CN100436385C - 碘化合物的制备方法以及高纯度5-碘-2-甲基苯甲酸的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种碘化合物的制备方法，其中碘与底物在孔径为500nm或以下的多孔材料的存在下，或在上述多孔材料和氧化剂的存在下反应，以及高纯度5-碘-2-甲基苯甲酸的制备工艺，其包括通过上述方法进行的碘化反应步骤，其中通过加入水或进行冷却和接着分离使产物沉淀出来的晶体沉淀和分离步骤，和其中用有机溶剂对分离出的晶体进行重结晶的纯化步骤。根据上述碘化合物的制备方法，碘可以高选择性地引入到各种底物中。因为不必使用贵金属和特殊的试剂，因此，可以很容易地在工业规模上进行该反应，并且可以得到高纯产物。此外，本发明包括碘化反应、分离和纯化步骤的工艺使得可以很容易地以高产率获得高纯度的5-碘-2-甲基苯甲酸，其可用于功能化学产品如药物。包括碘化反应、分离和纯化的步骤的特征在于，它们过程简单，纯化负载较小，并且非常有利于在工业上实施。

Description

碘化合物的制备方法以及高纯度5-碘-2-甲基苯甲酸的制备工艺

发明背景

本发明涉及使用碘直接及选择性地制备碘化合物的方法，以及高纯度5-碘-2-甲基苯甲酸的制备工艺。碘化合物是重要的化合物，它们广泛地用作药物如用于甲状腺疾病的造影剂和治疗剂、用于抗真菌和抗霉菌目的的卫生材料、电子材料、光学功能材料、蚀刻剂、用于生命科学、电-，信息-通讯、环境和能量领域的化学反应的催化剂和材料。并且除了用作药物和农业化学品之外，高纯度5-碘-2-甲基苯甲酸是用于各种性能化学品的有用的原料。

相关技术

含有氟或碘原子的化合物具有在其他含卤化合物中观察不到的特征。例如，氟原子尺寸小且电负性大，因此，键的稳定性和由其引起的生理活性表现使得它们可用于各种不同的领域，包括医学和电子材料。相反，碘原子的尺寸大并且是两性元素，且被认为具有多种氧化态。与氟、氯和溴相比，其氧化潜能低，因此，可以预期各种反应活性与功能的相关性。除此之外，碘具有较低的毒性，因此，广泛用于许多与医药、电子通讯、环境和能源相关的领域。

众所周知的碘化方法包括，例如，用碘或单氯化碘进行直接碘化，汽相氧碘化和用碘化物如HI、KI或碱金属碘化物对具有卤素原子的化合物进行卤-碘交换的方法(K.Matsuoka，Elements of Iodine，增补修订第二版，1992年，Kasumigaseki Shuppan Co.Ltd.出版)。

在上述Elements of Iodine中描述的直接碘化法是，例如，将底物(substrate)溶于硫酸，并向其中加入碘的方法；将底物溶于硫酸，并向其中加入碱金属碘化物和碱金属碘酸盐的方法；和使用碘化硫和硝酸来碘化芳环的方法。然而，在上述方法中，反应的选择性和收率都不是令人满意的，并且在Elements of Iodine中也没有描述可以适用于各种底物并有效的碘化方法。

作为芳族羧酸被碘化的实例，其包括，用单氯化碘和硫酸银在硫酸中对苯甲酸进行直接碘化的方法(Synthesis，No.5，p.748，1999)；以相同的方法使用硫酸和单氯化碘对苯甲酸进行直接碘化的方法(Russian Journal of Org.Chem.，34(7)，1988)；和使用二氧化锰、高锰酸钾或硝酸作为氧化剂与碘一起在乙酸中(进行碘化)的方法(使用MnO₂和KMnO₄的方法：Bull.Chem.Soc.Japan，vol.72，p.115，1999，使用HNO₃的方法：Zh.Obsch.Khim.Obshchest，vol.17，p.464，1972和使用H₂SO₄的方法：J.Am.Chem.Soc.，vol.90，p.6187，1968)。

但是，在上述使用硫酸的方法中，用单氯化碘和硫酸银进行苯甲酸直接碘化的方法在实际使用时有诸多问题，以致于甚至反应在临近0℃的低温下进行时选择性都很低，收率只有57％，并且除此之外，不得不使用昂贵的硫酸银。

在使用硫酸和单氯化碘的直接碘化方法中使用价格相对低廉的单氯化碘，但是反应收率仅为约43％。除此之外，在许多情况下，除了碘之外还会产生氯，难以选择性地进行碘化反应。

另外，在使用二氧化锰、高锰酸钾或硝酸作为氧化剂与碘一起在乙酸中进行碘化的方法中，在乙酸溶剂中不使用昂贵的硫酸银，并且该反应可以相对容易地进行，但是反应的选择性和收率都可能不会令人满意。

为了使卤化，特别是芳族化合物的卤化反应不限于选择性地进行碘化反应，有人提议使用沸石。提议的是，例如，在用氯气对苯和单氯化苯进行氯化以生成对二氯苯时使用沸石的方法(日本专利公开No.213815/2001)，用沸石Y和L来通过甲烷的汽相氧氯化生成氯甲烷的方法(日本专利公开No.227850/1992)，和用L型沸石在分子氧的共存下氯化苯生成对二氯苯的方法(日本专利公开No.253929/1992)。

在上述方法中观察到，通过使用沸石，选择性会有改进，但是，还没有到令人满意的程度。除此之外，当卤原子由氯变为溴时，几乎不能预期有相同的选择性。目前所存在的不能提供具有高度通用性的选择性卤化技术的情况仍然存在。此外，还有人提出在碘化反应中通过使用沸石来提高选择性的方法。可以获得的是，例如，使甲苯与单氯化碘在沸石的存在下进行反应的方法(Catalysis Letters，vol.40，p.257，1996)，其中对萘进行汽相氧碘化生成碘化萘的方法(Journalof Catalysis，vol.147，p.186，1994)，和由苯或碘化苯生成对二碘苯的方法(日本专利公开No.219241/1984)。

