WO2004069772A1

WO2004069772A1 - ヨウ素化合物の製造方法および高純度５－ヨード－２－メチル安息香酸の製造方法

Info

Publication number: WO2004069772A1
Application number: PCT/JP2004/001367
Authority: WO
Inventors: Toshio Hidaka; Takafumi Yoshimura; Yoshifumi Sato; Norio Fushimi; Masaharu Doya
Original assignee: Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.
Priority date: 2003-02-10
Filing date: 2004-02-10
Publication date: 2004-08-19
Also published as: KR101031721B1; EP1595862A4; EP1595862A1; US7750182B2; DE602004030095D1; EP1595862B1; US20060161028A1; KR20050112082A

Abstract

ヨウ素と基質を、細孔径が５００ｎｍ以下の多孔質化合物の存在下、又は該多孔質化合物と酸化剤の存在下に反応させるヨウ素化合物の製造方法および該方法によるヨウ素反応工程、水添加又は冷却により生成物を析出、分離させる結晶析出・分離工程、および有機溶媒を用いて分離した結晶を再結晶する精製工程を有する高純度５−ヨード−２−メチル安息香酸の製造方法を提供する。上記のヨウ素化合物の製造方法によれば種々の基質に対して高い選択性をもってヨウ素を導入することができ、高価な金属や特殊な試薬を用いる必要が無いので、工業的に実施することが容易であり、高純度の製品を得ることが出来る。また、上記のヨウ素化反応、分離、精製工程からなる方法により、医薬品等の機能化学品用途に於いて有用な５−ヨード−２−メチル安息香酸を、高純度、高収率、かつ容易に得ることができる。本製造方法はプロセス的に簡便であり、精製負荷が小さい等の特長を有しており、工業的に実施する上で非常に有利である。

Description

明細ヨウ素化合物の製造方法および

5 —ョ一ドー 2—メチル安息香酸の製造方法

技術分野

本発明はヨウ素を用いる直接かつ選択的なヨウ素化合物の製造方法および高純度 5 —ョード— 2 —メチル安息香酸の製造方法に関する。ヨウ素化合物は、造影剤や甲状腺疾患治療薬等の医薬品、防菌 · 防黴を目的とした衛生材料、電子材料、光機能材料、エッチング剤、触媒、化学反応原料等として、ライフサイエンス、電子 ·情報通信、環境、エネルギー分野に於いて広範に用いられる重要な化合物であり、高純度 5 —ョードー 2 —メチル安息香酸は、医薬、農薬の他、種々の化学品原料として有用な化合物である。背景技術

フッ素ゃョゥ素原子を含有する化合物は、他の含ハロゲン化合物には見られない特徴を有する。例えばフッ素原子はサイズが小さく、電気陰性度が大きいため、それに由来する結合の安定性や生理活性作用の発現等によって、医薬、電子材料を始めとする様々な分野に於いて用いられている。一方、ヨウ素原子はサイズが大きく、両性元素であり、多くの酸化状態を取り、フッ素、塩素、臭素に比べて酸化電位が低いため、それに由来する多様な反応性や機能発現が期待できる。しかも、イオン性ヨウ素は低毒性であることから、医薬、電子 ·情報、環境、エネルギー関連の多くの分野に於いて広く利用されている。良く知られた公知のョゥ素化技術として、例えばョゥ素ゃ一塩化ョゥ素による直接ヨウ素化、気相ォキショード化、ハロゲン原子を持つ化合物に H Iや K I等のヨウ化物ゃョゥ素のアル力リ金属塩類を用いてハロゲン一ヨウ素交換を行う方法が挙げられる（松岡敬一郎著「ョゥ素総説」増補改訂第 2版、平成 4年、霞ヶ関出版）。

例えば、上記の「ヨウ素総説」には、置換反応による直接ヨウ素化法として、基質を硫酸に溶解してョゥ素を加える方法、基質を硫酸に溶解してヨウ化アルカリとヨウ素酸アルカリを加えて系内でヨウ素を発生させる方法、ヨウ化硫黄と硝酸を用いて芳香環をヨウ素化する方法等の記載がある。しかし、これらの方法は反応の選択性や収率は必ずしも充分とは言えず、「ヨウ素総説」には種々の基質に対して適用可能かつ有効なヨウ素化法は記載されていない。

芳香族カルボン酸をヨウ素化する場合を例に挙げると、硫酸中、一塩化ヨウ素と硫酸銀を用いる安息香酸の直接ヨウ素化法（ S y n t h e s i s， 1 9 9 9年， N o . 5， 7 4 8頁）、同様に硫酸と一塩化ヨウ素を用いる直接ョゥ素化法（R u s s i a n J o u r n a l o f O r g . C h e m. ， 3 4 ( 7 ) ， 1 9 8 8年）、酢酸中でョゥ素と共に酸化剤として二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、硝酸等を用いる方法（M n 0₂ ， K M n 0 を用いる方法： B u 1 1 C h e m. S o c . J a p a n , 1 9 9 9年， 7 2卷， 1 1 5頁、 H N 0 を用いる方法： Z h . 0 b s h c h . K h i m . O b s h c h e s t , 1 9 7 2年， 1 7巻， 4 6 4頁、 H₂ S 0₄ 用いる方法： J . Am. C h e m. S o c . ， 1 9 6 8年， 9 0卷， 6 1 8 7頁 ) がある。

しかし、上記の硫酸を用いる方法の中、一塩化ヨウ素と硫酸銀を用いる安息香酸の直接ヨウ素化法では、 0 °C近辺の低温で反応を行っても選択率性が低く収率は 5 7 %にしか過ぎない上に高価な硫酸銀を用いる必要がある等の実用上の問題がある。

また、硫酸と一塩化ヨウ素を用いる直接ヨウ素化法では、比較的安価な一塩化ヨウ素を用いるが反応の収率は 4 3 %程度にしか過ぎず、しかもヨウ化物以外に塩化物が生成することが多く、選択的にヨウ素化反応を行うのは困難である。

更に、酢酸中でヨウ素と共に酸化剤として二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、硝酸等を用いる方法では、酢酸溶媒中で高価な硫酸銀は使わず、比較的簡便に実施可能であるが、反応の選択性、収率ともに満足できるものではない。

ヨウ素化反応に限らず、ハロゲン化、特に芳香族化合物のハロゲン化反応を選択的に進行させるためにゼォライトを用いることが提案されている。例えば、ベンゼン、モノクロ口ベンゼンを塩素ガスで塩素化して、パラジクロロベンゼンを製造する際にゼォライトを用いる方法（特開 2 0 0 1 — 2 1 3 8 1 5号公報）、またメタンの気相ォキシ塩素化による塩化メチルの製造にゼォライ b Y、 L等を用いる方法（特開平 4一 2 2 7 8 5 0号公報）、更には、 L型ゼォライトを用いてベンゼンを分子状酸素の共存下に塩素化するパラジクロ口ベンゼンの製造方法に関する提案がなされている（特開平 4 _ 2 5 3 9 2 9号公報）。

上記方法ではゼォライトを用いることで選択性の向上は認められるが、必ずしも満足できる水準とは言えない。しかも、ハロゲン原子が塩素から臭素に変わった場合、同様な選択性は殆ど期待できない。現状、汎用性の高い選択的ハロゲン化技術は未だ存在しないと言える。

