JP4293515B2 - ５−ヨード−２−メチル安息香酸の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−メチル安息香酸をヨウ素化して５−ヨード−２−メチル安息香酸を製造する方法に関するものである。５−ヨード−２−メチル安息香酸は医薬、農薬の他、機能化学品の原料として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
５−ヨード−２−メチル安息香酸の合成法としては、亜硝酸ナトリウムと発煙硫酸の共存下でヨウ素と２−メチル安息香酸を反応させる方法（例えば、非特許文献１参照）、或いはタリウム（III）トリフルオロ酢酸塩の共存下でヨウ化カリウムと２−メチル安息香酸を反応させる方法（例えば、非特許文献２参照）等が知られている。しかしながら、前者の方法では収率が１８％と極めて低く、また、後者の方法では収率が３３％と低い上に毒性の強いタリウム塩を使用するという問題があり、何れも工業的な５−ヨード−２−メチル安息香酸の製造方法としては不適当なものである。
【０００３】
５−ヨード−２−メチル安息香酸の製造方法としては、上記の他に、一般に芳香族化合物のヨウ素化技術として知られている、芳香族アミンを脱ジアゾ−ヨウ素化させる所謂ザンドマイヤー法（例えば、非特許文献３参照）、一旦塩素化又は臭素化した後にヨウ素交換反応を行うハロゲン交換法（例えば、非特許文献４参照）、一塩化ヨウ素を作用させる方法（例えば、非特許文献５参照）等の適用が考えられる。これらの内、ザンドマイヤー法やハロゲン交換法については多段階の工程を必要とするためプロセスが複雑となり、工業的製造法としては問題が多い。一塩化ヨウ素を用いる方法は反応が一段階の簡便なプロセスでの実施が期待できるが、安息香酸類の様な電子吸引基のついた芳香族化合物との反応では、反応活性が低く、高い反応成績が得られていない。例えば、非特許文献５では安息香酸のヨウ素化反応を行っているが、生成物の３−ヨード−安息香酸の収率は４３％程度に止まっており、２−メチル安息香酸のヨウ素化に適用しても高収率は考え難い。
【０００４】
５−ヨード−２−メチル安息香酸製造に際しては、異性体である３−ヨード−２−メチル安息香酸が副生し、５−ヨード−２−メチル安息香酸との分離・精製が難しいため、製品純度及び単離収率を損なうという問題があるが、上記に示した従来技術の何れにおいても異性体の副生を低減する方法は示されていない。芳香族化合物を位置選択的にヨウ素化する技術としては、ゼオライト共存下に一塩化ヨウ素を作用させる方法（例えば、非特許文献６参照）やゼオライト共存下でオキシヨウ素化する方法等（例えば、特許文献１、２参照）が知られているが、何れも反応の選択性については必ずしも満足できる水準とは言えず、また、置換基が複数あり、しかも電子吸引基を有する２−メチル安息香酸の様な化合物についての反応例は殆ど知られていない。
【０００５】
【非特許文献１】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９３０，ｐ５０３−５０４
【非特許文献２】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ Ｉ．，１９７４，ｐ２４０５−２４０９
【非特許文献３】
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ．ＩＩ，１９４３，ｐ３５１
【非特許文献４】
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ．Ｖ，１９７３，ｐ４７８
【非特許文献５】
Ｒｕｓｓｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３４，７，１９９８，ｐ９９７−９９９
【非特許文献６】
Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４０，１９９６，ｐ２５７
【特許文献１】
特開昭５９−２１９２４１号公報
【特許文献２】
特表平１−５０２８１９号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、２−メチル安息香酸をヨウ素化して５−ヨード−２−メチル安息香酸を製造するにあたり、選択的なヨウ素化を行うことにより、容易に高純度の製品が取得可能で、しかも簡略なプロセスからなる工業的製造手段を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、２−メチル安息香酸を原料として、マイクロポーラス化合物、例えば、β型ゼオライトと、ヨウ素、並びにヨウ素酸及び／又は過ヨウ素酸の共存下でヨウ素化反応を行うことにより反応が高選択的に進行すること、また、水添加や冷却による晶折等の簡単な精製工程を組合わせると高純度の５−ヨード−２−メチル安息香酸が容易に得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は２−メチル安息香酸とマイクロポーラス化合物、ヨウ素、並びにヨウ素酸及び／又は過ヨウ素酸の共存下にヨウ素化反応を行うヨウ素化反応工程、水添加又は冷却により生成物を析出させる工程、及び精製工程の三つの必須工程を組合せてなる、（１）から（５）に示す５−ヨード−２−メチル安息香酸の製造方法、及び該方法で製造される高純度５−ヨード−２−メチル安息香酸に関する。
（１）２−メチル安息香酸とマイクロポーラス化合物、ヨウ素、並びにヨウ素酸及び／又は過ヨウ素酸の共存下にヨウ素化反応を行うヨウ素化反応工程、水添加又は冷却により生成物を析出させる工程、及び精製工程の三つの必須工程からなることを特徴とする、５−ヨード−２−メチル安息香酸の製造方法。
（２）マイクロポーラス化合物としてβ型ゼオライトを用いる（１）記載の製造方法。
（３）精製工程において有機溶媒を用いて反応生成物を晶析する、（１）、（２）に記載の製造方法。