但是，在上述使甲苯与单氯化碘在沸石存在下进行反应的方法中，因为单氯化碘用于反应中，因此，反应产物是氯化物与碘化物的混合物，选择性不高。将萘进行汽相氧碘化生成碘化萘的方法和由苯或碘化苯生成对二碘苯的方法与汽相氧碘化有关，转化率达不到50％。

另外，还有人提议使用沸石X、Y和L进行芳族碘化合物异构化的方法(日本专利2559483和2559484)。上述方法可获得目标产物，但是，与目标产物不同的异构体无论在种类还是数量上都相当丰富，并且其停留在选择性不很优良的水平上。

因此，众所周知，在通用的方法中，如果在液相直接碘化、汽相氧碘化和芳族碘化物的异构化中使用沸石的话，选择性得到相对的改进，但是却几乎不能预期有效的用于引入碘的方法，并且现有的状况是，未能观察到可以适用于具有官能团的芳族化合物的特定的高选择性碘化方法。

本发明的第一目的是提供一种碘化方法，其允许所需的碘化反应高选择性地且有效地进行，并且通用性强，可以在工业上进行。

接下来，公知的5-碘-2-甲基苯甲酸的合成方法是，使碘与2-甲基苯甲酸在亚硝酸钠与发烟硫酸的共存下反应的方法(Journal of theIndian Chemical Society，p.503-504，1930)，和使碘化钾与2-甲基苯甲酸在三氟乙酸铊(III)的共存下反应的方法(Journal of theChemical Society，Perkin Transactions I.，p.2405-2409，1974)。但是，在前一方法中收率低至18％，而后一方法的问题在于收率低至33％且除此之外，使用具有很强毒性的铊盐。这两种方法都不适合于5-碘-2-甲基苯甲酸的工业方法。

被认为适合作为5-碘-2-甲基苯甲酸的制备工艺，除了上述方法之外，还有通常被公认为芳族化合物碘化方法和使芳族胺进行脱重氮化的所谓的Sandmeyer反应(Organic Syntheses，Collective VolumeII，p.351，1943)，在进行氯化或溴化之后进行碘交换反应的方法(Organic Syntheses，Collective Volume V，p.478，1973)，和使单氯化碘进行反应的方法(Russian Journal of Organic Chemistry，34(7)，p.997-999，1998)。在这些方法当中，Sandmeyer和卤交换方法需要多个步骤，因此，过程复杂，导致它们作为工业方式时有很多问题。使用单氯化碘的工艺预计能作为一种简单的方法一步进行反应，但是在其与具有吸电子基团，如苯甲酸的芳族化合物的反应中，反应活性很低，且预计不会有高的性能。例如，在上述Russian Journal ofOrganic Chemistry中，进行苯甲酸的碘化反应，3-碘-苯甲酸的收率保持为约43％，这样的话，如果将其适用于2-甲基苯甲酸的话，预计不能获得高的收率。

在5-碘-2-甲基苯甲酸的制备过程中，生成副产物3-碘-2-甲基苯甲酸，一种异构体，5-碘-2-甲基苯甲酸难以与它分离并得到纯化。因此，其中涉及到的问题是，产物纯度与分离收率遭到破坏，然而，在以上所示的任何通用的方法中都没有示出降低区域异构体副产物量的方法。公知的作为区域选择性地分离芳族化合物的方法是，使单氯化碘在沸石的共存下反应的方法(Catalysis Letters，vol.40，p.257，1996)，在沸石的共存下进行氧碘化的方法(日本专利公开No.219241/1984和日本专利公开(通过PCT)No.502819/1989)，但是，它们当中的任一个都不能将反应的选择性保持在令人满意的水平，且几乎不曾已知有含吸电基的化合物如2-甲基苯甲酸的反应实施例。

本发明的第二个目的是提供一种工业制备方法，通过这种方法，通过进行2-甲基苯甲酸的选择性碘化以生成高纯度的5-碘-2-甲基苯甲酸，可以很容易地得到高纯度的产物，并且这一方法包括的过程简单。

发明内容

为了解决上述问题，发明人进行了广泛深入的研究，发现，适当使用特定的含氧酸如碘酸和高碘酸作为氧化剂，与具有规则孔结构的多孔材料，如微孔材料比如β型沸石等共存，可以选择性地不仅碘化芳烃，而且碘化各种底物，如卤化物和羧酸，该反应通过使用2-甲基苯甲酸作为底物，在微孔材料如β型沸石、碘和碘酸和/或高碘酸的共存下而选择性地进行，并且通过结合简单的纯化步骤如通过加入水或冷却进行的结晶可以很容易地得到高纯度的5-碘-2-甲基苯甲酸。因此，发明人已经完成了本发明。

即，本发明涉及一种碘化合物的制备方法和高纯度5-碘-2-甲基苯甲酸的制备工艺。

(1)一种碘化合物的制备方法，其中碘与底物在孔径为500nm或以下的多孔材料的存在下，或在上述多孔材料和氧化剂的存在下反应。

(2)如上述(1)项所述的碘化合物的制备方法，其中所述多孔材料是孔径为0.5-2nm的微孔材料。

(3)如上述(1)项所述的碘化合物的制备方法，其中所述多孔材料是β型沸石或可以包含不同于组成骨架的Si、Al和O的元素的β型沸石。

(4)如上述(1)项所述的碘化合物的制备方法，其中所述多孔材料是孔径超过2nm的中孔材料。

(5)如上述(1)项所述的碘化合物的制备方法，其中所述氧化剂是至少一种选自由碘酸、高碘酸、过硫酸、过硫酸盐、硝酸和分子氧组成的含氧酸的化合物。

(6)如上述(1)项所述的碘化合物的制备方法，其中所述底物由至少一种选自芳烃、稠合多环芳烃、多环芳烃、含有由下式(1)表示的杂环的烃或其衍生物的化合物组成：

R-Ar-X    (1)