また、ヨウ素化反応に於いても、ゼォライトを用いて選択性を改善する方法が提案されている。例えば、トルエンをゼォライ卜存在下に一塩化ヨウ素と反応させる方法（C a t a l y s i s L e t t e r s， 4 0卷， 1 9 9 6年， 2 5 7頁）、ナフタレンを気相ォキショウ素化してョ一.ドナフタレン類を製造する方法（ J o u r n a l o f C a t a l y s i s l 4 7卷， 1 9 9 4年， 1 8 6頁）、ベンゼン或いはョ一ドベンゼンから p—ジョードベンゼンを製造する方法 (特開昭 5 9— 2 1 9 2 4 1号公報）等がある。しかし、上記のトルエンをゼォライト存在下に一塩化ヨウ素と反応させる方法は、反応に一塩化ヨウ素を用いる為に、反応生成物は塩化物とヨウ化物の混合物であり、必ずしも選択性が高いとは言えない。ナフタレンを気相ォキシヨウ素化してョードナフタレン類を製造する方法、およびベンゼン或いはョードベンゼンから P—ジョードべンゼンを製造する方法は気相法ォキショウ素化に関するが転化率が 5 0 % にも満たない。

更に、ゼォライト X、 Y、 L等を用いて芳香族ヨウ素化合物を異性化させる方法も提案されている（日本特許第 2 5 5 9 4 8 3号公報および第 2 5 5 9 4 8 4号公報）。これらの方法では異性化により目的物を得ているが、目的物以外の異性体の種類、量ともにかなり多く、選択性が優れているとは言い難い水準である。

この様に、従来技術では、液相による直接ヨウ素化や気相によるォキシヨウ素化や芳香族ョゥ化物の異性化反応に於いてゼォライトを用いると比較的選択性が改善されることが知られているものの、効果的なヨウ素の導入方法は殊の外少なく、特に、官能基を有する芳香族化合物に対しても適用可能な高い選択的を有するヨウ素化方法は見当たらないのが実状である。

本発明の第一目的は所望するヨウ素化反応を高選択的かつ効率的に進行させ得る、汎用性に優れた工業的に実施可能なヨウ素化方法を提供することである。

次に、 5—ョード _ 2—メチル安息香酸の合成法としては、亜硝酸ナトリウムと発煙硫酸の共存下でヨウ素と 2—メチル安息香酸を反応 ' せる方法 ^ J o u r n a l o f t h e I n d i a n C h e m i c a 1 S o c i e t y , 1 9 3 0年， 5 0 3— 5 0 4頁）および、タリウム（III ) トリフルォロ酢酸塩の共存下でヨウ化カリウムと 2—メチル安息香酸を反応させる方法（ J 0 u r n a 1 o f t h e C h e m i c a l S o c i e t y . P e r k i n T r a n s a c t i o n s I . ， 1 9 7 4年， 2 4 0 5— 2 4 0 9頁）等が知られている。しかしながら、前者の方法では収率が 1 8 %と極めて低く、また、後者の方法では収率が 3 3 %と低い上に毒性の強いタリゥム塩を使用するという問題があり、何れも工業的な 5—ョ一ドー 2 ーメチル安息香酸の製造方法としては不適当である。

5—ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法としては、上記の他、一般に芳香族化合物のヨウ素化技術として知られている、芳香族ァミンを脱ジァゾ一ヨウ素化させる所謂ザンドマイヤー法（ O r g a n i c S y n t h e s e s , C o l l e c t i v e V o l um e . 丄 I ， 1 9 4 3年， 3 5 1頁）、一旦、塩素化又は臭素化した後にヨウ素交換反応を行うノヽロゲン交換法 (O r g a n i c S y n t h e s e s， C o l l e c t i v e V o um e . V， 1 9 7 3年， 4 7 8頁）、一塩化ョゥ素を作用させる方法（R u s s i a n J o u r n a 1 o f O r g a n i c C h e m i s t r y , 3 4 7 ) ， 1 9 9 8年， 9 9 7— 9 9 9頁）などの適用が考えられる。これらの内、ザンドマイヤー法やハロゲン交換法については多段階の工程を必要とするためプロセスが複雑となり、工業的製造法としては問題が多い。一塩化ョゥ素を用いる方法は反応が一段階の簡便なプロセスとしてでの実施が期待できるが、安息香酸類の様な電子吸引基のついた芳香族化合物との反応では、反応活性が低く、高い反応成績が得られていない。例えば、上記の R u s s i a n J o u r n a l o f 0 r g a n i c C h e m i s t r yでは安息香酸のョゥ素化反応を行つているが、生成物の 3—ョードー安息香酸の収率は 4 3 %程度に止まっており、 2—メチル安息香酸のョゥ素化に適用しても高収率は考え難い。

5—ョードー 2—メチル安息香酸製造に際しては、異性体である 3 ーョードー 2—メチル安息香酸が副生し、 5—ョードー 2—メチル安息香酸との分離 ·精製が難しいため、製品純度および単離収率を損なうという問題があるが、上記に示した従来技術の何れにおいても異性体の副生を低減する方法は示されていない。芳香族化合物を位置選択的にョゥ素化する技術としては、ゼォライト共存下に一塩化ョゥ素を作用させる方法（ C a t a 1 y s i s L e t t e r s , 4 0卷， 1 9 9 6年， 5 7頁）ゃゼォライト共存下でォキショウ素化する方法等（特開昭 5 9 - 2 1 9 2 4 1号公報およぴ特表平 1 — 5 0 2 8 1 9 号公報）が知られているが、何れも反応の選択性については必ずしも満足できる水準とは言えず、また、置換基が複数あり、しかも電子吸引基を有する 2—メチル安息香酸の様な化合物についての反応例は殆ど知られていない。

本発明の第二目的は、 2—メチル安息香酸をヨウ素化して高純度 5 —ョ一ドー 2 _メチル安息香酸を製造するにあたり、選択的なョゥ素化を行うことにより、容易に高純度の製品が取得可能で、しかも簡略なプロセスからなる工業的製造手段を提供することにある。発明の開示

本発明者等は、上記課題を解決する為に鋭意検討を重ねた結果、規則的な細孔構造を持つ多孔質化合物、例えば、 iS型ゼォライト等のマィク口ポーラス化合物を共存させて、ヨウ素酸や過ヨウ素酸等の特定の酸素酸類を、適宜、酸化剤として用いると芳香族炭化水素だけでなく、ハロゲン化物やカルボン酸等の広範な基質を選択的にヨウ素化できること、また、 2—メチル安息香酸を原料として、マイクロポーラス化合物、例えば、 iS型ゼオライトと、ヨウ素、並びにヨウ素酸および/又は過ヨウ素酸の共存下でヨウ素化反応を行うことにより反応が高選択的に進行すること、更に、水添加や冷却による晶折等の簡単な精製工程を組み合わせると高純度の 5—ョ一ドー 2 —メチル安息香酸が容易に得られることを知り、本発明に到達した。

即ち本発明は、以下のヨウ素化合物の製造方法および高純度の 5— ョードー 2—メチル安息香酸の製造方法に関する。

( 1 ) . ヨウ素と基質を、細孔径が 5 0 0 n m以下の多孔質化合物の存在下、又は該多孔質化合物と酸化剤の存在下に反応させることを特徴とするヨウ素化合物の製造方法。

( 2 ) . 多孔質化合物が、細孔径 0 . 5 n m〜 2 n mのマイクロポーラス化合物である（ 1 ) のヨウ素化合物の製造方法。

( 3 ) . 多孔質化合物が iS型ゼォライト、又は骨格を構成する S i、 A 1、 0以外の元素を含むことのある型ゼオライトである（ 1 ) のヨウ素化合物の製造方法。

( 4 ) . 多孔質化合物が、細孔径 2 n mを超えるメソポーラス化合物である（ 1 ) のヨウ素化合物の製造方法。

( 5 ) . 酸化剤が、ヨウ素酸，過ヨウ素酸、過硫酸、過硫酸塩および硝酸からなる酸素酸類、並びに分子状酸素から選ばれる一種以上の化合物である（ 1 ) のヨウ素化合物の製造方法。