（４）晶析に使用する溶媒が酢酸、酢酸−水混合溶媒、２−プロパノール、２−プロパノール−水混合溶媒の何れかである、（１）から（３）に記載の製造方法。
（５）５−ヨード−２−メチル安息香酸の純度が９９％以上で、不純物として含まれるヨウ素、ヨウ素化合物、無機塩及び遷移金属化合物の総量が５００ｐｐｍ以下である、（１）から（４）に記載の方法によって製造される高純度５−ヨード−２−メチル安息香酸。
【０００９】
本発明の方法によれば、ヨウ素化等の求電子置換反応に対して低活性な基質である２−メチル安息香酸を原料としているにもかかわらず高い転化率で反応が進行し、尚且つ目的とする５−ヨード−２−メチル安息香酸を高選択的に得ることができる。
更に反応終了後に得られる結晶の純度が高いため、精製の負荷が小さく、一回の晶析操作だけで高純度の５−ヨード−２−メチル安息香酸を高収率で得ることができる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明に於いて、反応原料として使用する２−メチル安息香酸は工業的に入手可能なものであれば特に制限は無いが、最終製品の純度を高めるためには純度９８％以上のものを使用するのが好ましい。
【００１１】
ヨウ素化反応を行う際には、マイクロポーラス化合物の存在下、ヨウ素と共に、ヨウ素酸及び／又は過ヨウ素酸を共存させて行う。ヨウ素のみでもヨウ素化反応は進行するが、２−メチル安息香酸の様な電子吸引基を持つ化合物は反応性が低いため、ヨウ素酸及び／又は過ヨウ素酸を共存させることで反応性を高める必要がある。また、硫酸、硝酸等の鉱酸を適宜加えることで更に反応性を上げることができる。
ヨウ素、ヨウ素酸、過ヨウ素酸はいずれも常温で固体であるが、反応に供する際には固体のままで良く、また適当な溶媒を用いてこれらを溶解あるいは懸濁させて使用しても良い。
【００１２】
反応時に共存させるマイクロポーラス化合物とは孔径がナノメートルオーダーの細孔を持つ化合物であり、例えばゼオライト等が挙げられる。ゼオライトの具体例を挙げると、ＩＵＰＡＣの構造コードで、８員環構造のＡＢＷ、ＡＥＩ、ＡＦＸ、ＡＰＣ、ＡＴＮ，ＡＴＴ、ＡＴＶ、ＡＷＷ、ＣＨＡ、ＤＤＲ、ＥＡＢ、ＥＲＩ、ＧＩＳ、ＪＢＷ、ＫＦＩ、ＬＥＶ、ＬＴＡ、ＭＥＲ、ＭＯＮ、ＰＡＵ、ＰＨＩ、ＲＨＯ、ＲＴＥ、ＲＴＨ、ＶＮＩ、９員環構造のＣＨＩ、ＬＯＶ、ＲＳＮ、ＶＳＶ、１０員環構造のＤＡＣ、ＥＰＩ、ＦＥＲ、ＬＡＵ、ＭＥＬ、ＭＦＩ、ＭＦＳ、ＭＴＴ、ＮＥＳ、ＴＯＮ、ＷＥＩ、１２員環構造のＡＦＳ、ＡＦＹ、ＡＴＯ、ＣＡＮ、ＧＭＥ、ＭＡＺ、ＭＥＩ、ＭＴＷ、ＯＦＦ、ＲＯＮ、ＶＥＴ等があり、より詳しくはＣｈａｂａｚｉｔｅ、ゼオライトＡ、Ｘ、Ｙ、Ｌ、ＺＳＭ−５、モルデナイト、ゼオライトβ等があるが、本反応に用いるには細孔径０．５ｎｍ以上のものが好ましく、特にゼオライトβを用いるのが好ましい。
【００１３】
本発明を実施するに際しては、回分方式、半回分方式、完全混合流通方式、固定床流通方式等、種々の反応方式が採用できる。反応方式は製品の生産規模によって選択すれば良く、少量生産の場合には回分方式が適当であり、また、大量生産を行う場合には完全混合流通方式や固定床流通方式等で反応を連続的に実施するのがより効率的な生産方法である。
【００１４】
本発明の方法における反応温度は、５０〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃の範囲である。これより低い場合にも反応は進行するが充分な反応速度が得られず、これより温度が高い場合には高沸物の生成等の副反応が多くなり好ましくない。反応圧力は、絶対圧で０．０５〜２０気圧、好ましくは０．１〜１０気圧の範囲である。
【００１５】
２−メチル安息香酸の融点は１０５℃であり、融点以上の温度で反応を行う場合には必ずしも反応溶媒を必要としないが、通常、ヨウ素化に不活性な有機溶媒を使用するのが好ましく、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン等が用いられる。溶媒の使用量は２−メチル安息香酸１重量部に対して０．５〜１００重量部での使用が好ましく、更に好ましくは１〜５０重量部の範囲である。
【００１６】
ヨウ素の使用量には特に制限は無いが、２−メチル安息香酸の転化率を高めるためには、２−メチル安息香酸１重量部に対して０．５重量部以上、好ましくは１重量部以上用いるのが適当である。ヨウ素酸及び／又は過ヨウ素酸は、ヨウ素１重量部に対して０．０１〜１重量部での使用が好ましく、更に好ましくは０．０５〜０．５重量部の範囲である。
【００１７】
マイクロポーラス化合物の使用量は原料の２−メチル安息香酸１重量部に対して０．０５重量部以上、好ましくは０．１重量部以上である。マイクロポーラス化合物の使用量がこれより少ない場合には充分な反応活性が得られず、５−ヨード−２−メチル安息香酸を高選択的に得ることができない。マイクロポーラス化合物を懸濁させて反応を行う場合には、反応後の反応液とマイクロポーラス化合物の分離は沈降、遠心分離、濾過等の一般的な方法で容易に行うことができる。分離されたマイクロポーラス化合物は反応系に循環してもよく、その際、空気中での燃焼による付着有機物の除去や適当な溶媒による洗浄等の必要な処理を行った後に循環してもよい。
【００１８】
上記の反応系に硫酸等の鉱酸を添加することで、より反応を促進することもできる。この際、添加する鉱酸の量としては２−メチル安息香酸１重量部に対して０．００５〜０．０５重量部が適当である。鉱酸の添加量がこの範囲よりも少ない場合には反応促進効果がほとんどなく、多い場合には副反応が起こりやすくなり、目的とする５−ヨード−２−メチル安息香酸への選択率を損なうため好ましくない。
【００１９】
本発明の方法を実施するに当っては、回分方式、半回分方式、完全混合流通方式等の反応方式が採用されるが、通常、回分方式、半回分方式での反応時間又は完全混合流通方式での滞留時間としては１〜２０時間が採用される。固定床流通方式の場合には、通常、２−メチル安息香酸のＬＨＳＶ（液空間速度）として、０．０５〜１ｈ-1が採用される。
