CZ363397A3 - Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové - Google Patents
Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ363397A3 CZ363397A3 CZ973633A CZ363397A CZ363397A3 CZ 363397 A3 CZ363397 A3 CZ 363397A3 CZ 973633 A CZ973633 A CZ 973633A CZ 363397 A CZ363397 A CZ 363397A CZ 363397 A3 CZ363397 A3 CZ 363397A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- triiodoisophthalic acid
- tetraalkylammonium salt
- triiodoisophthalic
- formula
- Prior art date
Links
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 claims description 2
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical compound CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBHRWOBHKASWGU-UHFFFAOYSA-M tridodecyl(methyl)azanium;chloride Chemical class [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC SBHRWOBHKASWGU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 claims 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 claims 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000193 iodinated contrast media Substances 0.000 abstract description 4
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- TZEBLZRSPJJCOS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-(methylamino)benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CNC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I TZEBLZRSPJJCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMTOAZYCDKAFHL-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 CMTOAZYCDKAFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- RERHJVNYJKZHLJ-UHFFFAOYSA-N bis(2-hydroxyethyl)azanium;2-(3,5-diiodo-4-oxopyridin-1-yl)acetate Chemical compound OCCNCCO.OC(=O)CN1C=C(I)C(=O)C(I)=C1 RERHJVNYJKZHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- WZWKEBAJVYTEMF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 WZWKEBAJVYTEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- -1 tertiary amine salt Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6 trijodizoftalové
«> · · · · ·· ··· ·· ··
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby meziproduktu použitelného při syntéze organických sloučenin a zvláště způsobu výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové.
Dosavadní stav techniky
Dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové je známá sloučenina použitelná pro přípravu jódovaných kontrastních látek, mezi kterými je možno uvést iopamidol (britský patent No. 1,472,050 Savac AG), lohexol (US patent No. 4,250,113 - Nyegaard & Co.) a loversol (evropská patentová přihláška No. 0 083 964 - Mallinckrodt lne.).
Několik příkladů syntézy dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6trijodizoftalové se uvádí v literatuře a všechny předpokládají chloraci kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové thionylchloridem.
Je možno konkrétně citovat syntézy popsané ve výše uvedeném britském patentu No. 1,472,050, v belgickém patentu No. 852,418 (Mallinckrodt lne.) a v US patentu No. 3,655,752 (Sterling Drug lne.), které používají velkého přebytku thionylchloridu a které vyžadují dlouhého a složitého zpracování, čímž jsou z průmyslového hlediska obtížně použitelné, i když někdy umožní získat požadovaný dichlorid s vysokým výtěžkem.
Rovněž syntéza popisovaná v evropské patentové přihlášce No. 0 118 347 (Guerbet S. A.) popisuje použití přebytku thionylchloridu, ale v přítomnosti katalytického množství N,N-dimethylformamidu.
• · • ·
-2 Výtěžky jsou vysoké, ale také v tomto případě vyžaduje zpracování odstranění nadbytečného thionylchloridu odpařením.
Použití rozpouštědel jako je ethylacetát, které se popisuje v mezinárodních patentových přihláškách WO 91/09007 (Mallinckrodt lne.) a WO 93/10825 (Mallinckrodt lne.) nebo v již citované evropské patentové přihlášce No. 0 083 964, nedovoluje získat požadovaný dichiorid s uspokojivými výtěžky.
Evropská patentová přihláška No. 0 026 281 (Bracco Industria Chimica S. p. A.) popisuje výrobu dichloridu kyseliny 5-methylamino2,4,6-trijodizoftalové reakcí s thionylchloridem v přítomnosti malého množství chinolinu, aniž by uváděla výsledky.
Mezinárodní patentová přihláška PCT/EP 95/04635 z 24. 12. 1995 stejným přihlašovatelem popisuje způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové chlorací thionylchloridem, která se vyznačuje tím, že reakce se provádí v přítomnosti soli terciárního aminu nebo kvarterni amonné soli v molárním poměru od 1 : 1 do 1 : 2 vzhledem ke kyselině 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové.
Použití katalytických množství benzyltriethylamoniumchloridu nebo betainu při přípravě chloridů kyselin bylo popsáno v článku: Synthesis, červen 1991, str. 441 - 442.