( 6 ) . 基質が、下記の化学式（ 1 ) で表される芳香族炭化水素、環縮合芳香族炭化水素、環集合芳香族炭化水素、複素環を有する炭化水素、又はそれらの誘導体から選ばれる一種以上の化合物である（ 1 ) のヨウ素化合物の製造方法。

R - A r - X (1)

(但し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、置換基を持つことのあるアルキル基、シクロアルキル基、又はァリール基を表わす。 A rは芳香族単環、多環、或いは縮合環、又は環集合構造である芳香族基、又は複素環基を表す。 Xは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ホルミル基、水酸基、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、シァノ基、ァミノ基、アルキルォキシ基、アルキルォキシカルボニル基、ァシル基、ァシルォキシ基、アルキルスルホニル基おょぴアルキルスルホ二ルォキシ基から選ばれた官能基を表す。 Rおよび Xは同一であっても良く、複数存在しても良い）。 ( 7 ) . 基質が、ベンゼン、フルォロベンゼン、クロ口ベンゼン、ブロモベンゼン、ベンゾニトリル、フタロニトリル、イソフタロニトリル、トルエン、キシレン、キュメン、ビフエニル、ナフタレン、アントラセン、メチルナフタレン、ジメチルナフタレン、メチル安息香酸、ジメチル安息香酸、ビフエ二ルカルボン酸、ビフエ二ルジカルボン酸、ナフタレン力ルポン酸およびナフタレンジ力ルポン酸から選ばれる一種以上の化合物である（ 6 ) のヨウ素化合物の製造方法。

( 8 ) . ヨウ素と 2 —メチル安息香酸を、細孔径が 0 . 5 n m ~ 2 n mのマイクロポ一ラス化合物および、ョゥ素酸および/又は過ョゥ素酸の存在下に反応させる（ 2 ) のヨウ素化合物の製造方法。

( 9 ) . ( 8 ) の方法によるョゥ素反応工程、水添加又は冷却により生成物を析出させ、分離する結晶析出 · 分離工程および、有機溶媒を用いて分離した結晶を再結晶する精製工程を有することを特徴とする高純度 5—ョードー 2 —メチル安息香酸の製造方法。

( 1 0 ) . 再結晶に使用する溶媒が、酢酸、酢酸一水混合溶媒、 2— プロパノール、 2—プロパノール一水混合溶媒の何れかから選ばれたものである（ 9 ) の高純度 5—ョードー 2 _メチル安息香酸の製造方法。

( 1 1 ) . ( 9 ) の方法により製造され、純度が 9 9 %以上で、不純物として含まれるヨウ素、ヨウ素化合物、無機塩および遷移金属化合物の総量が 5 0 0 p p m以下であることを特徴とする高純度 5 —ョ一ドー 2—メチル安息香酸。発明を実施するための最良の形態

まず、本発明のヨウ素化合物の製造方法は、ヨウ素と基質を、細孔径が 5 0 0 n m以下の多孔質化合物の存在下、又は該多孔質化合物と酸化剤の存在下に反応させることを特徴とするものである。

本発明のョゥ素化合物の製造方法に用いる基質は、下記の化学式 ( 1 ) で表される芳香族炭化水素、環縮合芳香族炭化水素、環集合芳香族炭化水素、複素環を有する炭化水素、又はそれらの誘導体が好適に用いられる。

R - A r - X (1)

化学式（ 1 ) において、 Rは水素原子、ハロゲン原子、置換基を持つことのあるアルキル基、シク口アルキル基、又はァリ一ル基を表わす。このアルキル基、シクロアルキル基、又はァリール基としてはメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s 0—プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、 2—ェチルへキシル基、デシル基、シクロへキシル基、ビシクロへキシル基、ノルポニル基、デカリル基等の好ましくは炭素数 1 から 3 2までの飽和、不飽和、脂肪族又は脂環族アルキル等である。これらは、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、アミノ基、スルホン酸基等の官能基を有することがあっても良い。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。

また、化学式（ 1 ) において Xは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、シァノ基、ァミノ基、アルキルォキシ基、ァルキルォキシ力ルボニル基、ァシル基、ァシルォキシ基、了ルキルスルホニル基、又はアルキルスルホ二ルォキシ基を表す。 Rおよび Xは同一であっても良く、複数存在しても良い。

A rは芳香族単環、多環、或いは縮合環、又は環集合構造である芳香族基、又は複素環基を表わす。

即ち、化学式（ 1 ) で表わされる基質として、置換基を有することのある芳香族、又は複素環を有する炭化水素、ハロゲン化炭化水素、カルボン酸、二トリル、アルコール等が該当する。より具体的には、ベンゼン、フル才□ベンゼン、ク d πベンゼン、プ、 πモべンゼン、ベンゾニトリル、フタロニトリル、イソフタロニトリル、トルェン、キシレン、キュメン、ビフエ二ル、ナフタレン、アントラセン、メチルナフタレン、ジメチルナフタレン、メチル安息香酸、ジメチル安息香酸、ビフエ二ルカルボン酸、ビフエニルジカルボン酸、ナフタレン力ルボン酸、ナフタレンジ力ルボン酸等が挙げられる。

また、基質の分子構造の一部に、シクロへキセンゃチオフヱンの様に不飽和二重結合が含まれていても良く、不飽和三重結合が含まれることがあっても良い。当然ながら、これらの具体例のみに本発明を限定するものでは無い。

本発明のヨウ素化合物の製造方法おいて基質と共に細孔径が 5 0 0 n m以下の多孔質化合物が用いられる。この多孔質化合物は、所謂、規則的な細孔構造を持つマイク口ポーラス化合物、メソボーラス化合物およびマクロポーラス化合物の中、細孔径がナノメートルオーダ一のものである。

このような構造体として、従来からよく知られているマイクロボ一ラス化合物であるゼォライ卜がある。具体例を挙げると、 I U P A C の構造コ一ドで、 8員環構造の A B W、 A E I 、 A F X、 A P C、 A T N、 A T T、 AT V. AWW、 C HA、 D D R. E A B、 E R I、 G I S J BW、 K F I、 L E V. L TA、 M E R、 M O N、 P A U 、 P H I、 R H O、 R T E、 R T H、 V N 9員環構造の C H I 、 L O V、 R S N、 V S V、 1 0員環構造の D A C、 E P I、 F E R、 L A U、 M E L . M F I、 M F S、 M T T、 N E S、 T O N. WE I 、 1 2員環構造の A F S、 A F Y、 AT〇、 C A . GM E、 MA Z 、 M E I 、 M TW、 O F F . R O N . V E T等があり、より詳しくは、 C h a b a z i t e、ゼォライト A、 X、 Y， L、モルデナィト、型ゼォライ卜が挙げられるが細孔径が 0 . 5 n m〜 2 n mのものが好ましく、 3型ゼォライ卜が特に好ましい。

β型ゼォライトは、骨格を構成する A 1原子に対する S i原子の比が 5以上のものが好ましく、特に 1 0から 3 0のものが好ましい。 A 1原子に対する S i原子の比が 3 0を超えるものであっても問題なく用いることが出来る。また骨格原子を他の原子で置換したもの、或いはイオン交換や含浸等の手段によって骨格原子以外の原子、例えば N a、 K、 C s、 C a、 M g、 T i 、 S n、 F e、 N i 、 Z n、 P d 、 A g等を含むものも好適に用いられる。