【００２０】
５−ヨード−２−メチル安息香酸の工業的な製造プロセスは、ヨウ素化反応工程、水添加または冷却により生成物を析出させる工程、及び精製工程の三つの必須工程を組合せてなる。上記方法によって反応を行った後、生成液への水添加又は生成液の冷却により５−ヨード−２−メチル安息香酸を単離することができ、更に晶析による精製操作を行うことで高純度品を得ることができる。
【００２１】
反応生成液１重量部に対して１〜１０重量部の水を添加して５−ヨード−２−メチル安息香酸の結晶を析出させ、濾過により回収する。水を添加した際にヨウ素結晶が析出して５−ヨード−２−メチル安息香酸に混じることがあるが、亜硫酸ナトリウム又はチオ硫酸ナトリムを予め反応生成液に添加しておくことで、ヨウ素の析出を防ぐことができる。亜硫酸ナトリウム又はチオ硫酸ナトリウムの添加量は反応に使用したヨウ素１重量部に対し、０．０５重量部以下で充分である。結晶の回収は、水添加による方法の他に、反応生成液を９０℃以下に冷却することによっても行うことができる。９０℃以下に冷却後、析出した結晶を濾過により回収する。
【００２２】
回収した結晶の精製は有機溶媒を用いて晶析することで行う。晶析に使用する有機溶媒は５−ヨード−２−メチル安息香酸を溶解するものであれば何でも良いが、酢酸、酢酸−水混合溶媒、２−プロパノール、２−プロパノール−水混合溶媒等の使用が好適である。溶媒の使用量は結晶１重量部に対して１〜３０重量部、好ましくは５〜２０重量部が適当である。回収結晶とこれらの溶媒とを４０℃以上で加熱・混合して完全に溶解させた後、冷却して結晶を析出させる。冷却温度は加熱・混合時に結晶が完全に溶解した時の温度よりも２０℃以上低い温度に設定する。析出した結晶を濾過により回収し、乾燥後製品とする。
【００２３】
２−メチル安息香酸とマイクロポーラス化合物、ヨウ素、並びにヨウ素酸及び／又は過ヨウ素酸の共存下にヨウ素化反応を行うヨウ素化反応工程、水添加又は冷却により生成物を析出させる工程、及び精製工程の三つの必須工程を組合せた製造方法により得られる５−ヨード−２−メチル安息香酸は、純度が９９％以上で、不純物として含まれるヨウ素、ヨウ素化合物、無機塩及び遷移金属化合物の総量が５００ｐｐｍ以下と極めて高純度なものとすることができる。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明する。
実施例１（過ヨウ素酸）
冷却還流管を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに酢酸５０ｇ、２−メチル安息香酸１０ｇ、ヨウ素１０．４ｇ、過ヨウ素酸３．７ｇ、Ｈ−βゼオライト２．２ｇ、硫酸０．１２ｇを仕込み、酢酸の還流温度（１１５℃）で６時間反応させた。反応終了後Ｈ−βゼオライトを濾過により分離し、濾液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液２０ｇと水２５０ｍＬを加えて室温まで冷却した。析出した結晶を濾過によって回収して生成物１５ｇ（乾燥後重量）を得た。回収結晶及び母液をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ）により分析した結果、以下の反応成績が得られた。
２−メチル安息香酸転化率 ８５％
５−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ７０％
３−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ７％
５−ヨード体／３−ヨード体比＝１０
結晶中５−ヨード−２−メチル安息香酸純度 ９５％
【００２５】
実施例２（ヨウ素酸）
過ヨウ素酸の代わりにヨウ素酸４．３ｇを使用する以外は実施例１と同様な方法により反応生成物１３ｇを得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。
２−メチル安息香酸転化率 ８０％
５−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ７２％
３−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ３％
５−ヨード体／３−ヨード体比＝２４
結晶中５−ヨード−２−メチル安息香酸純度 ９５％
【００２６】
実施例３（冷却晶析）
酢酸を４０ｇとする以外は実施例１と同様な条件で反応させ、Ｈ−βゼオライトを分離した後、濾液を室温まで冷却した。析出した結晶を濾過により回収し、生成物１０ｇを得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。
２−メチル安息香酸転化率 ８８％
５−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ７２％
３−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ８％
５−ヨード体／３−ヨード体比＝９
結晶中５−ヨード−２−メチル安息香酸純度 ９５％
【００２７】
比較例１（ＩＣＩ法）
還流冷却管を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに３０％硫酸２５ｍＬ、２−メチル安息香酸１．３６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を懸濁させ、酢酸５ｇに溶解した一塩化ヨウ素２．４ｇ（１５ｍｍｏｌ）を４０分かけて滴下した。９０℃で５時間反応を行い、水９０ｍＬの中へ注いだ。沈殿物を濾過し、亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、反応生成物として結晶性固体を得た（収量１．６ｇ）。この固体を分析したところ、生成物の分布は以下の割合であった。