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu zjistili, že s použitím tetraalkylamoniové soli vzorce
R1R2R3R4NX (I) kde X znamená halogen, mesylát nebo tosylát; Ri, R2, R3 a R4, stejné nebo různé, znamenají C1 až C20 alkylové skupiny, takže celkový počet atomů uhlíku skupin R1t R2, R3 a R4 je vyšší než 16;
'-3probíhá chlorační reakce kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové s thionylchloridem s vysokým výtěžkem a se stejným stupněm čistoty dokonce i v přítomnosti katalytických množství uvedené tetraalkylamoniové soli.
Proto je předmětem předkládaného vynálezu způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové chlorací kyseliny 5amino-2,4,6-trijodizoftalové thionylchloridem v přítomnosti vhodného rozpouštědla, který se vyznačuje tím, že reakce se provádí v přítomnosti katalytických množství tetraalkylamoniové soli vzorce
R1R2R3R4NX (I) kde X znamená halogen, mesylát nebo tosylát; Ri, R2, R3 a R4, stejné nebo různé, znamenají Ci až C2o alkylové skupiny, takže celkový počet atomů uhlíku skupin R,, R2, R3 a R4 je vyšší než 16.
Dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové získaný podle způsobu podle předkládaného vynálezu je použitelný jako meziprodukt při syntéze jódovaných kontrastních látek. Množství thionylchloridu použitého při způsobu podle předkládaného vynálezu je obecně mezi 2 a 6 moly vztaženo na kyselinu 5-amino-2,4,6-trijodizoftalovou.
S výhodou se používá 3 až 4 molů thionylchloridu na 1 mol kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové.
Pod katalytickým množstvím tetraalkylamoniové soli vzorce (I) se rozumí molární množství od 0,3 do 10 %, vztaženo na kyselinu 5amino-2,4,6-trijodizoftalovou. S výhodou je molární množství sloučeniny vzorce (I) použité při reakci od 1 do 5 %.
Sloučeniny vzorce (I), kterých je možno použít při způsobu podle předkládaného vynálezu jsou s výhodou sloučeniny, kde X znamená atom chlóru, brómu, mesylát nebo tosylát; R1( R2, R3 a R4, stejné nebo rozdílné, jsou C! až C20 alkylové skupiny takové, že celkový počet atomů uhlíku je od 25 do 38.
• · «·· ·· · · · • ·····'· · · ··· • · · ·, · · · • · · · · · ·· ··· ·· -4 Konkrétními příklady výhodných sloučenin vzorce (I) jsou trioktylmethylamonium-, methyltrialkyl(C8 - Ci0)amonium-, dioktadecyldimethylamonium- a tridodecylmethylamoniumchloridy, bromidy, mesyláty nebo tosyláty, které mohou být popřípadě připraveny in šitu z odpovídajícího terciárního aminu a z vhodného alkylchloridu, bromidu, mesylátu nebo tosylátu.
Z praktických a ekonomických důvodů se s výhodou používá trioktylmethylamoniumchlorid, dodávaný do obchodu jako Aliquat 336® (registrovaná obchodní známka firmy Henkel Corporation) a methyltrialkyl (C8 - Ci0)amoniumchlorid, dodávaný pod názvem Adogen 446® (registrovaná obchodní známka firmy Ashland Chemical Co.).
Vhodnými rozpouštědly jsou ethylacetát, toluen, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, izopropylacetát a jejich směsi.
S výhodou se používá toluenu.
Teplota reakce není kritická a může být v rozmezí od 20 °C do teploty varu pod zpětným chladičem. Chlorace podle předkládaného vynálezu se s výhodou provádí za tepla při teplotě od 60 do 90 °C.
Výhodné je následující praktické provedení předkládaného vynálezu.
Katalytické množství tetraalkylamoniové soli vzorce (I) se přidá k suspenzi kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové ve vhodném rozpouštědle. Po zahřátí na reakční teplotu se k suspenzi po kapkách přidává thionylchlorid. Výsledný roztok se udržuje při reakční teplotě několik hodin. Na konci reakce se směs ochladí na pokojovou teplotu a přidá se voda, přičemž se sleduje srážení krystalického produktu. Jednoduchou filtrací a promytím se v čisté formě získá dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové.
Charakteristickým rysem předkládaného vynálezu je přítomnost tetraalkylamoniové soli jako katalyzátoru. Pokud je nám známo, • · • · • ·· · · ··· ··· · ··· ·· O ·· · · χ· ····· · · · ···· · • I ······· ···· · · ·· · · · · · · ·
- 5 neexistují v literatuře žádné příklady výroby dichloridu kyseliny 5amino-2,4,6-trijodizoftalové v přítomnosti tetraalkylamoniové soli jako katalyzátoru.