(其中，R表示氢原子，卤原子，可以带有取代基的烷基，环烷基或芳基；Ar表示芳族单环，多环或稠合环，或者是具有多环结构或杂环基团的芳族基团；X表示氢原子，卤原子或选自羧基、甲酰基、羟基、硝基、羟甲基、氰基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、酰氧基、烷基磺酰基和烷基磺酰氧基的官能团；R和X可以相同或者可以存在多个)。

(7)如上述(6)项所述的碘化合物的制备方法，其中所述底物由至少一种选自以下所述的化合物组成：苯，氟苯，氯苯，溴苯，苄腈，邻苯二甲腈，间苯二甲腈，甲苯，二甲苯，异丙苯，联苯，萘，蒽，甲基萘，二甲基萘，甲基苯甲酸，二甲基苯甲酸，联苯甲酸，联苯二甲酸，萘甲酸，和萘二甲酸。

(8)如上述(2)项所述的碘化合物的制备方法，其中碘与2-甲基苯甲酸在孔径为0.5-2nm的微孔材料及碘酸和/或高碘酸的存在下反应。

(9)高纯度5-碘-2-甲基苯甲酸的制备工艺，其特征在于包括，通过上述(8)项所述的方法进行碘化反应的步骤，其中通过加入水或进行冷却和接着分离使产物沉淀出来的晶体沉淀和分离步骤，以及其中用有机溶剂对分离出的晶体进行重结晶的纯化步骤。

(10)如上述(9)项所述的高纯度5-碘-2-甲基苯甲酸的制备工艺，其中用于重结晶的溶剂选自乙酸、乙酸-水混合溶剂、2-丙醇和2-丙醇-水混合溶剂中的任一种。

(11)通过如上述(9)项所述的工艺制备的高纯度5-碘-2-甲基苯甲酸，其中所述纯度为99％或更高，以杂质形式包含在内的碘、碘化合物、无机盐以及过渡金属化合物的总量为500ppm或更低。

本发明的最佳实施方式

首先，本发明碘化合物的制备方法，其特征在于使碘与底物在孔径为500nm或以下的多孔材料的存在下，或在上述多孔材料和氧化剂的存在下反应。

芳烃、稠合多环芳烃、多环芳烃、含有由下式(1)表示的杂环的烃或其衍生物适合用作本发明碘化合物制备方法中的底物：

R-Ar-X    (1)

式(1)中，R表示氢原子，卤原子，可以带有取代基的烷基，环烷基或芳基。上述烷基、环烷基或芳基是含有1-32个碳原子的饱和、不饱和、脂肪族或脂环族烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、癸基、环己基、双环己基、降冰片基和decalyl。它们可以带有官能团如卤素，羟基，硝基，氨基和磺酰基。所述卤素原子是氟、氯、溴或碘。

式(1)中，X表示氢原子，卤原子，羧基、羟基、硝基、羟甲基、氰基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、酰基、酰氧基、烷基磺酰基或烷基磺酰氧基；R和X可以相同或者可以存在多个。

Ar表示芳族单环，多环或稠合环，或者是具有多环结构或杂环基团的芳族基团。

即，可以具有取代基的芳族化合物或具有杂环的烃，卤代烃，羧酸，腈和醇相当于式(1)所表示的底物。更具体地说，它们包括苯，氟苯，氯苯，溴苯，苄腈，邻苯二甲腈，间苯二甲腈，甲苯，二甲苯，异丙苯，联苯，萘，蒽，甲基萘，二甲基萘，甲基苯甲酸，二甲基苯甲酸，联苯甲酸，联苯二甲酸，萘甲酸，和萘二甲酸。

在底物的一部分分子结构中可以包含不饱和双键，如环己烯与噻吩中那样，并且其中可以包含不饱和三键。当然，本发明将不限于上述特定的实例。

在本发明碘化合物的制备方法中，将孔径为500nm或更小的多孔材料与底物一起使用。这种多孔材料是在微孔材料、中孔材料以及各自具有所谓规则孔结构的微孔材料中具有纳米级孔径的化合物。

这种结构材料包括沸石，其为迄今为止已经公知的微孔材料。其特定的实例包括，用IUPAC码表示，各自具有八元环结构的ABW，AEI，AFX，APC，ATN，ATT，ATV，AWW，CHA，DDR，EAB，ERI，GIS，JBW，KFI，LEV，LTA，MER，MON，PAU，PHI，RHO，RTE，RTH和VNI，各自具有九元环结构的CHI，LOV，RSN和VSV，各自具有十元环结构的DAC，EPI，FER，LAU，MEL，MFI，MFS，MTT，NES，TON和WEI，各自具有十二元环结构的AFS，AFY，ATO，CAN，GME，MAZ，MEI，MTW，OFF，RON和VET。更具体而言，它们包括Chabazite，沸石A，X，Y和L，丝光沸石，和β型沸石。优选孔径为0.5-2nm的化合物，特别优选β型沸石。

优选的是其中组成骨架的Si原子与Al原子的比为5或更大的β型沸石，特别优选其中所述比例为10-30的β型沸石。其中Si原子与Al原子的比超过30的β型沸石也可以使用，而不会产生任何问题。还适合使用的是其中骨架原子被其他原子取代的化合物，或者是通过如离子交换和浸渍的方式在其中引入了不同于骨架原子的其他原子，如Na、K、Cs、Ca、Mg、Ti、Sn、Fe、Ni、Zn、Pd、Ag等的化合物。

