解得5-羟乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，再与氯乙醇反应制得碘佛醇。此合成路线中所用乙酰氧基乙酰氯因稳定性差，不容易得到，成本高，制备工艺复杂，副反应多，总收率低，故不适于工业化生产。

反应式1：

2.美国专利US5648536报道，按其制备所述的路线(见反应式2)为5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺和一氯乙酰氯反应，经水解得到5-氯乙酰胺基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，再与无水醋酸钠反应，最后与一氯乙醇反应制得碘佛醇。该方法与上述美国US4396598报道的制备路线(见反应式1)相比，在氮酰基化步骤中使用了一氯乙酰氯，替代了使用昂贵的乙酰氧基乙酰氯，但一氯乙酰氯性质不稳定，副反应激烈，条件不容易控制，价格也不经济。

反应式2：

3.中国专利CN1884257A所公开的合成路线见反应式3，用5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺和一氯乙酰氯反应，再与氯乙醇反应，最后加入无水醋酸钠进行水解反应制得碘佛醇。该方法虽然缩短了氯乙酰基到羟乙酰基的水解的时间，但是产率不高，而且仍然用到一氯乙酰氯，其缺点如上所述。

反应式3：

发明内容

本发明的目的在于针对上述现有的制备碘佛醇诸多方法中存在的缺点，提供一种更廉价、方法更合理和产率更高的改进的碘佛醇的合成方法。

本发明的技术方案是采用5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与一氯乙酸(或一氯乙酸酐或乙酰氧乙酸或乙酰氧乙酸酐)在二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷存在下，进行氮酰基化反应，所得固体无需处理，直接碱性水解，再与一氯乙醇在无机碱存在下，进行氮烷基化反应，制得碘佛醇。

本发明的合成路线为：

本发明包括以下步骤：

1)将5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与反应物在氯化物存在下，进行氮酰基化反应；

2)氮酰基化反应后所得固体在无机碱条件下水解；

3)水解后所得固体直接与一氯乙醇在无机碱存在下，进行氮烷基化反应，制得碘佛醇。

按摩尔比，5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺∶反应物＝1∶(4～15)，按摩尔比，反应物∶氯化物＝1∶(1～2)，所述反应物为一氯乙酸、乙酰氧乙酸、一氯乙酸酐或乙酰氧乙酸酐等，所述氯化物为二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷等。氮酰基化反应的温度最好为50～120℃，氮酰基化反应的时间最好为1～4h，氮烷基化反应的温度最好为40～80℃，氮烷基化反应的时间最好为6～12h。

所述的无机碱为常用的碱试剂，例如氢氧化钠、醋酸钠等。

与现有的合成碘佛醇的方法相比，本发明的优点是以一氯乙酸(或一氯乙酸酐或乙酰氧乙酸或乙酰氧乙酸酐)为原料，便宜易得，性质稳定，方便储存，方便运输，操作简单，代替了价格较贵的一氯乙酰氯和乙酰氧基乙酰氯。另外，本发明的合成路线反应温和、质量稳定、收率高、成本低、设备投资少、适用于大规模工业生产。

具体实施方式

实施例1

在烧瓶中，将一氯乙酸和二氯亚砜按摩尔比(1∶1)室温搅拌，再90℃回流2.5h，加入一定量的5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺、DMF，50℃加热3h，冷却至室温，加10M NaOH水解，室温搅拌3h，用盐酸调PH＝2～4，得白色固体。所得白色固体直接在碱性条件下水解，再与一氯乙醇按摩尔比(1∶2～5)在无机碱存在下，进行氮烷基化反应，制得碘佛醇。

实施例2

在烧瓶中，将一氯乙酸和三氯化磷按摩尔比(1∶2)加热到115℃，3h后，加入一定量的5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺、DMF，50℃加热3h，冷却至室温，加10M NaOH水解，室温搅拌3h，用盐酸调PH＝2～4，得白色固体。所得白色固体直接在碱性条件下水解，再与一氯乙醇按摩尔比(1∶2～5)在无机碱存在下，进行氮烷基化反应，制得碘佛醇。

实施例3

在烧瓶中，将乙酰氧乙酸和二氯亚砜按摩尔比(1∶1)室温搅拌，再90℃回流3h，加入一定量的5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺、DMF，50℃加热3h，冷却至室温，加入10M NaOH水解，室温搅拌3h，用盐酸调PH＝2～4，得白色固体。所得白色固体直接在碱性条件下水解，再与一氯乙醇按摩尔比(1∶2～5)在无机碱存在下，进行氮烷基化反应，制得碘佛醇。

实施例4

在烧瓶中，将一氯乙酸和二氯亚砜按摩尔比(1∶1)室温搅拌，再50℃下反应4h，其它合成步骤如同实施例1。

实施例5

在烧瓶中，将乙酰氧乙酸和二氯亚砜按摩尔比(1∶1)室温搅拌，再60℃下反应4h，其它合成步骤如同实施例3。

实施例6

在烧瓶中，将一氯乙酸和二氯亚砜按摩尔比(1∶2)室温搅拌，再90℃回流2.5h，其它合成步骤如同实施例1。

实施例7

在烧瓶中，将一氯乙酸和三氯化磷按摩尔比(1∶2)加热到105℃，3h后，其它合成步骤如同实施例2。

实施例8

在烧瓶中，将一氯乙酸和三氯化磷按摩尔比(1∶1)加热到115℃，3h后，其它合成步骤如同实施例2。

Claims

1.碘佛醇的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺与反应物在氯化物存在下，进行氮酰基化反应，按摩尔比，5-氨基-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺∶反应物＝1∶4～15；按摩尔比，反应物∶氯化物＝1∶1～2；所述反应物为一氯乙酸、乙酰氧乙酸、一氯乙酸酐或乙酰氧乙酸酐；所述氯化物为二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷；

2)氮酰基化反应后所得固体在无机碱条件下水解；

2.如权利要求1所述的碘佛醇的合成方法，其特征在于氮酰基化反应的温度为50～120℃，氮酰基化反应的时间为1～4h。

3.如权利要求1所述的碘佛醇的合成方法，其特征在于氮烷基化反应的温度为40～80℃，氮烷基化反应的时间为6～12h。

4.如权利要求1所述的碘佛醇的合成方法，其特征在于所述的无机碱为氢氧化钠或醋酸钠。