基質のサイズによっては、更に細孔径の大きな細孔径 2 nmを超えるメソポーラス化合物を用いることが好ましい。例えば、 F S M_ 1 6、 K SW— 1、 K SW— 2等のメソポ一ラスシリカ、 M S 4 1 Sと総称される M C M— 4 1、 M C M- 4 8、 MC M— 5 0、メソポーラスアルミナ、メソボーラスチタニア、メソポーラス有機シリカハイブリッド等が例示される。

本発明のョゥ素化合物の製造方法おいて、酸化剤はヨウ素の反応性を高める目的で用いる。酸化剤として好ましいのはヨウ素酸、過ヨウ素酸、硝酸、或いは過硫酸、過硫酸ナトリウム、過硫酸力リゥム、および過硫酸ァンモニゥム等の過硫酸塩類、および過酸化水素からなる酸素酸塩類、並びに分子状酸素等であるが、ヨウ素酸又は過ヨウ素酸が特に好ましい。これらの中で取り分け、 iS型ゼオライトとヨウ素酸又は過ョゥ素酸からなる系、および必要に応じてこれらに硫酸又は硝酸等の鉱酸を加えた系で基質をヨウ素化することが好ましい。

ヨウ素化反応は、回分式、半回分式、或いは連続式での実施が可能であって、液相、又は気相何れの方式でも実施できる。しかし、ォキショウ素化以外のヨウ素化は、通常、液相で反応を行なうことが反応器の効率的な利用の点から好ましい。

ョゥ素化反応に用いるヨウ素の使用量は、対象となる基質 1 モルに対して 0. 5モル以上用いることが好ましいが、過剰、或いは化学量論的に不足のまま反応させても良い。

規則的な細孔構造を持つ多孔質化合物である、ゼォライト等のマイクロポーラス化合物ゃメソポーラス化合物の使用量は、基質 1重量部に対して 0 . 0 5から 0 . 5重量部の範囲が好ましい。しかし、 0 . 5重量部以上用いても、経済性を除いて特に支障は無い。

酸化剤は基質に対して 0 . 0 1 から 1 モルの範囲で用いることが好ましく、特に 0 . 1 から 0 . 5モルの範囲が好ましい。酸化剤として好ましいヨウ素酸、過ョゥ素酸と共に基質の転化率を改善する目的で鉱酸を併用することが出来る。鉱酸の使用量が増加すると反応の選択性が低下するので過剰に用いることは好ましくない。硫酸、硝酸等の鉱酸をヨウ素酸、過ヨウ素酸と共に用いる場合、基質に対して 1 0重量％以下であることが好ましく、特に 1から 2重量％が好ましい。

ョゥ素化反応を進行させる上で溶媒は必ずしも用いる必要は無いが、反応成績、攪拌効果、温度上昇の抑制等のために溶媒を用いることが好ましい。好ましい溶媒としては、本ヨウ素化反応に対して不活性な脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、芳香族ハロゲン化炭化水素、ニトリル、エーテル類、カルボン酸類、或いは水等であり、適宜これらから選択して用いることができる。酸化剤としてヨウ素酸又は過ヨウ素酸を用いた場合、特に好ましい溶媒は酢酸である。通常、溶媒は基質に対して 2から 1 0倍容量を用いるが、溶媒の使用量はこの範囲外であつても支障は無い。

本発明のヨウ素化合物の製造方法は、基質、ヨウ素、酸化剤等の原料や規則的な多孔質化合物であるゼォライト触媒は一括して仕込みを行なって反応を実施することが出来るが、基質、ヨウ素、酸化剤等の原料は分割、或いは逐次的に添加しても良い。反応温度は、液相反応の場合、通常 2 5 0 °C以下が好ましく、 8 0から 2 0 0 °Cが特に好ましい。気相反応の場合、 2 0 0から 4 0 0 °Cの温度範囲が好ましい。ヨウ素化反応が終了した後、濾過、溶媒除去、或いは晶析する等の通常の分離 ·精製操作を施して目的精製物を得ることができる。

本発明に於いて、基質として 2—メチル安息香酸を用いて、医薬、電子材料、機能材料等の用途に有用な高純度 5—ョードー 2—メチル安息香酸を製造する場合には、ヨウ素化反応工程に、水添加又は冷却により生成物を析出させる工程、，水と 2—プロパノール等の有機溶媒を用いた再結晶による精製工程を組合せることによって、効率よく製造することができる。

5 —ョ一ドー 2 —メチル安息香酸の原料として使用する基質の 2— メチル安息香酸は工業的に入手可能なものであれば特に制限は無いが、最終製品の純度を高めるためには純度 9 8 %以上のものを使用するのが好ましい。

高純度 5 —ョード— 2 —メチル安息香酸を製造する際のヨウ素化反応工程は、上記のヨウ素化合物の製造方法が用いられるが、多孔質化合物としては前述のマイクロポーラス化合物、特に 3型ゼォライ卜が好ましい。

2—メチル安息香酸のョゥ素化反応を行う際には、マイクロポーラス化合物の存在下、ヨウ素と共に、ヨウ素酸および/又は過ヨウ素酸を共存させて行う。ヨウ素のみでもヨウ素化反応は進行するが、 2— メチル安息香酸の様な電子吸引基を持つ化合物は反応性が低いため、ョゥ素酸および/又は過ヨウ素酸を共存させることで反応性を高める必要がある。また、硫酸、硝酸等の鉱酸を適宜加えることで更に反応性を上げることができる。

このヨウ素化反応工程において、ヨウ素、ヨウ素酸、過ヨウ素酸はいずれも常温で固体であるが、反応に供する際には固体のままで良く、また適当な溶媒を用いてこれらを溶解あるいは懸濁させて使用しても良い。

ヨウ素化反応を実施するに際しては、回分方式、半回分方式、完全混合流通方式、固定床流通方式等、種々の反応方式が採用できる。反応方式は製品の生産規模によつて選択すれば良く、少量生産の場合には回分方式が適当であり、また、大量生産を行う場合には完全混合流通方式や固定床流通方式等で反応を連続的に実施するのがより効率的な生産方法である。

2ーメチル安息香酸のヨウ素化反応における反応温度は、 5 0〜 2

0 0 t . 好ましくは 7 0〜 1 5 0での範囲である。これより低い場合にも反応は進行するが充分な反応速度が得られず、これより温度が高い場合には高沸物の生成等の副反応が多くなり好ましくない。反応圧力は、絶対圧で 0 . 0 5〜 2 0気圧、好ましくは 0 . 1 〜 1 0気圧の範囲である。

2—メチル安息香酸の融点は 1 0 5 °Cであり、融点以上の温度で反応を行う場合には必ずしも反応溶媒を必要としないが、通常、ヨウ素化に不活性な有機溶媒を使用するのが好ましく、酢酸、トリフルォロ酢酸、ジクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロベンゼン、クロ口ベンゼン等が用いられる。溶媒の使用量は 2—メチル安息香酸 1重量部に対して 0 . 5〜 1 0 0重量部での使用が好ましく、更に好ましくは 1 〜 5 0重量部の範囲である。

2ーメチル安息香酸のヨウ素化反応におけるヨウ素の使用量には特に制限は無いが、 2 _メチル安息香酸の転化率を高めるためには、 2 -メチル安息香酸 1 モルに対して 0 . 5モル以上、好ましくは 1 モル以上である。ヨウ素酸および/又は過ヨウ素酸の使用量は、ヨウ素 1 モルに対して 0 . 0 1 ~ 1 モルでの使用が好ましく、更に好ましくは 0 . 0 5〜 0 . 5モルの範囲である。