Použití tohoto druhu katalyzátoru dovoluje dosažení řady výhod proti stavu techniky, jako jsou extrémně vysoké výtěžky a snížení množství thionylchloridu, kterého je nutno použít, ale hlavně výrazný pokles množství vedlejších produktů reakce, které činí obtížnou izolaci dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové se stupněm čistoty vhodným pro použití jako meziprodukt při syntéze jódovaných kontrastních látek.
Zlepšení výtěžku reakce a snížení množství nečistot proti reakcím pro přípravu dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6trijodizoftalové, popisovaným v literatuře, je možno dokázat porovnáním výsledků získaných v příkladu 10, ve kterém bylo použito postupu popsaného v britském patentu No. 1,472,050, a v příkladu 11, kde bylo použito postupu podle mezinárodní patentové přihlášky WO 91/09007 s výsledky získanými v příkladech 1 - 2 a 12 až 13 podle popisovaného předmětu vynálezu.
Je třeba podtrhnout, že v podstatě nepřítomnost vedlejších produktů při reakci pro přípravu dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6trijodizoftalové podle předkládaného vynálezu nemá za následek výlučně zlepšení celkového výtěžku postupu proti známým metodám, ale dovoluje také izolaci požadovaného produktu jednoduchým míšením reakční směsi s vodou. Navíc je možné použitím katalytického množství tetraalkylamoniových solí provádět reakci s množstvím thionylchloridu, které je pouze v mírném přebytku proti stechiometrickému množství bez snížení výtěžku reakce.
Odborníkům v oboru je jasná výhoda způsobu, která je způsobena možností provádět způsob syntézy meziproduktu s vysokým výtěžkem, vysokou čistotou, s extrémním zjednodušením zpracování, bez potřeby odstraňování thionylchloridu odpařováním
-6 • · · ·· · · · · · • ····· · · · ··· · · • · · · · ··· ···· · · ·· · · · · · ·· a bez potřeby opakovaných kroků čištění pro izolaci požadovaného produktu v čisté formě. Jak již bylo dříve zdůrazněno, narozdíl od známých způsobů výroby kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové popsaných v literatuře, se izolace čistého produktu provádí jednoduchým působením vody na reakční směs.
Na základě našich znalostí není možno navrhnout mechanismus, schopný vysvětlit neočekávané výhody pramenící z použití tetraalkylamoniové soli jako katalyzátoru podle způsobu podle předkládaného vynálezu. V této souvislosti je však třeba uvést, že použití chinolinu nebo tetraalkylamoniové soli s celkovým počtem atomů uhlíku nižším než nebo rovným 16, jako je například benzyltriethylamoniumchlorid jako katalyzátorů při reakci mezi thionylchloridem a kyselinou 5-amino-2,4,6-trijodizoftalovou nedovolí získat požadovaný produkt s vhodným stupněm čistoty (viz příklad 14).
Pro lepší ilustraci předkládaného vynálezu se uvádějí následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do 500 ml reaktoru vybaveného magnetickým míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem s florentinskou lahví, byla v inertní atmosféře přidána kyselina 5-amino-2,4,6-trijodizoftalová (KF=3,44 %, 150 g; 0,259 mol) a toluen (173 g). Po azeotropní destilaci vody byla směs ochlazena na 85 °C a byl přidán Aliquat 336® (5,25 g; 0,013 mol). V průběhu 3 hod byl za míchání po kapkách přidáván 97 % thionylchlorid (111,6 g; 0,91 mol). Po skončení přidávání byla reakční směs udržována 4 hod při teplotě 85 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu bylo po kapkách přidáno 16,4 g vody. Po přídavku pevného dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové pro zaočkování byla směs přibližně 16 hod míchána, pevná látka byla
-7 • · · ·· · · · • ····· · · · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· odfiltrována, rozetřena s toluenem (30 g) a potom sušena v sušárně pod vakuem (40 °C - 4 kPa) po dobu 18 hod za získání dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové (141 g; výtěžek 88 %) s titrem
96,5 %.