２−メチル安息香酸 ３３％
５−ヨード−２−クロロ安息香酸 １３％
３−ヨード−２−クロロ安息香酸 ９％
５−ヨード−２−メチル安息香酸 ３８％
３−ヨード−２−メチル安息香酸 ５％
その他 ２％
この混合物を酢酸、或いはイソプロピルアルコール等を用いて再結晶による精製を行い、５−ヨード−２−メチル安息香酸の単離を試みた。しかし、混合物純度は殆ど向上せず、５−ヨード−２−メチル安息香酸の取得は困難であった。
【００２８】
比較例２（ＮａＩ−ＮａＩＯ４ / 硫酸法・酢酸法）
実施例１と同じ装置を用いて、酢酸９ｍＬに２−メチル安息香酸１．３６ｇを溶解した。液の温度を８５℃に保って濃硫酸１１ｍＬを２５分かけて滴下した。更に、過ヨウ素酸ナトリウム０．６ｇを加えた後、ヨウ化ナトリウム１．１ｇを酢酸５ｍＬに溶解したものを１０分かけて滴下した。その後、２時間反応を行い、冷却後９０ｍＬの水の中に注いで泥状の混合液を濾過し、亜硫酸ナトリウム１ｇを加えて未反応のヨウ素を除いた。乾燥後、得られた生成物の分析結果は以下の通りであった。
２−メチル安息香酸 ３５％
５−ヨード−２−メチル安息香酸 ３７％
３−ヨード−２−メチル安息香酸 １８％
その他 ５％
この混合物から同様に５−ヨード−２−メチル安息香酸の取得を試みたが純度は殆ど向上せず、５−ヨード−２−メチル安息香酸の取得は困難であった。
【００２９】
比較例３（ゼオライト無し）
Ｈ−βゼオライトを使用しない以外は実施例１と同様な方法で行い、生成物１５ｇを得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。
２−メチル安息香酸転化率 ８５％
５−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ５６％
３−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ２０％
５−ヨード体／３−ヨード体比＝２．８
結晶中５−ヨード−２−メチル安息香酸純度 ８０％
【００３０】
比較例４（酸化剤無し）
過ヨウ素酸を使用しない以外は実施例１と同様な方法で行い、生成物８ｇを得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。
２−メチル安息香酸転化率 ５％
５−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ３％
３−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ０．９％
５−ヨード体／３−ヨード体比＝３．３
結晶中５−ヨード−２−メチル安息香酸純度 ７５％
【００３１】
実施例４（結晶精製 / 水−ＩＰＡ）
実施例１で得られた５−ヨード−２−メチル安息香酸純度９５％の結晶１５ｇを水：２−プロパノール＝１：１（重量比）の溶媒２１０ｇに７０℃で溶解し、室温で一晩放冷した。濾過により析出した結晶１０ｇを回収し、ＨＰＬＣにより分析した結果、５−ヨード−２−メチル安息香酸純度は９９％であった。
上記で得られた純度９９％の結晶１ｇをメタノール２５ｍＬに溶解し、４％ＫＩ水溶液２５ｍＬ、１７％硫酸５ｍＬを加えた後、０．０２Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で滴定した結果、遊離ヨウ素は５ｐｐｍであった。またＩＣＰ全元素分析によれば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｓｃ、Ｙ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｖ、Ｎｂ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ａｌ、Ｉｎ、Ｓｉ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ｐ、Ｓｂ、Ｓは検出されず、１属、及び２属の元素は何れも１ｐｐｍ以下であった。
【００３２】
実施例５（結晶精製 / 酢酸）
実施例３で得られた５−ヨード−２−メチル安息香酸純度９５％の結晶１０ｇを酢酸２１０ｇに７０℃で溶解し、室温で一晩放冷した。濾過により析出した結晶６ｇを回収し、ＨＰＬＣにより分析した結果、５−ヨード−２−メチル安息香酸純度は９９％であった。
上記で得られた純度９９％の結晶１ｇを実施例４と同様な方法で分析した結果、遊離ヨウ素は１０ｐｐｍであった。またＩＣＰ全元素分析によれば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｓｃ、Ｙ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｖ、Ｎｂ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｒｕ，Ｃｏ，Ｒｈ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ａｌ、Ｉｎ、Ｓｉ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ｐ、Ｓｂ、Ｓは検出されず、１属、及び２属の元素は何れも１ｐｐｍ以下であった。
【００３３】
【発明の効果】
本発明により、医薬品等の機能化学品用途に於いて有用な５−ヨード−２−メチル安息香酸を、高純度、高収率、かつ容易に得ることができる。また、反応、分離、精製からなる製造工程もプロセス的に簡略であり、精製負荷が小さい等の特長を有しており、工業的に実施する上でその意義は非常に大きい。
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−メチル安息香酸をヨウ素化して５−ヨード−２−メチル安息香酸を製造する方法に関するものである。５−ヨード−２−メチル安息香酸は医薬、農薬の他、機能化学品の原料として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