マイク口ポーラス化合物の使用量は原料の 2—メチル安息香酸 1重量部に対して 0 . 0 5重量部以上、好ましくは 0 . 1重量部以上である。マイクロポーラス化合物の使用量がこれより少ない場合には充分な反応活性が得られず、 5—ョードー 2 —メチル安息香酸を高選択的に得ることができない。マイクロボ一ラス化合物を懸濁させて反応を行う場合には、反応後の反応液とマイク口ポーラス化合物の分離は沈降、遠心分離、濾過等の一般的な方法で容易に行うことができる。分離されたマイクロポーラス化合物は反応系に循環してもよく、その際、空気中での燃焼による付着有機物の除去や適当な溶媒による洗浄等の必要な処理を行った後に循環してもよい。

2ーメチル安息香酸のヨウ素化反応において、上記の反応系に硫酸等の鉱酸を添加することで、より反応を促進することもできる。この際、添加する鉱酸の量としては 2—メチル安息香酸 1重量部に対して 0 . 0 0 5 〜 0 . 0 5重量部が適当である。鉱酸の添加量がこの範囲よりも少ない場合には反応促進効果がほとんどなく、多い場合には副反応が起こりやすくなり、目的とする 5 —ョードー 2—メチル安息香酸への選択率を損なうため好ましくない。

2 一メチル安息香酸のヨウ素化反応を実施するに当っては、回分方式、半回分方式、完全混合流通方式等の反応方式が採用されるが、通常、回分方式、半回分方式での反応時間又は完全混合流通方式での滞留時間としては 1 〜 2 0時間が採用される。固定床流通方式の場合には、通常、 2—メチル安息香酸の L H S V (液空間速度）として、 0 . 0 5 - 1 h—¹が採用される。

本発明による高純度 5 —ョードー 2 —メチル安息香酸の製造方法は、上記のヨウ素化反応工程、水添加又は冷却により生成物を析出、分離させる結晶析出 · 分離工程、および有機溶媒を用いて分離した結晶を再結晶する精製工程からなるものである。すなわち上記方法によつて反応を行った後、生成液への水添加又は生成液の冷却により 5 —ョ一ドー 2—メチル安息香酸を単離することができ、更に単離した結晶の再結晶による精製操作を行うことで高純度 5—ョードー 2 —メチル安息香酸を得ることができる。

結晶回収工程では反応生成液 1重量部に対して 1 〜 1 0重量部の水を添加して 5 —ョードー 2—メチル安息香酸の結晶を析出させ、濾過により回収する。水を添加した際にョゥ素結晶が析出して 5—ョ一ド一 2 一メチル安息香酸に混じることがあるが、亜硫酸ナトリゥム又はチォ硫酸ナトリムを予め反応生成液に添加しておくことで、ヨウ素の析出を防ぐことができる。亜硫酸ナトリウム又はチォ硫酸ナトリウムの添加量は反応に使用したヨウ素 1重量部に対し、 0 . 0 5重量部以下で充分である。結晶の回収は、水添加による方法の他に、反応生成液を 9 0 t以下に冷却することによつても行うことができる。 9 0 °C 以下に冷却後、析出した結晶を濾過により回収する。

回収した結晶の精製は有機溶媒を用いて再結晶することで行う。再結晶に使用する有機溶媒は 5—ョード _ 2 —メチル安息香酸を溶解するものであれば何でも良いが、酢酸、酢酸一水混合溶媒、 2—プロパノール、 2—プロパノール一水混合溶媒等の使用が好適である。溶媒の使用量は回収結晶 1重量部に対して 1 〜 3 0重量部、好ましくは 5 〜 2 0重量部が適当である。再結晶操作は回収結晶とこれらの溶媒とを 4 0 °C以上で加熱 ·混合して完全に溶解させた後、冷却して結晶を析出させることにより行う。冷却温度は加熱 ·混合時に結晶が完全に溶解した時の温度よりも 2 0 °C以上低い温度に設定する。析出した結晶を濾過により回収し、乾燥後製品とする。

以上の方法により得られる 5 —ョード一 2—メチル安息香酸は、純度が 9 9 %以上で、不純物として含まれるヨウ素、ヨウ素化合物、無機塩および遷移金属化合物の総量が 5 0 0 p p m以下と極めて高純度なものとすることができる。

なお、本発明のヨウ素化合物の製造方法においては、種々の基質に対して高い選択性をもつてヨウ素を導入することができ 2—メチル安息香酸以外の他の基質の場合でも、ほぼ同様の操作による不純物の少ないヨウ素化合物を得ることができる。

次に、実施例によって本発明を更に具体的に説明する。但し本発明は以下の実施例により何ら制限されるものではない。

A . 芳香族カルボン酸のヨウ素化

実施例 1 ( 1 一メチル安息香酸）還流冷却器と攪拌器を装備した 2 0 O mLの三口フラスコに、酢酸 ( 1 0 0 g ) 、 H— /3ゼォライト（ 4. 6 g ) 、ヨウ素（ 2 0. 2 g 、 0. 1 6 m 0 1 ) . 2—メチル安息香酸（ 2 0 g、 0. 1 5 m o 1 ) 、過ョゥ素酸二水和物（ 7. 3 g、 0. 0 3 m 0 1 ) 、硫酸（ 0. 2 4 g ) を仕込み、室温で充分に混合 ·攪拌した。マントルヒ一夕一を用いて液温を 1 1 0でに昇温した後、 1時間反応を行い、更に酢酸還流温度（約 1 1 8 °C ) で 5時間反応を行なった。

反応終了後、反応液を濾過して H— Sゼォライトを回収し、濾液に 1 0重量％亜硫酸ナトリゥム水溶液（ 1 0 0 mL ) を加え残留するョゥ素を処理した。次いで、水（ 8 0 0 g ) を添加して結晶を析出させた後、濾別して回収した。

得られた結晶、および濾液を H P L C (高速液体クロマトグラフ）で分析して反応成績を調べた結果、 2—メチル安息香酸の転化率は 8 8 %であり、生成物の収率は 5—ョ一ドー 2—メチル安息香酸 7 2 % 、 3 _ョード _ 2—メチルー安息香酸 6 %で、位置異性体である 5 - ョード体 / 3 _ョード体の生成比は 1 2であった。比較例 1

( 2—メチル安息香酸： H— iSゼォライトを用いなかった場合）実施例 1 において H— 3ゼォライトを用いなかった以外は実施例 1 と同様とした。 1—メチル安息香酸の転化率は 9 8 %であり、収率は

5—ョードー 2—メチル安息香酸 6 6 %、 3—ョードー 2—メチル一安息香酸 2 5 %で、位置異性体である 5—ョ一ド体/ 3ーョード体の生成比は 2. 6であった。実施例 2 ( 3一メチル安息香酸）

実施例 1 において、原料として 3—メチル安息香酸（ 2 0 g、 0. 1 5 m 0 1 ) を用いた以外は実施例 1 と同様とした。 3—メチル安息香酸の転化率は 5 0 %であり、収率は① 6 —ョ一ドー 3 —メチル安息香酸 4 0 %、 ②他のヨウ化物の位置異性体収率 8 %で、 ① /②の生成比は 5であった。比較例

( 3—メチル安息香酸： H— iSゼォライトを用いなかった場合）実施例 1において H— ゼォライトを用いなかった以外は実施例 2 と同様とした。 3—メチル安息香酸の転化率は 5 6 %であり、収率は ① 6—ョードー 3—メチル安息香酸 3 3 %、 ②他のヨウ化物の位置異性体収率 1 6 %で、 ① /②の生成比は 2 . 1であつた。実施例 3 ( 2、 4 ージメチル安息香酸）

実施例 1 において、原料として 2， 4 ージメチル安息香酸（ 2 2 .