根据底物的大小，优选使用孔径超过2nm的具有大孔径的中孔材料。其实例是，例如中孔二氧化硅如，FSM-16、KSW-1和KSM-2、MCM-41、MCM-48和通常被称为MS41S的MCM-50，中孔氧化铝、中孔二氧化钛和中孔有机二氧化硅混合物。

在本发明碘化合物的制备方法中，为了提高碘的反应活性使用氧化剂。优选用作氧化剂的是碘酸，高碘酸，硝酸，过硫酸，过硫酸盐如过硫酸钠、过硫酸钾和过硫酸铵，含有过氧化氢和分子氧的含氧酸盐，特别优选碘酸和高碘酸。所述底物优选用含有β型沸石和从上述化合物中选出的碘酸或高碘酸的体系、以及含有它们并且，如果需要的话，还含有无机酸如硫酸或硝酸的体系碘化。

可以通过间歇体系、半间歇体系或连续体系进行碘化反应，并且该反应可以在液相或气相体系中进行。但是，考虑到反应器的有效使用，不同的氧碘化的碘化通常优选在液相中进行。

用于碘化反应的碘量优选为每摩尔目标底物0.5摩尔或以上碘，但是，它可以以化学计量过量或少于化学计量的状态使用。

具有规则孔结构的多孔材料---微孔材料和中孔材料，如沸石的量优选在每1重量份底物0.05-0.5重量份范围内。但是，如果使用0.5重量份或以上的量，也将不会产生特定的麻烦，除了成本有效性之外。

氧化剂的用量优选为以底物为基础计0.01-1摩尔，特别优选0.1-0.5摩尔。为了提高底物的转化率，无机酸可以与优选作为氧化剂的碘酸或高碘酸结合使用。如果无机酸的用量增加，则反应的选择性降低，因此，不优选将其过量使用。当无机酸如硫酸或硝酸与碘酸或高碘酸结合使用时，其用量优选为以底物为基础计10重量％或更低，特别优选1-2重量％。

为了加速碘化反应，不一定必须使用溶剂，但是，为了提高反应效率和搅拌效果并抑制温度的升高，优选使用溶剂。优选的溶剂是脂肪烃，芳烃，卤代烃，芳族卤代烃，腈，醚，羧酸和水，并且可以适当地从中选择并使用。当碘酸或高碘酸用作氧化剂时，特别优选的溶剂是乙酸。通常，所述溶剂的使用量为底物的2-10倍，但是溶剂的使用量可以落在该范围之外。

在本发明碘化合物的制备方法中，原料如底物、碘和氧化剂以及为规则多孔材料的沸石催化剂可以一次加入以进行反应。所述原料如底物、碘和氧化剂可以分别或连续加入。通常，反应温度优选为250℃或更低，在液相反应的情况下特别优选80-200℃。在气相反应的情况下优选200-400℃。碘化反应完成后，可以进行常用的分离和纯化步骤如过滤、溶剂脱除和结晶，以获得预期的纯产物。

在本发明中，当把2-甲基苯甲酸作为底物来制备用于药物、电子材料、官能材料等的高纯度5-碘-2-甲基苯甲酸时，通过将所述碘化反应步骤与通过加入水或进行冷却来沉淀产物的步骤、以及通过用水和有机溶剂如2-丙醇进行重结晶的纯化步骤结合起来，可以有效地实现上述目的。

对于用作制备5-碘-2-甲基苯甲酸的原料---底物2-甲基苯甲酸将没有特别的限定，只要它是工业上可得到的即可，并且，为了提高最终产物的纯度，该化合物的纯度优选为98％或更高。

上述碘化合物的制备方法用作制备高纯度5-碘-2-甲基苯甲酸的的碘化反应步骤，上述微孔材料，特别是β型沸石，优选作为所述多孔材料。

在进行2-甲基苯甲酸的碘化反应中，除了在微孔材料存在下碘化之后，还要在碘酸和/或高碘酸的共存下进行反应。所述碘化反应只用碘进行，但是由于具有吸电子基团的化合物，如2-甲基苯甲酸的反应活性较低，因此，不得不通过碘酸和/或高碘酸的共存来提高反应活性。另外，反应活性可以进一步通过适当加入无机酸如硫酸或硝酸得以提高。

在上述碘化反应步骤中，碘、碘酸和高碘酸的任一种在室温下是固体，它们可以以固体的形式原样用于反应中，或者可以将它们溶解或悬浮在适当的溶剂中，然后使用。

在进行碘化反应时，可以使用各种体系，如间歇体系、半间歇体系、完全混合流动体系和固定床流动体系。反应体系可以根据生产规模来选择。在小规模生产情况下，间歇体系适合，当进行大规模生产时，用完全混合流动体系灌固定床流动体系连续进行反应是更有效的制备方法。

2-甲基苯甲酸的碘化反应的反应温度在50-200℃范围内，优选70-150℃。另外，当温度低于上述范围时，反应进行，但是不能获得满意的反应速率。当温度高于上述范围时，副反应如高沸点组分的生成增加，因此，不优选如此。反应压力(以绝对压力计)在0.05-20atm范围内，优选0.1-10atm。

2-甲基苯甲酸的熔点为105℃，当反应在高于该熔点的温度下进行时，不必需要反应溶剂。通常，优选使用对于碘化来说为惰性的有机溶剂，(可以)使用的是乙酸、三氟乙酸、二氯甲烷、四氯化碳、二氯苯和氯苯。溶剂的用量优选为每一重量份2-甲基苯甲酸0.5-100重量份，更优选1-50重量份。