Příklady 2 - 11
Způsobem popsaným v příkladu 1 byly provedeny experimenty 2 až 9, které jsou shrnuty v tabulce. Experimenty 10 a 11 byly prováděny s použitím postupů popisovaných v britském patentu No.
io 1,472,050 a v mezinárodní patentové přihlášce WO 91/09007.
co
| Nečistoty (% plochy HPLC) | V“ CM“ | r— | σ> r— | 2,4 | 3,0 | 2,2 | 2,5 | 3,5 | CO A | > 5 |
| Výtěžek (titr) | 90,6 % (97,7 %) | 78,5 % (98,3 %) | o** o co | 92 % (95 %) | 90 % (96,5 %) | 87 % (99 %) | 90,6 % (98,5 %) | 87 % | 71,6 % | % 09 |
| Čas (hod) | xr | 24 | 'M· | co | 20 | |||||
| Teplota (°C) | 85 | 75 | 85 | 85 | 85 | 85 | 85 | 09 | 72 | 75 |
| '“ί- Ο — '(0 o £ E Λ o5 ra | LO | o | o | LO | - | 2,5 | 2,5 | LO | • | |
| “<D o ra c <u o c o 5Í | 009 | 300 | 300 | 1200 | 1200 | 009 | 1000 | 1000 | 1 | 009 |
| I toluen: methylenchlorid = 1:1 | ||||||||||
| Rozpouštědlo | toluen | ethylacetát | toluen | toluen | toluen | toluen | toluen | 1 | ethylacetát | |
| Příklad | CM | co | LO | <0 | CO | o> | 2 o | 2 |
Koncentrace vyjádřena jako gramy kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové na litr rozpouštědla.
Aliquat 336® procenta vyjádřena vzhledem k molárnímu množství kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové
Srovnávací příklady
- 9 Příklad 12
Do 500 ml reaktoru vybaveného magnetickým míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem s florentinskou lahví, byla v inertní atmosféře přidána kyselina 5-amino-2,4,6-trijodizoftalová (KF=2,96 %,
100 g; 0,173 mol) a toluen (100 g). Po azeotropní destilaci vody byla směs ochlazena na 70 °C a byl přidán Aliquat 336® (2,5 g; 0,006 mol).
V průběhu 16 hod byl za míchání při teplotě 70 °C po kapkách přidáván thionylchlorid (74,5 g; 0,626 mol). Po skončení přidávání byla reakční směs udržována 4 hod při teplotě 70 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu bylo pomalu přidáno 300 g vody. Po přídavku pevného dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové pro zaočkování byla směs přibližně 16 hod míchána, pevná látka byla odfiltrována, rozetřena s dichlormethanem a potom sušena v sušárně pod vakuem po dobu přibližně 18 hod za získání dichloridu kyseliny 5amino-2,4,6-trijodizoftalové (97,9 g; výtěžek 90 %) s titrem 98 %.
Příklad 13
Do 100 ml reaktoru vybaveného magnetickým míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem s florentinskou lahví, byla v inertní atmosféře přidána kyselina 5-amino-2,4,6-trijodizoftalová (KF=2,96 %, 30 g; 52,08 mmol) a toluen (55 g). Po azeotropní destilaci vody byla směs ochlazena na 85 °C a byl přidán Adogen 446® (2,5 g; 5,1 mmol).
V průběhu 3 hod byl za míchání po kapkách přidáván 97 % thionylchlorid (22,1 g; 180,2 mmol). Po skončení přidávání byla reakční směs udržována 4 hod při teplotě 85 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu bylo pomalu přidáno 4 g vody. Po přídavku pevného dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové pro zaočkování byla směs přibližně 16 hod míchána, pevná látka byla odfiltrována, rozetřena s toluenem a potom sušena v sušárně pod vakuem po dobu přibližně 18 hod za získání dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6trijodizoftalové (28,5 g; výtěžek 89 %) s titrem 97 %.
Srovnávací příklad 14
Do 100 ml reaktoru vybaveného magnetickým míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem s florentinskou lahví, byla v inertní 5 atmosféře přidána kyselina 5-amino-2,4,6-trijodizoftalová (KF=1 %, 13,84 g; 24,5 mmol), 1,2-dichlorethan (45 ml) a benzyltriethylamoniumchlorid (0,009 g; 0,038 mmol). K reakční směsi pod zpětným chladičem byl přidán thionylchlorid (10,62 g; 89,24 mmol). Po skončení přidávání byla reakční směs udržována 18 hod io pod zpětným chladičem. Po ochlazení na pokojovou teplotu bylo pomalu přidáno 2 g vody. Po přídavku pevného dichloridu kyseliny 5amino-2,4,6-trijodizoftalové pro zaočkování byla směs přibližně 16 hod míchána, pevná látka byla odfiltrována, rozetřena s dichlormethanem a potom sušena v sušárně pod vakuem po dobu přibližně 18 hod za 15 získání dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové (10,8 g;
výtěžek 61 %) s titrem 82,5 %.