５−ヨード−２−メチル安息香酸の合成法としては、亜硝酸ナトリウムと発煙硫酸の共存下でヨウ素と２−メチル安息香酸を反応させる方法（例えば、非特許文献１参照）、或いはタリウム（III）トリフルオロ酢酸塩の共存下でヨウ化カリウムと２−メチル安息香酸を反応させる方法（例えば、非特許文献２参照）等が知られている。しかしながら、前者の方法では収率が１８％と極めて低く、また、後者の方法では収率が３３％と低い上に毒性の強いタリウム塩を使用するという問題があり、何れも工業的な５−ヨード−２−メチル安息香酸の製造方法としては不適当なものである。
【０００３】
５−ヨード−２−メチル安息香酸の製造方法としては、上記の他に、一般に芳香族化合物のヨウ素化技術として知られている、芳香族アミンを脱ジアゾ−ヨウ素化させる所謂ザンドマイヤー法（例えば、非特許文献３参照）、一旦塩素化又は臭素化した後にヨウ素交換反応を行うハロゲン交換法（例えば、非特許文献４参照）、一塩化ヨウ素を作用させる方法（例えば、非特許文献５参照）等の適用が考えられる。これらの内、ザンドマイヤー法やハロゲン交換法については多段階の工程を必要とするためプロセスが複雑となり、工業的製造法としては問題が多い。一塩化ヨウ素を用いる方法は反応が一段階の簡便なプロセスでの実施が期待できるが、安息香酸類の様な電子吸引基のついた芳香族化合物との反応では、反応活性が低く、高い反応成績が得られていない。例えば、非特許文献５では安息香酸のヨウ素化反応を行っているが、生成物の３−ヨード−安息香酸の収率は４３％程度に止まっており、２−メチル安息香酸のヨウ素化に適用しても高収率は考え難い。
【０００４】
５−ヨード−２−メチル安息香酸製造に際しては、異性体である３−ヨード−２−メチル安息香酸が副生し、５−ヨード−２−メチル安息香酸との分離・精製が難しいため、製品純度及び単離収率を損なうという問題があるが、上記に示した従来技術の何れにおいても異性体の副生を低減する方法は示されていない。芳香族化合物を位置選択的にヨウ素化する技術としては、ゼオライト共存下に一塩化ヨウ素を作用させる方法（例えば、非特許文献６参照）やゼオライト共存下でオキシヨウ素化する方法等（例えば、特許文献１、２参照）が知られているが、何れも反応の選択性については必ずしも満足できる水準とは言えず、また、置換基が複数あり、しかも電子吸引基を有する２−メチル安息香酸の様な化合物についての反応例は殆ど知られていない。
【０００５】
【非特許文献１】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９３０，ｐ５０３−５０４
【非特許文献２】
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ Ｉ．，１９７４，ｐ２４０５−２４０９
【非特許文献３】
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ．ＩＩ，１９４３，ｐ３５１
【非特許文献４】
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ．Ｖ，１９７３，ｐ４７８
【非特許文献５】
Ｒｕｓｓｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３４，７，１９９８，ｐ９９７−９９９
【非特許文献６】
Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４０，１９９６，ｐ２５７
【特許文献１】
特開昭５９−２１９２４１号公報
【特許文献２】
特表平１−５０２８１９号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、２−メチル安息香酸をヨウ素化して５−ヨード−２−メチル安息香酸を製造するにあたり、選択的なヨウ素化を行うことにより、容易に高純度の製品が取得可能で、しかも簡略なプロセスからなる工業的製造手段を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、２−メチル安息香酸を原料として、マイクロポーラス化合物、例えば、β型ゼオライトと、ヨウ素、並びにヨウ素酸及び／又は過ヨウ素酸の共存下でヨウ素化反応を行うことにより反応が高選択的に進行すること、また、水添加や冷却による晶折等の簡単な精製工程を組合わせると高純度の５−ヨード−２−メチル安息香酸が容易に得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は２−メチル安息香酸とマイクロポーラス化合物、ヨウ素、並びにヨウ素酸及び／又は過ヨウ素酸の共存下にヨウ素化反応を行うヨウ素化反応工程、水添加又は冷却により生成物を析出させる工程、及び精製工程の三つの必須工程を組合せてなる、（１）から（５）に示す５−ヨード−２−メチル安息香酸の製造方法、及び該方法で製造される高純度５−ヨード−２−メチル安息香酸に関する。
（１）２−メチル安息香酸とマイクロポーラス化合物、ヨウ素、並びにヨウ素酸及び／又は過ヨウ素酸の共存下にヨウ素化反応を行うヨウ素化反応工程、水添加又は冷却により生成物を析出させる工程、及び精製工程の三つの必須工程からなることを特徴とする、５−ヨード−２−メチル安息香酸の製造方法。
（２）マイクロポーラス化合物としてβ型ゼオライトを用いる（１）記載の製造方法。
（３）精製工程において有機溶媒を用いて反応生成物を晶析する、（１）、（２）に記載の製造方法。
（４）晶析に使用する溶媒が酢酸、酢酸−水混合溶媒、２−プロパノール、２−プロパノール−水混合溶媒の何れかである、（１）から（３）に記載の製造方法。
（５）５−ヨード−２−メチル安息香酸の純度が９９％以上で、不純物として含まれるヨウ素、ヨウ素化合物、無機塩及び遷移金属化合物の総量が５００ｐｐｍ以下である、（１）から（４）に記載の方法によって製造される高純度５−ヨード−２−メチル安息香酸。