2-甲基苯甲酸的碘化反应中碘的用量将没有特别的限定，为了增加2-甲基苯甲酸的转化率，其为每摩尔2-甲基苯甲酸0.5摩尔或更多，优选1摩尔或更多。碘酸和/或高碘酸的用量优选为每摩尔碘0.01-1摩尔，更优选0.05-0.5摩尔。

微孔材料的用量为每1重量份作为底物的2-甲基苯甲酸0.05重量份或更多，优选0.1重量份或更多。如果微孔材料的用量低于上述范围，则得不到令人满意的反应活性，同时不能选择性地获得5-碘-2-甲基苯甲酸。当微孔材料被悬浮以进行所述反应时，反应后得到的反应混合物可以很容易通过通用的方法如沉降、离心分离、过滤等与微孔材料分离开来。分离出来的微孔材料可以循环到反应体系中，在这种情况下，它可以在进行必要的处理，如通过用适当的溶剂洗涤除去附着的有机物质或在空气中焙烧后循环。

在2-甲基苯甲酸的碘化反应后，向上述反应体系中加入无机酸如硫酸等可以进一步加速反应速率。在这种情况下，无机酸的加入量适当地为，每1重量份2-甲基苯甲酸0.005-0.05重量份。如果无机酸的加入量小于上述范围，则不太能获得反应速率的加速效果。当大于上述范围时，副产物很容易造成对预期的5-碘-2-甲基苯甲酸选择性的不利影响，因此是不优选的。

在进行2-甲基苯甲酸的碘化反应中，采用诸如间歇体系、半间歇体系和完全混合流动体系的反应体系，在间歇体系和半间歇体系中通常采用的反应时间为1-20小时，这也是在完全混合流动体系中采用的停留时间，通常采用0.05-1小时^-1的LHSV(液体空速)。

本发明高纯度5-碘-2-甲基苯甲酸的制备工艺包括上述碘化反应步骤，其中通过加入水或进行冷却使产物沉淀出来的晶体沉淀和分离步骤，以及随后的其中用有机溶剂对分离出的晶体进行重结晶的分离和纯化步骤。即，5-碘-2-甲基苯甲酸可以通过如下步骤分离出来：在用所述方法进行反应后向反应混合物中加入水或将反应混合物冷却，并通过对分离出的晶体进行重结晶而进一步进行纯化操作，从而可以得到高纯度的5-碘-2-甲基苯甲酸。

在晶体回收步骤中，通过相对于每重量份反应混合物加入1-10重量份的水沉淀出5-碘-2-甲基苯甲酸，并通过过滤将其回收。当加入水时，碘沉淀出来，并且在某些情况下与5-碘-2-甲基苯甲酸混合在一起，此时可以通过提前在反应混合物中加入亚硫酸钠或硫代硫酸钠而防止碘沉淀出来。亚硫酸钠或硫代硫酸钠的加入量为每1重量份用于该反应的碘0.05份或更少足矣。除了加入水的方法之外，所述晶体的回收可以通过将反应混合物冷却到90℃或更低的温度下实现。当冷却到90℃或更低的温度下后，通过过滤回收沉淀出来的晶体。

回收的晶体通过用有机溶剂重结晶而得到纯化。用于重结晶的有机溶剂可以是任何溶剂，只要它能溶解5-碘-2-甲基苯甲酸即可。适合使用的是乙酸、乙酸-水混合溶剂、2-丙醇和2-丙醇-水混合溶剂。溶剂的用量适当的是，每1重量份回收的晶体1-30重量份，优选5-20重量份。结晶操作的进行是通过在40℃或更高的温度下加热所述回收的晶体与溶剂，并将其混合直到其完全溶解，之后将溶液冷却以沉淀出晶体。冷却温度设定在比晶体在加热和混合时完全溶解的温度低20℃或更多的温度下。沉淀出来的晶体通过过滤回收并干燥，然后得到产物。

通过上述工艺得到的5-碘-2-甲基苯甲酸可以具有非常高的纯度，即纯度为99％或更高，且以杂质形式包含在内的碘、碘化合物、无机盐以及过渡金属化合物的总量为500ppm或更低。

在本发明碘化合物的制备方法中，碘可以高选择性地引入到各种底物中，并且在不同于2-甲基苯甲酸的其他底物的情况下，可以通过几乎相同的操作得到含较少杂质的碘化合物。

接下来，将通过实施例对本发明进行更详细的阐述。但是，下述实施例将不以任何方式限定本发明。

A.芳族羧酸的碘化

实施例1：2-甲基苯甲酸

在装有回流冷凝管和搅拌器的200毫升三颈瓶中加入乙酸(100克)，H-β沸石(4.6克)，碘(20.2克，0.16摩尔)，2-甲基苯甲酸(20克，0.15摩尔)，高碘酸二水合物(7.3克，0.03摩尔)和硫酸(0.24克)，将它们充分混合并在室温下搅拌。在加热套中将混合物温度升高到110℃，之后反应进行1小时。然后，在乙酸的回流温度(约118℃)下将反应进行5小时。

反应结束后，将反应混合物过滤，回收H-β沸石，向滤液中加入10重量％的亚硫酸钠水溶液(100毫升)以处理剩余的碘。接着，向其中加入水(800克)以沉淀出晶体，然后将其过滤并回收。

通过HPLC(高压液相色谱)分析这样得到的晶体和滤液，以研究性能的改进，发现，2-甲基苯甲酸的转化率为88％，对于5-碘-2-甲基苯甲酸的产物收率为72％，对于3-碘-2-甲基苯甲酸的产物收率为6％；(5-碘/3-碘)区域异构体的比例为12。

对比例1：2-甲基苯甲酸：不使用H-β沸石的情况

实施与实施例1相同的方法，不同之处是在其中不使用H-β沸石。2-甲基苯甲酸的转化率为98％，对于5-碘-2-甲基苯甲酸的产物收率为66％，对于3-碘-2-甲基苯甲酸的产物收率为25％；(5-碘/3-碘)区域异构体的比例为2.6。