5 g、 0 . 1 5 m 0 1 ) を用いた以外は実施例 1 同様とした。 2， 4 ージメチル安息香酸の転化率は 9 8 %であり、収率は① 5—ョードー

2、 4 一メチル安息香酸 8 8 %、 ②他のヨウ化物の位置異性体 7 %で、 ① /②の生成比は 1 2 . 6であった。比較例 3 ( 2， 4ージメチル安息香酸： H _ iSゼォライトを用いなかつた場合）

実施例 3において、 H— iSゼォライトを用いなかった以外は実施例 3 と同様とした。 2， 4—ジメチル安息香酸の転化率は 9 6 %であり、収率は① 5—ョードー 2、 4ージメチル安息香酸 8 1 %、 ②他のョゥ化物の位置異性体 8 %で、 ① /②の生成比は 1 0であった。

B . 芳香族炭化水素のヨウ素化

実施例 4 ( トルエン）

実施例 1 において、原料としてトルエン（ 1 3 . 8 g、 0 . 1 5 m o 1 ) を用いた以外は実施例 1 と同様とした。トルエンの転化率は 9 8 %であり、収率は① 4 一ョードトルエン 8 2 ②他のヨウ化物の位置異性体 9 %で、 ① /②の生成比は 9 . 1であつた。比較例 4 ( トルエン： H— iSゼォライトを用いなかった場合）

実施例 4において H— 3ゼォライトを用いなつた以外は実施例 4同様とした。トルェンの転化率は 1 0 0 %であり、収率は① 4 一ョ一ドトルェン 5 6 %、 ②他のヨウ化物の位置異性体 3 9 %で、 ① /②の生成比は 1 . 4であった。実施例 5 ( 0—キシレン）

実施例 1 に於いて、原料として 0 —キシレン（ 1 5 . 9 g、 0 . 1 5 m 0 1 ) を用いた以外は実施例 1 と同様とした。 0—キシレンの転化率は 9 9 %'であり、収率は① 4 一ョード _ 1 ， 2 _ジメチルペンゼン 9 2 %、 ②他のヨウ化物の位置異性体 6 %で、 ① Z②の生成比は 1 5であった。比較例 5 ( o —キシレン： H—） 8ゼォライトを用いなかった場合）実施例 5に於いて、 H— ゼォライトを用いなつた以外は実施例 5 と同様とした。 0—キシレンの転化率は 1 0 0 %であり、収率は① 4 —ョ一ドー 1 ， 2—ジメチルベンゼン 7 8 %、 ②他のヨウ化物の位置異性体 1 6 %で、 ① /②の生成比は 4 . 9であつた。実施例 6 (ビフニニル）

実施例 1 に於いて、原料としてビフヱニル（ 2 3 . l g、 0 . 1 5 m 0 1 ) を用いた以外は実施例 1 と同様とした。ビフエニルの転化率は 9 9 %であり、収率は① 4 ーョ一ドビフヱニル 9 2 %、 ②他のヨウ化物の位置異性体 5 Q/oで、 ① /②の生成比は 1 8 . 4であった。 C . 芳香族ハロゲン化炭化水素のヨウ素化

実施例 7 (フルォ口べンゼン）

実施例 1 に於いて、原料としてフルォロベンゼン（ 1 4 . 4 g、 0 - 1 5 m 0 1 ) を用いた以外は実施例 1 と同様とした。フルォロベンゼンの転化率は 6 5 %であり、収率は① 4—ョ一ドフルォロベンゼン 5 2 %、 ②他のヨウ化物の位置異性体 3 %で、 ① /②の生成比は 1 Ί . 3であった。比較例 6

(フルォロベンゼン： H _ ゼォライトを用いなかった場合）実施例 7に於いて、 H— 3ゼォライトを用いなかった以外は実施例 7同様とした。フルォロベンゼンの転化率は 6 3 %であり、収率は①

4 _ョ一ドフルォロベンゼン 4 2 %、 ②他のヨウ化物の位置異性体 6 %で、 ① /②の生成比は 7であつた。

D . 二トリルのョゥ素化

実施例 8 ( 2 —メチルシアノベンゼン）

実施例 1 に於いて、原料として 2 —メチルシアノベンゼン ( 1 5 .

5 g、 0 . 1 5 m 0 1 ) を用いた以外は実施例 1 と同様とした。 2— メチルシアノベンゼンの転化率は 8 2 %であり、収率は① 5 —ョ一ド一 2 —メチルシアノベンゼン 6 9 %、 ② 3 —ョード _ 2—メチルシアノベンゼン 6 %で、 ① /②の生成比は 1 1 · 5であつた。比較例 7 ( 2—メチルシアノベンゼン： H — βゼォライ卜を用いなかつた場合）

実施例 8に於いて、 Η— )3ゼォライトを用いなつた以外は実施例 8 と同様とした。 2 —メチルシアノベンゼンの転化率は 9 2 %であり、収率は① 5—ョードー 2 —メチルシアノベンゼン収率 6 1 o/o、 ② 3 — ョ一ド _ 2—メチルシアノベンゼン収率 1 4 %で、 ① /②の生成比は 2. 5であった。

E . 過ヨウ素酸以外の酸化剤を用いた場合のヨウ素化

実施例 9 (ヨウ素酸による酸化）

実施例 1 に於いて、酸化剤として過ヨウ素酸に変えてヨウ素酸（ 5 . 3 g、 0. 0 3 m 0 1 ) を用いた以外は実施例 1 と同様とした。 2 ーメチル安息香酸の転化率は 7 8 %であり、収率は① 5 _ョ一ド— 2 一メチル安息香酸 6 9 %、 ②他のヨウ化物の位置異性体 3 %で、 ① / ②の生成比は 3であった。比較例 8

(ョゥ素酸による酸化： H— /3ゼォライトを用いなかった場合）実施例 9に於いて、 H— 3ゼォライトを用いなかった以外は実施例 9 と同様とした。 1ーメチル安息香酸の転化率は 7 9 %であり、収率は① 5—ョードー 2—メチル安息香酸 5 3 %、 ②他のョゥ化物の位置異性体 2 3 %で、 ① /②の生成比は 2. 3であった。実施例 1 0 (過硫酸ナトリウムによる酸化）

実施例 1 と同じ装置を用いて、酢酸（ 9 0 g ) 、水（ 1 0 g ) 、 H 一 Sゼォライト（ 2. 3 g ) 、ヨウ素（ 1 0. 3 g、 0. 0 8 m 0 1 ) 、 2—メチル安息香酸（ 1 0 g、 0. 0 7 4 m o l ) 、過硫酸ナトリゥム（ 1 1 . 8 _§、 0 . 0 51110 1 ) 、硫酸（ 0 . 1 2 g ) を仕込んだ。室温で充分に混合 ·攪拌した後、液温を 9 0 °Cまで昇温した後、 5時間反応を行なった。更に、 1 1 0 °Cで 8時間反応を行なった後、反応を終了し、濾過によって H— βゼォライトを分離し、残留するヨウ素を 1 0重量％亜硫酸ナトリウム水溶液で処理した。次いで、 8 0 0 m Lの水を添加して、析出した結晶を濾別した。

2 一メチル安息香酸の転化率は 8 6 Q/ύであり、収率は① 5 —ョード一 2 —メチル安息香酸 6 4 %、 ② 3—ョードー 2—メチル安息香酸 1 2 %で、 ① /②の生成比は 5 . 3であつた。