【０００９】
本発明の方法によれば、ヨウ素化等の求電子置換反応に対して低活性な基質である２−メチル安息香酸を原料としているにもかかわらず高い転化率で反応が進行し、尚且つ目的とする５−ヨード−２−メチル安息香酸を高選択的に得ることができる。
更に反応終了後に得られる結晶の純度が高いため、精製の負荷が小さく、一回の晶析操作だけで高純度の５−ヨード−２−メチル安息香酸を高収率で得ることができる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明に於いて、反応原料として使用する２−メチル安息香酸は工業的に入手可能なものであれば特に制限は無いが、最終製品の純度を高めるためには純度９８％以上のものを使用するのが好ましい。
【００１１】
ヨウ素化反応を行う際には、マイクロポーラス化合物の存在下、ヨウ素と共に、ヨウ素酸及び／又は過ヨウ素酸を共存させて行う。ヨウ素のみでもヨウ素化反応は進行するが、２−メチル安息香酸の様な電子吸引基を持つ化合物は反応性が低いため、ヨウ素酸及び／又は過ヨウ素酸を共存させることで反応性を高める必要がある。また、硫酸、硝酸等の鉱酸を適宜加えることで更に反応性を上げることができる。
ヨウ素、ヨウ素酸、過ヨウ素酸はいずれも常温で固体であるが、反応に供する際には固体のままで良く、また適当な溶媒を用いてこれらを溶解あるいは懸濁させて使用しても良い。
【００１２】
反応時に共存させるマイクロポーラス化合物とは孔径がナノメートルオーダーの細孔を持つ化合物であり、例えばゼオライト等が挙げられる。ゼオライトの具体例を挙げると、ＩＵＰＡＣの構造コードで、８員環構造のＡＢＷ、ＡＥＩ、ＡＦＸ、ＡＰＣ、ＡＴＮ，ＡＴＴ、ＡＴＶ、ＡＷＷ、ＣＨＡ、ＤＤＲ、ＥＡＢ、ＥＲＩ、ＧＩＳ、ＪＢＷ、ＫＦＩ、ＬＥＶ、ＬＴＡ、ＭＥＲ、ＭＯＮ、ＰＡＵ、ＰＨＩ、ＲＨＯ、ＲＴＥ、ＲＴＨ、ＶＮＩ、９員環構造のＣＨＩ、ＬＯＶ、ＲＳＮ、ＶＳＶ、１０員環構造のＤＡＣ、ＥＰＩ、ＦＥＲ、ＬＡＵ、ＭＥＬ、ＭＦＩ、ＭＦＳ、ＭＴＴ、ＮＥＳ、ＴＯＮ、ＷＥＩ、１２員環構造のＡＦＳ、ＡＦＹ、ＡＴＯ、ＣＡＮ、ＧＭＥ、ＭＡＺ、ＭＥＩ、ＭＴＷ、ＯＦＦ、ＲＯＮ、ＶＥＴ等があり、より詳しくはＣｈａｂａｚｉｔｅ、ゼオライトＡ、Ｘ、Ｙ、Ｌ、ＺＳＭ−５、モルデナイト、ゼオライトβ等があるが、本反応に用いるには細孔径０．５ｎｍ以上のものが好ましく、特にゼオライトβを用いるのが好ましい。
【００１３】
本発明を実施するに際しては、回分方式、半回分方式、完全混合流通方式、固定床流通方式等、種々の反応方式が採用できる。反応方式は製品の生産規模によって選択すれば良く、少量生産の場合には回分方式が適当であり、また、大量生産を行う場合には完全混合流通方式や固定床流通方式等で反応を連続的に実施するのがより効率的な生産方法である。
【００１４】
本発明の方法における反応温度は、５０〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃の範囲である。これより低い場合にも反応は進行するが充分な反応速度が得られず、これより温度が高い場合には高沸物の生成等の副反応が多くなり好ましくない。反応圧力は、絶対圧で０．０５〜２０気圧、好ましくは０．１〜１０気圧の範囲である。
【００１５】
２−メチル安息香酸の融点は１０５℃であり、融点以上の温度で反応を行う場合には必ずしも反応溶媒を必要としないが、通常、ヨウ素化に不活性な有機溶媒を使用するのが好ましく、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン等が用いられる。溶媒の使用量は２−メチル安息香酸１重量部に対して０．５〜１００重量部での使用が好ましく、更に好ましくは１〜５０重量部の範囲である。
【００１６】
ヨウ素の使用量には特に制限は無いが、２−メチル安息香酸の転化率を高めるためには、２−メチル安息香酸１重量部に対して０．５重量部以上、好ましくは１重量部以上用いるのが適当である。ヨウ素酸及び／又は過ヨウ素酸は、ヨウ素１重量部に対して０．０１〜１重量部での使用が好ましく、更に好ましくは０．０５〜０．５重量部の範囲である。
【００１７】
マイクロポーラス化合物の使用量は原料の２−メチル安息香酸１重量部に対して０．０５重量部以上、好ましくは０．１重量部以上である。マイクロポーラス化合物の使用量がこれより少ない場合には充分な反応活性が得られず、５−ヨード−２−メチル安息香酸を高選択的に得ることができない。マイクロポーラス化合物を懸濁させて反応を行う場合には、反応後の反応液とマイクロポーラス化合物の分離は沈降、遠心分離、濾過等の一般的な方法で容易に行うことができる。分離されたマイクロポーラス化合物は反応系に循環してもよく、その際、空気中での燃焼による付着有機物の除去や適当な溶媒による洗浄等の必要な処理を行った後に循環してもよい。
【００１８】
上記の反応系に硫酸等の鉱酸を添加することで、より反応を促進することもできる。この際、添加する鉱酸の量としては２−メチル安息香酸１重量部に対して０．００５〜０．０５重量部が適当である。鉱酸の添加量がこの範囲よりも少ない場合には反応促進効果がほとんどなく、多い場合には副反応が起こりやすくなり、目的とする５−ヨード−２−メチル安息香酸への選択率を損なうため好ましくない。
【００１９】
本発明の方法を実施するに当っては、回分方式、半回分方式、完全混合流通方式等の反応方式が採用されるが、通常、回分方式、半回分方式での反応時間又は完全混合流通方式での滞留時間としては１〜２０時間が採用される。固定床流通方式の場合には、通常、２−メチル安息香酸のＬＨＳＶ（液空間速度）として、０．０５〜１ｈ-1が採用される。
【００２０】
５−ヨード−２−メチル安息香酸の工業的な製造プロセスは、ヨウ素化反応工程、水添加または冷却により生成物を析出させる工程、及び精製工程の三つの必須工程を組合せてなる。上記方法によって反応を行った後、生成液への水添加又は生成液の冷却により５−ヨード−２−メチル安息香酸を単離することができ、更に晶析による精製操作を行うことで高純度品を得ることができる。