实施例2：3-甲基苯甲酸

实施与实施例1相同的方法，不同之处是在其中使用3-甲基苯甲酸(20克，0.15摩尔)作为反应物。3-甲基苯甲酸的转化率为50％，对于6-碘-3-甲基苯甲酸1)的收率为40％，对于其他碘化物区域异构体2)的收率为8％；1)/2)的比例为5。

对比例2：3-甲基苯甲酸：不使用H-β沸石的情况

实施与实施例2相同的方法，不同之处是在其中不使用H-β沸石。3-甲基苯甲酸的转化率为56％，对于6-碘-3-甲基苯甲酸1)的收率为33％，对于其他碘化物区域异构体2)的收率为16％；1)/2)的比例为2.1。

实施例3：2，4-二甲基苯甲酸

实施与实施例1相同的方法，不同之处是在其中使用2，4-二甲基苯甲酸(22.5克，0.15摩尔)作为反应物。2，4-二甲基苯甲酸的转化率为98％，对于5-碘-2，4-二甲基苯甲酸1)的收率为88％，对于其他碘化物区域异构体2)的收率为7％。1)/2)的比例为12.6。

对比例3：2，4-二甲基苯甲酸：不使用H-β沸石的情况

实施与实施例3相同的方法，不同之处是在其中不使用H-β沸石。2，4-二甲基苯甲酸的转化率为96％，对于5-碘-2，4-二甲基苯甲酸1)的收率为81％，对于其他碘化物区域异构体2)的收率为8％；1)/2)的比例为10。

B.芳烃的碘化

实施例4：甲苯

实施与实施例1相同的方法，不同之处是在其中使用甲苯(13.8克，0.15摩尔)作为反应物。甲苯的转化率为98％，对于4-碘-甲苯1)的收率为82％，对于其他碘化物区域异构体2)的收率为9％；1)/2)的比例为9.1。

对比例4：甲苯：不使用H-β沸石的情况

实施与实施例4相同的方法，不同之处是在其中不使用H-β沸石。甲苯的转化率为100％，对于4-碘-甲苯1)的收率为56％，对于其他碘化物区域异构体2)的收率为39％；1)/2)的比例为1.4。

实施例5：邻二甲苯

实施与实施例1相同的方法，不同之处是在其中使用邻二甲苯(15.9克，0.15摩尔)作为反应物。邻二甲苯的转化率为99％，对于4-碘-1，2-二甲基苯1)的收率为92％，对于其他碘化物区域异构体2)的收率为6％；1)/2)的比例为15。

对比例5：邻二甲苯：不使用H-β沸石的情况

实施与实施例5相同的方法，不同之处是在其中不使用H-β沸石。邻二甲苯的转化率为100％，对于4-碘-1，2-二甲基苯1)的收率为78％，对于其他碘化物区域异构体2)的收率为16％；1)/2)的比例为4.9。

实施例6：联苯

实施与实施例1相同的方法，不同之处是在其中使用联苯(23.1克，0.15摩尔)作为反应物。联苯的转化率为99％，对于4-碘-联苯1)的收率为92％，对于其他碘化物区域异构体2)的收率为5％；1)/2)的比例为18.4。

C.卤代芳族烃的碘化

实施例7：氟苯

实施与实施例1相同的方法，不同之处是在其中使用氟苯(14.4克，0.15摩尔)作为反应物。氟苯的转化率为65％，对于4-碘-氟苯1)的收率为52％，对于其他碘化物区域异构体2)的收率为3％；1)/2)的比例为17.3。

对比例6：氟苯：不使用H-β沸石的情况

实施与实施例7相同的方法，不同之处是在其中不使用H-β沸石。氟苯的转化率为63％，对于4-碘-氟苯1)的收率为42％，对于其他碘化物区域异构体2)的收率为6％；1)/2)的比例为7。

D.腈的碘化

实施例8：2-甲基氰化苯

实施与实施例1相同的方法，不同之处是在其中使用2-甲基氰化苯(15.5克，0.15摩尔)作为反应物。2-甲基氰化苯的转化率为82％，对于5-碘-2-甲基氰化苯1)的收率为69％，对于其他碘化物区域异构体2)的收率为6％；1)/2)的比例为11.5。

对比例7：2-甲基氰化苯：不使用H-β沸石的情况

实施与实施例8相同的方法，不同之处是在其中不使用H-β沸石。2-甲基氰化苯的转化率为92％，对于5-碘-2-甲基氰化苯1)的收率为61％，对于其他碘化物区域异构体2)的收率为24％；1)/2)的比例为2.5。

E.在使用不同于高碘酸的氧化剂情况下的碘化

实施例9：用碘酸氧化

实施与实施例1相同的方法，不同之处是在其中使用碘酸(5.3克，0.03摩尔)取代高碘酸作为氧化剂。2-甲基苯甲酸的转化率为78％，对于5-碘-2-甲基苯甲酸1)的收率为69％，对于其他碘化物区域异构体2)的收率为3％；1)/2)的比例为23。

对比例8：用碘酸氧化：不使用H-β沸石的情况

实施与实施例9相同的方法，不同之处是在其中不使用H-β沸石。2-甲基苯甲酸的转化率为79％，对于5-碘-2-甲基苯甲酸1)的收率为53％，对于其他碘化物区域异构体2)的收率为23％；1)/2)的比例为2.3。