F . H— iSゼォライト以外のゼォライトを用いた場合のョゥ素化実施例 1 1〜 1 4

実施例 1 に於いて、 H— ゼォライ卜に代えてマイクロポーラス化合物であるモルデナイト、 Y、 L、 Z S M— 5を、其々、用いた以外は実施例 1 と同様とした。各ゼオライトを用いた場合の、 5 _ョード体/ 3—ョ一ド体の生成比は以下の通りであった。

モルデナィト (実施例 1 1 )

ゼォライト Y (実施例 1 2 )

ゼォライト L (実施例 1 3 )

Z S M - 5 (実施例 1 4 )

なお、 H— ゼォライトの場合（実施例 1 ) の 5 _ョード体 / 3— ョ一ド体の生成比は 1 2、ゼォライトを用いない場合（比較例 1 ) は 2 . 6であり、 H— iSゼォライト以外のゼォライトを用いた場合でも選択率が高いことが分かる。

G . 高純度 5—ョードー 2—メチル安息香酸の製造

実施例 1 5

実施例 1 に於いて硫酸を使用せず、過ヨウ素酸に代えて、ヨウ素酸 8 . 8 g、を用い、酢酸の還流温度（ 1 1 5で）で 3時間反応させた以外は同様に行った。

反応成績は以下の通りであった。

2 一メチル安息香酸の転化率 7 0 %

5ーョードー 2 _メチル安息香酸の収率 6 5 % 3 ーョ—ド— 2 —メチル安息香酸の収率 2 %

5—ョード体 / 3 —ョード体の生成比 = 3 3

結晶中の 5—ョード _ 2—メチル安息香酸の純度 9 7 % 上記の 5—ョ一ドー 2—メチル安息香酸の純度 9 7 Q/oの結晶を、水： 2 _プロパノール = 1 ： 1 (重量比）の溶媒を用いて再結晶させて得られた 5—ョード一 2—メチル安息香酸純度は 9 9 %以上であつた。

また、上記の 5—ョードー 2—メチル安息香酸再結晶品の遊離ヨウ素は 4 p p mであった。この結晶の I C F全元素分析をした結果、 L i 、 N a、 K、 M g、 C a、 S r、 B a、 S c、 Y T i 、 Z r、 V、 N b、 C r、 M o、 W、 M n、 F e、 R u、 C o、 R h、 N i 、 P d、 P i：、 C u、 A g、 A u、 Z n、 C d、 A l 、 I n、 S i 、 S n、 P b、 P、 S b、 Sは検出されず、周期律表第 1族、および第 2族の元素は何れも 1 p p m以下であった。実施例 1 6

冷却還流管を備えた 1 0 0 mL三つ口フラスコに酢酸 5 0 g、 1 — メチル安息香酸 1 0 g、ヨウ素 1 0. 4 g、過ョゥ素酸 3 . 7 g、 H 一 i3ゼォライト 2. 2 _§、硫酸 0. 1 2 gを仕込み、酢酸の還流温度 ( 1 1 5 t ) で 6時間反応させた。反応終了後 H_ 3ゼォライトを濾過により分離し、濾液に 1 0重量％チォ硫酸ナトリゥム水溶液 2 0 g と水 2 5 0 mLを加えて室温まで冷却した。析出した結晶を濾過によつて回収して生成物 1 5 g (乾燥後重量）を得た。回収結晶および母液を H P L C (高速液体クロマトグラフ）により分析した結果、以下の反応成績が得られた。

2 一メチル安息香酸の転化率 8 5 % 5 _ョード _ 2—メチル安息香酸の収率 7 00/6

3 _ョード _ 2—メチル安息香酸の収率 7 % 5 _ョード体 / 3 —ョード体の生成比 = 1 0

結晶中の 5 —ョ一ドー 2 —メチル安息香酸の純度実施例 1 7

過ヨウ素酸の代わりにヨウ素酸 4 . 3 gを使用する以外は実施例 1 6 と同様な方法により回収生成物 1 3 gを得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。

2 —メチル安息香酸の転化率 8 0 % 5—ョードー 2 _メチル安息香酸の収率 7 2 %

3 _ョード _ 2 —メチル安息香酸の収率 3 % 5 —ョード体/ 3 —ョード体の生成比 = 2 4

結晶中の 5 —ョードー 2—メチル安息香酸の純度 9 5 % 実施例 1 8 (冷却晶析）

酢酸を 4 0 gとする以外は実施例 1 6 と同様の条件で反応させ、 H 一ゼォライトを分離した後、濾液を室温まで冷却した。析出した結晶を濾過により回収し、生成物 1 0 gを得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。

2 一メチル安息香酸の転化率 8 8 %

5 —ョードー 2 —メチル安息香酸の収率 7 2 %

3—ョ一ドー 2 —メチル安息香酸の収率 8 %

5 —ョ一ド体/ 3 —ョ一ド体の生成比 = 9

結晶中の 5—ョ一ドー 2 —メチル安息香酸の純度 9 5 % 比較例 9 (一塩化ヨウ素（ I C 1 ) 法）

還流冷却管を備えた 1 0 O m L三つ口フラスコに 3

5 m L、 2 —メチル安息香酸 1 . 3 6 g ( 1 0 m m o

、酢酸 5 gに溶解した一塩化ヨウ素 2 . 4 g ( 1 5 m 分かけて滴下した。 9 0 °Cで 5時間反応を行い、水 9 0 m Lの中へ注いだ。沈殿物を濾過し、亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、反応生成物として結晶性固体を得た（収量 1 . 6 g ) 。この固体を分析したところ、生成物の分布は以下の割合であった。

2 一メチル安息香酸

5 _クロ口一 2 —メチル安息香酸

3 —クロ口一 2 —メチル安息香酸

5 —ョード一 2 —メチル安息香酸

3 _ョード一 2 —メチル安息香酸

その他

この混合物を酢酸、或いはィソプロピルアルコール等を用いて再結晶による精製を行い、 5 —ョードー 2 —メチル安息香酸の単離を試みた。しかし、混合物純度は殆ど向上せず、 5—ョ一ドー 2 —メチル安息香酸の取得は困難であった。比較例 1 0 ( N a I — N a I 0 ₄ /硫酸法）

実施例 1 6 と同じ装置を用いて、酢酸 9 m Lに 2—メチル安息香酸 1 . 3 6 gを溶解した。液の温度を 8 5 °Cに保って濃硫酸 1 1 m Lを 2 5分かけて滴下した。更に、過ョゥ素酸ナトリウム 0 . 6 gを加えた後、ヨウ化ナトリウム 1 . 1 gを酢酸 5 m Lに溶解したものを 1 0 分かけて滴下した。その後、 2時間反応を行い、冷却後 9 O m Lの水の中に注いで泥状の混合液を濾過し、亜硫酸ナトリウム 1 gを加えて未反応のヨウ素を除いた。乾燥後、得られた生成物の分析結果は以下の通りであった。

2 —メチル安息香酸 3 5 %

5—ョ一ド一 2 —メチル安息香酸 3 7 %

3 —ョ一ドー 2 —メチル安息香酸 1 8 % その他 5 % この混合物から比較例 1 1 と同様に 5 —ョード _ 2 —メチル安息香酸の取得を試みたが純度は殆ど向上せず、 5—ョードー 2—メチル安息香酸の取得は困難であった。比較例 1 1 (ゼオライト無し）

H _ )8ゼォライトを使用しない以外は実施例 1 6 と同様な方法で行い、生成物 1 5 gを得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。