【００２１】
反応生成液１重量部に対して１〜１０重量部の水を添加して５−ヨード−２−メチル安息香酸の結晶を析出させ、濾過により回収する。水を添加した際にヨウ素結晶が析出して５−ヨード−２−メチル安息香酸に混じることがあるが、亜硫酸ナトリウム又はチオ硫酸ナトリムを予め反応生成液に添加しておくことで、ヨウ素の析出を防ぐことができる。亜硫酸ナトリウム又はチオ硫酸ナトリウムの添加量は反応に使用したヨウ素１重量部に対し、０．０５重量部以下で充分である。結晶の回収は、水添加による方法の他に、反応生成液を９０℃以下に冷却することによっても行うことができる。９０℃以下に冷却後、析出した結晶を濾過により回収する。
【００２２】
回収した結晶の精製は有機溶媒を用いて晶析することで行う。晶析に使用する有機溶媒は５−ヨード−２−メチル安息香酸を溶解するものであれば何でも良いが、酢酸、酢酸−水混合溶媒、２−プロパノール、２−プロパノール−水混合溶媒等の使用が好適である。溶媒の使用量は結晶１重量部に対して１〜３０重量部、好ましくは５〜２０重量部が適当である。回収結晶とこれらの溶媒とを４０℃以上で加熱・混合して完全に溶解させた後、冷却して結晶を析出させる。冷却温度は加熱・混合時に結晶が完全に溶解した時の温度よりも２０℃以上低い温度に設定する。析出した結晶を濾過により回収し、乾燥後製品とする。
【００２３】
２−メチル安息香酸とマイクロポーラス化合物、ヨウ素、並びにヨウ素酸及び／又は過ヨウ素酸の共存下にヨウ素化反応を行うヨウ素化反応工程、水添加又は冷却により生成物を析出させる工程、及び精製工程の三つの必須工程を組合せた製造方法により得られる５−ヨード−２−メチル安息香酸は、純度が９９％以上で、不純物として含まれるヨウ素、ヨウ素化合物、無機塩及び遷移金属化合物の総量が５００ｐｐｍ以下と極めて高純度なものとすることができる。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明する。
実施例１（過ヨウ素酸）
冷却還流管を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに酢酸５０ｇ、２−メチル安息香酸１０ｇ、ヨウ素１０．４ｇ、過ヨウ素酸３．７ｇ、Ｈ−βゼオライト２．２ｇ、硫酸０．１２ｇを仕込み、酢酸の還流温度（１１５℃）で６時間反応させた。反応終了後Ｈ−βゼオライトを濾過により分離し、濾液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液２０ｇと水２５０ｍＬを加えて室温まで冷却した。析出した結晶を濾過によって回収して生成物１５ｇ（乾燥後重量）を得た。回収結晶及び母液をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ）により分析した結果、以下の反応成績が得られた。
２−メチル安息香酸転化率 ８５％
５−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ７０％
３−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ７％
５−ヨード体／３−ヨード体比＝１０
結晶中５−ヨード−２−メチル安息香酸純度 ９５％
【００２５】
実施例２（ヨウ素酸）
過ヨウ素酸の代わりにヨウ素酸４．３ｇを使用する以外は実施例１と同様な方法により反応生成物１３ｇを得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。
２−メチル安息香酸転化率 ８０％
５−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ７２％
３−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ３％
５−ヨード体／３−ヨード体比＝２４
結晶中５−ヨード−２−メチル安息香酸純度 ９５％
【００２６】
実施例３（冷却晶析）
酢酸を４０ｇとする以外は実施例１と同様な条件で反応させ、Ｈ−βゼオライトを分離した後、濾液を室温まで冷却した。析出した結晶を濾過により回収し、生成物１０ｇを得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。
２−メチル安息香酸転化率 ８８％
５−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ７２％
３−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ８％
５−ヨード体／３−ヨード体比＝９
結晶中５−ヨード−２−メチル安息香酸純度 ９５％
【００２７】
比較例１（ＩＣＩ法）
還流冷却管を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに３０％硫酸２５ｍＬ、２−メチル安息香酸１．３６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を懸濁させ、酢酸５ｇに溶解した一塩化ヨウ素２．４ｇ（１５ｍｍｏｌ）を４０分かけて滴下した。９０℃で５時間反応を行い、水９０ｍＬの中へ注いだ。沈殿物を濾過し、亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、反応生成物として結晶性固体を得た（収量１．６ｇ）。この固体を分析したところ、生成物の分布は以下の割合であった。
２−メチル安息香酸 ３３％
５−ヨード−２−クロロ安息香酸 １３％
３−ヨード−２−クロロ安息香酸 ９％
５−ヨード−２−メチル安息香酸 ３８％
３−ヨード−２−メチル安息香酸 ５％
その他 ２％