实施例10：用过硫酸钠氧化

使用与实施例1相同的设备，并加入乙酸(90克)，水(10克)，H-β沸石(2.3克)，碘(10.3克，0.08摩尔)，2-甲基苯甲酸(10克，0.074摩尔)，过硫酸钠(11.8克，0.05摩尔)和硫酸(0.12克)。在它们充分混合并在室温下搅拌之后，将混合物温度升高到90℃，然后将反应进行5小时。另外，将反应在110℃下进一步进行8小时，之后反应结束。通过过滤分离出H-β沸石，剩余的碘用10重量％的亚硫酸钠水溶液处理。接着，向其中加800毫升水，并过滤沉淀出的晶体。

2-甲基苯甲酸的转化率为86％，对于5-碘-2-甲基苯甲酸1)的收率为64％，对于3-碘-2-甲基苯甲酸2)的收率为12％；1)/2)的比例为5.3。

F.在使用不同于H-β沸石的沸石时的碘化

实施例11-14

实施与实施例1相同的方法，不同之处是在其中使用为多孔材料的丝光沸石、Y、L和ZSM-5代替H-β沸石。当使用相应的沸石时，(5-碘/3-碘)区域异构体的比例如下所示。

丝光沸石(实施例11)    5.0

沸石Y(实施例12)      4.8

沸石L(实施例13)      5.2

ZSM-5(实施例14)      4.0

在H-β沸石的情况下(实施例1)，(5-碘/3-碘)区域异构体的比例是12，当不使用沸石时(对比例1)，所述比例为2.6。发现，在使用不同于H-β沸石的情况下，选择性也很高。

G.高纯度的5-碘-2-甲基苯甲酸的制备

实施例15

实施与实施例1相同的方法，不同之处是在其中不使用硫酸；用8.8克的碘酸代替高碘酸；且反应在乙酸的回流温度(115℃)下进行3小时，结果如下所示：

2-甲基苯甲酸的转化率         70％

5-碘-2-甲基苯甲酸的收率      65％

3-碘-2-甲基苯甲酸的收率        2％

(5-碘/3-碘)区域异构体的比例    33

5-碘-2-甲基苯甲酸晶体的纯度    97％

通过将上述纯度为97％的5-碘-2-甲基苯甲酸晶体用水∶2-丙醇＝1∶1(重量比)的溶剂重结晶，得到纯度为99％或更高的5-碘-2-甲基苯甲酸。

上述重结晶后的5-碘-2-甲基苯甲酸产物包含4ppm的游离碘。对这一晶体进行ICP全元素分析，结果发现，检测不到Li、Na、K、Mg、Ca、Sr、Ba、Sc、Y、Ti、Zr、V、Nb、Cr、Mo、W、Mn、Fe、Ru、Co、Rh、Ni、Pd、Pt、Cu、Ag、Au、Zn、Cd、Al、In、Si、Sn、Pb、P、Sb和S，且所有周期表第1族和第2族元素的含量都为1ppm或以下。

实施例16

在装有回流冷凝管的100毫升三颈瓶中加入乙酸50克，2-甲基苯甲酸10克，碘10.4克，高碘酸3.7克，H-β沸石2.2克，和硫酸0.12克，并使它们在乙酸的回流温度(115℃)下反应6小时。反应结束后，通过过滤分离出H-β沸石，向滤液中加入20克10重量％的亚硫酸钠水溶液和250毫升水并冷却到室温。通过过滤回收沉淀出的晶体，得到15克(干燥后的重量)产物。通过HPLC(高压液相色谱)分析回收的晶体和母液以进行评价，结果如下：

2-甲基苯甲酸的转化率          85％

5-碘-2-甲基苯甲酸的收率       70％

3-碘-2-甲基苯甲酸的收率       7％

(5-碘/3-碘)区域异构体的比例   10

5-碘-2-甲基苯甲酸晶体的纯度   95％

实施例17

用与实施例16相同的方法得到回收的产物13克，不同之处是用4.3克碘酸代替高碘酸。作为分析结果，得到如下的数据：

2-甲基苯甲酸的转化率          80％

5-碘-2-甲基苯甲酸的收率       72％

3-碘-2-甲基苯甲酸的收率        3％

(5-碘/3-碘)区域异构体的比例    24

5-碘-2-甲基苯甲酸晶体的纯度    95％

实施例18：冷却结晶

在与实施例16相同的条件下进行反应，不同之处是加入的乙酸量为40克，并在分离掉H-β沸石后将滤液冷却到室温。通过过滤回收沉淀出的晶体，得到10克产物。作为分析结果，得到如下的数据：

2-甲基苯甲酸的转化率           88％

5-碘-2-甲基苯甲酸的收率        72％

3-碘-2-甲基苯甲酸的收率        8％

(5-碘/3-碘)区域异构体的比例    9

5-碘-2-甲基苯甲酸晶体的纯度    95％

对比例9：单氯化碘(ICl法)

在100毫升装有回流冷凝管的三颈瓶中悬浮有25毫升30重量％的硫酸和1.36克(10毫摩尔)2-甲基苯甲酸，在40分钟内向其中滴加2.4克(15毫摩尔)溶于5克乙酸中的单氯化碘。反应在90℃进行5小时，并将反应混合物倾入90毫升水中。过滤沉淀，用亚硫酸钠水溶液洗涤，得到结晶固体产物(产量：1.6克)。对该固体进行分析，发现该产物具有如下分布：

2-甲基苯甲酸           33％

5-氯-2-甲基苯甲酸      13％

3-氯-2-甲基苯甲酸      9％

5-碘-2-甲基苯甲酸      38％

3-碘-2-甲基苯甲酸      5％

其他                   2％

将上述混合物用乙酸或异丙醇重结晶纯化，试图分离出5-碘-2-甲基苯甲酸。但是，混合物的纯度几乎没有改进，并且难以获得5-碘-2-甲基苯甲酸。

对比例10(NaI-NaIO₄/硫酸法)