2 —メチル安息香酸の転化率 8 5 %

5 —ョード _ 2 —メチル安息香酸の収率 5 6 %

3—ョ一ドー 2 —メチル安息香酸の収率 2 0 %

5 —ョード体 / 3 —ョード体の生成比 = 2 . 8

結晶中の 5—ョードー 2 —メチル安息香酸の純度 8 0 % 比較例 1 2 (酸化剤無し）

過ヨウ素酸を使用しない以外は実施例 1 6 と同様な方法で行い、生成物 0 . 8 gを得た。分析の結果、以下の反応成績が得られた。

2—メチル安息香酸の転化率 5 %

5—ョ一ドー 2 —メチル安息香酸の収率 3 % 3—ョードー 2 —メチル安息香酸の収率 0 . 9 %

5—ョード体 / 3 _ョ一ド体の生成比 = 3 . 3

結晶中の 5—ョードー 2 —メチル安息香酸の純度 Ί 5 % 実施例 1 9 (結晶精製/ 水一 I P A )

実施例 1 6で得られた 5 —ョードー 2 —メチル安息香酸の純度 9 5 %の結晶 1 5 gを水： 2—プロパノール = 1 ： 1 (重量比）の溶媒 1 1 0 gに 7 0 °Cで溶解し、室温で一晚放冷した。濾過により析出した結晶 1 0 gを回収し、 H P L Cにより分析した結果、 5—ョードー 2 一メチル安息香酸の純度は 9 9 %であった。上記で得られた純度 9 9 %の結晶 1 gをメタノール 2 5 mLに溶解し、 4 %K I水溶液 2 5 mL、 1 7 %硫酸 5 mLを加えた後、 0. 0 2 Mチォ硫酸ナトリゥム水溶液で滴定した結果、遊離ヨウ素は 5 p p mであった。また I C P全元素分析によれば、 L i 、 N a、 K、 M g 、 C a、 S r、 B a、 S c、 Y、 T i 、 Z r、 V、 N b、 C r、 M o 、 W、 M n、 F e、 R u、 C o、 R h、 N i、 P d、 P t、 C u、 A g、 Au、 Z n、 C d、 A l 、 I n、 S i 、 S n、 P b、 P、 S b、 Sは検出されず、周期律表第 1族、および第 2族の元素は何れも 1 p p m以 fでめつ 7こ。実施例 2 0 (結晶精製/酢酸）

実施例 1 8で得られた 5—ョードー 2—メチル安息香酸純度 9 5 % の結晶 1 0 gを酢酸 2 1 0 gに 7 0 °Cで溶解し室温で一晩放冷した。濾過により析出した結晶 6 gを回収し、 H P L Cにより分析した結果、 5—ョ一ドー 2—メチル安息香酸純度は 9 9 %であつた。

上記で得られた純度 9 9 %の結晶 1 gを実施例 1 9 と同様な方法で分析した結果、遊離ヨウ素は 1 0 p p mであった。また I C P全元素分析によれば、 L i 、 N a、 K、 M g、 C a、 S r、 B a、 S c、 Y 、 T i 、 Z r、 V、 N b、 C r、 M o、 W、 M n、 F e、 R u , C o ， R h、 N i 、 P d、 P i：、 C u、 A g、 Au、 Z n、 C d、 A l 、 I n、 S i、 S n、 P b、 P、 S b、 Sは検出されず、周期律表第 1 族、および第 2族の元素は何れも 1 p p m以下であった。産業上の利用可能性

本発明のョゥ素化合物の製造方法によれば種々の基質に対して高い選択性をもってヨウ素を導入することができる。また、高価な金属や特殊な試薬を用いる必要が無いので、工業的に実施することが容易であり、高純度の製品を得ることが出来る。また、本発明のヨウ素化反応、分離、精製工程からなる方法により

、医薬品等の機能化学品用途に於いて有用な 5—ョ一ドー 2 _メチル安息香酸を、高純度、高収率、かつ容易に得ることができる。この製造方法に於ける、ヨウ素化反応、分離、精製からなる工程はプロセス的に簡便であり、精製負荷が小さい等の特長を有しており、工業的に実施する上で非常に有利である。

Claims

1 . ヨウ素と基質を、細孔径が 5 0 0 n m以下の多孔質化合物の存在下、又は該多孔質化合物と酸化剤の存在下に反応させることを特徴とするヨウ素化合物の製造方法。

2 . 多孔質化合物が、細孔径 0 . 5 n m〜 2 n mのマイクロポーラス化合物である請求項 1 に記載のヨウ素化合物の製造方法。

3 . 多孔質化合物が型ゼォライト、又は骨格を構成する S i 、 A 1 、 0以外の元素を含むことのある S型ゼォライトである請求項 1 に記載のヨウ素化合物の製造方法。

4 . 多孔質化合物が、細孔径 2 n mを超えるメソポーラス化合物である請求項 1 に記載のヨウ素化合物の製造方法。

5 . 酸化剤が、ヨウ素酸，過ヨウ素酸、過硫酸、過硫酸塩および硝酸からなる酸素酸類、並びに分子状酸素から選ばれる一種以上の化合物である請求項 1 に記載のヨウ素化合物の製造方法。

6 . 基質が、下記の化学式（ 1 ) で表される芳香族炭化水素、環縮合芳香族炭化水素、環集合芳香族炭化水素、複素環を有する炭化水素、又はそれらの誘導体から選ばれる一種以上の化合物である請求項 1 に記載のヨウ素化合物の製造方法。

R - A r - X (1)

(但し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、置換基を持つことのあるアルキル基、シクロアルキル基、又はァリール基を表わす。 A rは芳香族単環、多環、或いは縮合環、又は環集合構造である芳香族基、又は複素環基を表す。 Xは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ホルミル基、水酸基、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、シァノ基、ァミノ基、アルキルォキシ基、アルキルォキシカルボニル基、ァシル基、ァシルォキシ基、アルキルスルホニル基およびアルキルスルホ二ルォキシ基から選ばれた官能基を表す。 Rおよび Xは同一であっても良く、複数存在しても良い）。

7 . 基質が、ベンゼン、フルォロベンゼン、クロ口ベンゼン、ブロモベンゼン、ベンゾニトリル、フタロニトリル、イソフタロニトリル、トルエン、キシレン、キュメン、ビフエニル、ナフタレン、アントラセン、メチルナフタレン、ジメチルナフタレン、メチル安息香酸、ジメチル安息香酸、ビフヱ二ルカルボン酸、ビフエニルジカルボン酸、ナフタレンカルボン酸およびナフ夕レンジカルボン酸から選ばれる一種以上の化合物である請求項 6に記載のヨウ素化合物の製造方法。

8 . ヨウ素と 2 —メチル安息香酸を、細孔径 0 . 5 n m〜 2 n mのマイク口ポーラス化合物および、ョゥ素酸および/又は過ョゥ素酸の存在下に反応させる請求項 2に記載のョゥ素化合物の製造方法。

9 . 請求項 8に記載の方法によるヨウ素反応工程、水添加又は冷却により生成物を析出、分離させる結晶析出 · 分離工程および、有機溶媒を用いて分離された結晶を再結晶する精製工程を有することを特徴とする高純度 5 —ョードー 2 —メチル安息香酸の製造方法。

1 0 . 再結晶に使用する溶媒が、酢酸、酢酸—水混合溶媒、 2 _プロパノール、 2—プロパノール一水混合溶媒の何れかより選ばれたものである、請求項 9に記載の高純度 5—ョ一ドー 2 —メチル安息香酸の製造方法。

1 1 . 請求項 9に記載の方法により製造され、純度が 9 9 %以上で、不純物として含まれるヨウ素、ヨウ素化合物、無機塩および遷移金属化合物の総量が 5 0 0 p p m以下であることを特徴とする高純度 5 — ョードー 2—メチル安息香酸。