Claims (9)
1. Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-
5 trijodizoftalové chlorací kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové thionylchloridem v přítomnosti vhodného rozpouštědla, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti katalytických množství tetraalkylamoniové soli vzorce io R1R2R3R4NX (I)/ kde X znamená halogen, mesylát nebo tosylát; R1f R2, R3 a R4, stejné nebo různé, znamenají Ci až C20 alkylové skupiny tak, že celkový počet atomů uhlíku skupin Ri, R2, R3 a R4 je vyšší než 16.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e množství thionylchloridu je od
3 do
4 mol, vztaženo na kyselinu 5-amino-2,4,6-trijodizoftalovou.
20 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e tetraalkylamoniové sůl vzorce (I) se použije v molárním množství od 0,3 do 10 %, vztaženo na kyselinu 5-amino-2,4,6trijodizoftalovou.
25 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, ž e molární množství tetraalkylamoniové soli je mezi 1 a 5 %.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije tetraalkylamoniové soli vzorce (I), kde X znamená chlór, bróm, mesylát nebo tosylát; a R2, R3 a R4, stejné nebo různé, znamenají C1 až C20 alkylové skupiny tak,
5 že celkový počet atomů uhlíku je v rozmezí 25 až 38.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e tetraalkylamoniová sůl vzorce (I) se volí ze skupiny trioktylmethylamonium-, methyltrialkyl(C8-Cio)amonium-,
10 dioktadecyldimethylamonium- a tridodecylmethylamoniumchloridů, bromidů, mesylátů nebo tosylátů.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se použije trioktylmethylamoniumchloridu nebo
15 methyltrialkyl(C8 - Ci0)amoniumchloridu.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e rozpouštědlo se volí ze skupiny ethylacetát, toluen, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, izopropylacetát a jejich
20 směsí.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, ž e rozpouštědlem je toluen.
25 10. Způsob výroby iopamidolu, iohexolu nebo ioversolu, vyznačující se tím,že zahrnuje výrobu dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI951004A IT1275429B (it) | 1995-05-18 | 1995-05-18 | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ363397A3 true CZ363397A3 (cs) | 1998-04-15 |
| CZ287815B6 CZ287815B6 (en) | 2001-02-14 |
Family
ID=11371619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973633A CZ287815B6 (en) | 1995-05-18 | 1996-05-10 | Process for preparing 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663432A (cs) |
| JP (1) | JP3865405B2 (cs) |
| AU (1) | AU5895096A (cs) |
| BE (1) | BE1009466A3 (cs) |
| CA (1) | CA2221278C (cs) |
| CH (1) | CH691534A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ287815B6 (cs) |
| DE (1) | DE19681399B4 (cs) |
| DK (1) | DK176046B1 (cs) |
| FR (1) | FR2734262B1 (cs) |
| GB (1) | GB2315751B (cs) |
| HU (1) | HUP9801142A3 (cs) |
| IE (1) | IE80674B1 (cs) |
| IL (1) | IL118062A (cs) |
| IT (1) | IT1275429B (cs) |
| NL (1) | NL1003127C2 (cs) |
| NO (1) | NO310286B1 (cs) |
| SE (1) | SE520616C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996036590A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA963788B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101307010B (zh) * | 2008-07-12 | 2011-05-25 | 厦门大学 | 碘佛醇的合成方法 |
| PT105770B (pt) * | 2011-06-24 | 2013-07-08 | Hovione Farmaciencia S A | Novo intermediário e seu uso na preparação de agente de contrate triiodado |
| AU2013357598B2 (en) | 2012-12-11 | 2017-12-21 | Bracco Imaging Spa | Continuous process for the preparation of (S)-2-acetyloxypropionic acid chloride |
| KR102358241B1 (ko) | 2014-06-10 | 2022-02-04 | 브라코 이미징 에스.피.에이. | (s)-2-아세틸옥시프로피온산 및 그것의 유도체의 제조 방법 |
| CN108026017B (zh) * | 2015-10-02 | 2021-09-21 | 日本瑞翁株式会社 | 酰卤溶液的制造方法、混合溶液及单酯化合物的制造方法 |
| WO2017130871A1 (ja) | 2016-01-26 | 2017-08-03 | 日本ゼオン株式会社 | 酸ハライド溶液の製造方法、及びモノエステル化合物の製造方法 |