使用与实施例16相同的设备将1.36克2-甲基苯甲酸溶解在9毫升乙酸中。混合物温度保持在85℃，在25分钟内向其中滴加11毫升浓硫酸。另外，向其中加入0.6克高碘酸钠，然后在10分钟内向其中滴加通过把1.1克碘化钠溶解在5毫升乙酸中而得到的溶液。之后，反应进行2小时，冷却后，将反应混合物倾入90毫升水中，将得到的浑浊混合物过滤。向其中加入1克亚硫酸钠以除去未反应的碘。干燥后，对以上得到的产物进行分析，得到以下数据：

2-甲基苯甲酸            35％

5-碘-2-甲基苯甲酸       37％

3-碘-2-甲基苯甲酸       18％

其他                    5％

试图象实施例11中那样从上述混合物中得到5-碘-2-甲基苯甲酸，但是纯度几乎没有改进，并骠以获得5-碘-2-甲基苯甲酸。

对比例11(没有沸石)

用与实施例16相同的方法进行反应来获得15克产物，不同之处是不使用H-β沸石。分析结果是，得到以下数据：

2-甲基苯甲酸的转化率           85％

5-碘-2-甲基苯甲酸的收率        56％

3-碘-2-甲基苯甲酸的收率        20％

(5-碘/3-碘)区域异构体的比例    2.8

5-碘-2-甲基苯甲酸晶体的纯度    80％

对比例12(没有氧化剂)

用与实施例16相同的方法进行反应来获得0.8克产物，不同之处是不使用高碘酸。分析结果是，得到以下数据：

2-甲基苯甲酸的转化率           5％

5-碘-2-甲基苯甲酸的收率        3％

3-碘-2-甲基苯甲酸的收率        0.9％

(5-碘/3-碘)区域异构体的比例    3.3

5-碘-2-甲基苯甲酸晶体的纯度    75％

实施例19：晶体纯化/水-IPA

将实施例16得到的纯度为95％的15克5-碘-2-甲基苯甲酸晶体在70℃下溶于210克水∶2-丙醇＝1∶1(重量比)的溶剂中，将溶液在室温保持一夜。通过过滤回收到10克沉淀出的晶体，并用HPLC进行分析，发现，5-碘-2-甲基苯甲酸的纯度为99％。

将以上得到的纯度为99％的1克晶体溶于25毫升甲醇中，向其中加入25毫升4％的KI水溶液和5毫升17％的硫酸。然后，用0.02M的硫代硫酸钠水溶液对所述溶液进行滴定，发现，其中含有5ppm的游离碘。根据ICP全元素分析，没有检测到Li、Na、K、Mg、Ca、Sr、Ba、Sc、Y、Ti、Zr、V、Nb、Cr、Mo、W、Mn、Fe、Ru、Co、Rh、Ni、Pd、Pt、Cu、Ag、Au、Zn、Cd、Al、In、Si、Sn、Pb、P、Sb和S，且所有周期表第1族和第2族元素的含量都为1ppm或以下。

实施例20：晶体纯化/乙酸

将实施例18得到的纯度为95％的10克5-碘-2-甲基苯甲酸晶体在70℃下溶于210克乙酸中，将溶液在室温保持一夜。通过过滤回收到6克沉淀出的晶体，并用HPLC进行分析，发现，5-碘-2-甲基苯甲酸的纯度为99％。

对以上得到的纯度为99％的1克晶体，用与实施例19相同的方法进行分析，发现，其中含有10ppm的游离碘。根据ICP全元素分析，没有检测到Li、Na、K、Mg、Ca、Sr、Ba、Sc、Y、Ti、Zr、V、Nb、Cr、Mo、W、Mn、Fe、Ru、Co、Rh、Ni、Pd、Pt、Cu、Ag、Au、Zn、Cd、Al、In、Si、Sn、Pb、P、Sb和S，且所有周期表第1族和第2族元素的含量都为1ppm或以下。

工业实用性

根据本发明碘化合物的制备方法，碘可以高选择性地引入到各种底物中。因为不必使用贵金属和特殊的试剂，因此，可以很容易地在工业规模上进行该反应，并且可以得到高纯产物。

此外，本发明包括碘化反应、分离和纯化步骤的工艺使得可以很容易地以高产率获得高纯度的5-碘-2-甲基苯甲酸，其可用于功能化学产品如药物。包括碘化反应、分离和纯化的步骤的特征在于，它们过程简单，纯化负载较小，并且非常有利于在工业上实施。

Claims (4)

1.一种碘化合物的制备方法，其中碘与底物在孔径为0.5～2nm的多孔材料的存在下，或在上述多孔材料和氧化剂的存在下反应，其中上述多孔材料为H-β型沸石，所述氧化剂是至少一种选自由碘酸、高碘酸、过硫酸、过硫酸盐和硝酸组成的含氧酸的化合物，

所述底物由至少一种选自以下所述的化合物组成：氟苯、甲苯，二甲苯，联苯，甲基苯甲酸，二甲基苯甲酸，和2-甲基氰化苯。

2.如权利要求1所述的碘化合物的制备方法，其中碘与2-甲基苯甲酸在孔径为0.5-2nm的微孔材料及碘酸和/或高碘酸的存在下反应。

3.高纯度5-碘-2-甲基苯甲酸的制备工艺，其特征在于包括，通过权利要求2所述的方法进行碘化反应的步骤，其中通过加入水或进行冷却和接着分离使产物沉淀出来的晶体沉淀和分离步骤，以及其中用有机溶剂对分离出的晶体进行重结晶的纯化步骤。

4.如权利要求3所述的高纯度5-碘-2-甲基苯甲酸的制备工艺，其中用于重结晶的溶剂选自乙酸、乙酸-水混合溶剂、2-丙醇和2-丙醇-水混合溶剂中的任一种。