この混合物を酢酸、或いはイソプロピルアルコール等を用いて再結晶による精製を行い、５−ヨード−２−メチル安息香酸の単離を試みた。しかし、混合物純度は殆ど向上せず、５−ヨード−２−メチル安息香酸の取得は困難であった。
【００２８】
比較例２（ＮａＩ−ＮａＩＯ４ / 硫酸法・酢酸法）
実施例１と同じ装置を用いて、酢酸９ｍＬに２−メチル安息香酸１．３６ｇを溶解した。液の温度を８５℃に保って濃硫酸１１ｍＬを２５分かけて滴下した。更に、過ヨウ素酸ナトリウム０．６ｇを加えた後、ヨウ化ナトリウム１．１ｇを酢酸５ｍＬに溶解したものを１０分かけて滴下した。その後、２時間反応を行い、冷却後９０ｍＬの水の中に注いで泥状の混合液を濾過し、亜硫酸ナトリウム１ｇを加えて未反応のヨウ素を除いた。乾燥後、得られた生成物の分析結果は以下の通りであった。
２−メチル安息香酸 ３５％
５−ヨード−２−メチル安息香酸 ３７％
３−ヨード−２−メチル安息香酸 １８％
その他 ５％
この混合物から同様に５−ヨード−２−メチル安息香酸の取得を試みたが純度は殆ど向上せず、５−ヨード−２−メチル安息香酸の取得は困難であった。
【００２９】
比較例３（ゼオライト無し）
Ｈ−βゼオライトを使用しない以外は実施例１と同様な方法で行い、生成物１５ｇを得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。
２−メチル安息香酸転化率 ８５％
５−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ５６％
３−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ２０％
５−ヨード体／３−ヨード体比＝２．８
結晶中５−ヨード−２−メチル安息香酸純度 ８０％
【００３０】
比較例４（酸化剤無し）
過ヨウ素酸を使用しない以外は実施例１と同様な方法で行い、生成物８ｇを得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。
２−メチル安息香酸転化率 ５％
５−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ３％
３−ヨード−２−メチル安息香酸収率 ０．９％
５−ヨード体／３−ヨード体比＝３．３
結晶中５−ヨード−２−メチル安息香酸純度 ７５％
【００３１】
実施例４（結晶精製 / 水−ＩＰＡ）
実施例１で得られた５−ヨード−２−メチル安息香酸純度９５％の結晶１５ｇを水：２−プロパノール＝１：１（重量比）の溶媒２１０ｇに７０℃で溶解し、室温で一晩放冷した。濾過により析出した結晶１０ｇを回収し、ＨＰＬＣにより分析した結果、５−ヨード−２−メチル安息香酸純度は９９％であった。
上記で得られた純度９９％の結晶１ｇをメタノール２５ｍＬに溶解し、４％ＫＩ水溶液２５ｍＬ、１７％硫酸５ｍＬを加えた後、０．０２Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で滴定した結果、遊離ヨウ素は５ｐｐｍであった。またＩＣＰ全元素分析によれば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｓｃ、Ｙ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｖ、Ｎｂ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ａｌ、Ｉｎ、Ｓｉ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ｐ、Ｓｂ、Ｓは検出されず、１属、及び２属の元素は何れも１ｐｐｍ以下であった。
【００３２】
実施例５（結晶精製 / 酢酸）
実施例３で得られた５−ヨード−２−メチル安息香酸純度９５％の結晶１０ｇを酢酸２１０ｇに７０℃で溶解し、室温で一晩放冷した。濾過により析出した結晶６ｇを回収し、ＨＰＬＣにより分析した結果、５−ヨード−２−メチル安息香酸純度は９９％であった。
上記で得られた純度９９％の結晶１ｇを実施例４と同様な方法で分析した結果、遊離ヨウ素は１０ｐｐｍであった。またＩＣＰ全元素分析によれば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｓｃ、Ｙ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｖ、Ｎｂ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｒｕ，Ｃｏ，Ｒｈ、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ａｌ、Ｉｎ、Ｓｉ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ｐ、Ｓｂ、Ｓは検出されず、１属、及び２属の元素は何れも１ｐｐｍ以下であった。
【００３３】
【発明の効果】
本発明により、医薬品等の機能化学品用途に於いて有用な５−ヨード−２−メチル安息香酸を、高純度、高収率、かつ容易に得ることができる。また、反応、分離、精製からなる製造工程もプロセス的に簡略であり、精製負荷が小さい等の特長を有しており、工業的に実施する上でその意義は非常に大きい。
Claims (3)
- ２−メチル安息香酸とβ型ゼオライト、ヨウ素、並びにヨウ素酸及び／又は過ヨウ素酸の共存下にヨウ素化反応を行うヨウ素化反応工程、水添加又は冷却により生成物を析出させる工程、及び精製工程の三つの必須工程からなることを特徴とする、５−ヨード−２−メチル安息香酸の製造方法。
- 精製工程において有機溶媒を用いて反応生成物を晶析する、請求項１に記載の製造方法。
- 晶析に使用する溶媒が酢酸、酢酸−水混合溶媒、２−プロパノール、２−プロパノール−水混合溶媒の何れかである、請求項１または２のいずれか１項に記載の製造方法。
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