| US10342232B1 (en) | 2018-10-24 | 2019-07-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Iodinated polymers for biological agent defeat |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR825418A (fr) * | 1936-08-10 | 1938-03-03 | Bosch Robert | Pompe à combustibles liquides |
| US3655752A (en) * | 1969-06-20 | 1972-04-11 | Sterling Drug Inc | Isomers of 2 4 6-trihalo-n n n' n'-tetraalkylisophthalamides |
| CH608189A5 (cs) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| FR2541676A1 (fr) * | 1983-02-25 | 1984-08-31 | Guerbet Sa | Composes non-ioniques a structures benzenique iodee ou bromee et produits opacifiants en contenant |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| CA2124559A1 (en) * | 1991-12-03 | 1993-06-10 | Mills Thomas Kneller | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| IT1271107B (it) * | 1994-11-29 | 1997-05-26 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
-
1995
- 1995-05-18 IT ITMI951004A patent/IT1275429B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-04-29 IL IL11806296A patent/IL118062A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 FR FR9605773A patent/FR2734262B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 HU HU9801142A patent/HUP9801142A3/hu unknown
- 1996-05-10 CH CH02665/97A patent/CH691534A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 AU AU58950/96A patent/AU5895096A/en not_active Abandoned
- 1996-05-10 CZ CZ19973633A patent/CZ287815B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 CA CA002221278A patent/CA2221278C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 JP JP53453196A patent/JP3865405B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 GB GB9724181A patent/GB2315751B/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 DK DK199701303A patent/DK176046B1/da not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 DE DE19681399T patent/DE19681399B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 WO PCT/EP1996/002009 patent/WO1996036590A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-13 ZA ZA963788A patent/ZA963788B/xx unknown
- 1996-05-15 NL NL1003127A patent/NL1003127C2/nl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 IE IE960350A patent/IE80674B1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 US US08/649,490 patent/US5663432A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 BE BE9600446A patent/BE1009466A3/fr not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-17 SE SE9704190A patent/SE520616C2/sv unknown
- 1997-11-17 NO NO19975260A patent/NO310286B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2195635C (en) | Process for the preparation of a halosubstituted aromatic acid | |
| CZ363397A3 (cs) | Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodizoftalové | |
| US5856570A (en) | Process for preparing 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride by chlorination of the corresponding acid in the presence of a tertiary amine salt or quaternary ammonium salt | |
| KR100544932B1 (ko) | 트리요오도 벤젠 화합물의 제법 | |
| JP2574667B2 (ja) | 新規なフルオル化されたｏ−ジアミノベンゾ−１，４−ジオキセン | |
| US5744638A (en) | Process for the preparation of haloanthranilic acids | |
| SK15832002A3 (sk) | Spôsob prípravy derivátov benzoovej kyseliny substituovanej trifluoretoxyskupinou | |
| KR20060080868A (ko) | ５요오도２메틸벤조산의 제조 방법 | |
| JP2652563B2 (ja) | 芳香族ニトリル類の製造方法 | |
| US6114584A (en) | Method of preparing brominated substituted anilines | |
| JPH01238564A (ja) | 芳香族ニトリルの製造方法 | |
| JP3438084B2 (ja) | ３，４−ジクロロベンゾニトリルの製造法 | |
| JP4293515B2 (ja) | ５−ヨード−２−メチル安息香酸の製造方法 | |
| JP3508214B2 (ja) | １−アミノアントラキノン類の製造方法 | |
| JPH0853400A (ja) | ヒドロキシカルボキシアニリドの製造方法 | |
| JP3547497B2 (ja) | ベンゾチアゾロン化合物の製造方法 | |
| JP2872444B2 (ja) | 銅化合物含有ビス（４−アミノフェニル）スルホン系化合物の精製方法 | |
| JPH041159A (ja) | ２，６―ジハロゲノアニリンの製造方法 | |
| JPS61103872A (ja) | １，３，４−置換−５−（４−メチルフエナシルオキシ）ピラゾ−ルの製法 | |
| JPH02255643A (ja) | ４―クロロ―α、α、α―トリフルオロオルトトルイジンの製造方法 | |
| JPH082847B2 (ja) | ４‐アリル‐２，６‐ジエチルアニリン及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160510 |