JPS62175438A

JPS62175438A - マロン酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPS62175438A
Application number: JP61015201A
Authority: JP
Inventors: Toshio Yamamoto; 敏夫山本
Original assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1986-01-25
Filing date: 1986-01-25
Publication date: 1987-08-01
Anticipated expiration: 2009-06-01
Also published as: JPH0641437B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野１本発明はマロン酸誘導体、具体的にはマロン酸ジエステ
ル又はマロン酸モノニトリルエステルからこれらの）フ
ルキル置換体等を収率良く、かつ品質的にも良好に製造
する方法に関するものである。

［従来の技術１マロン酸エステル及びマロン酸モノニトリルエステルの
水素をアルキル基、アルキニル基等で置換した化合物（
以下、単にマロン酸誘導体という）は医薬等の中間原料
として非常に有用な化合物である。

従来より該マロン酸誘導体を得る方法としては、マロン
酸エステル、マロン酸モノニトリルエステル（以下、こ
れらを総称して単にマロン酸エステルという）とハロゲ
ン化アルキル等のハロゲン化合物を反応させる方法が公
知であるが、マロン酸エステルは水に対して極めて不安
定であるためにかかる反応は非水系で行わなければなら
ない。

例えば、「医薬品合成化学」（津田、吉田著）の上巻第
２２頁にはジエチルマロン酸エステルの製造例（実験例
１）が記載されているが、該例の反応では無水エタノー
ル中に金属ナトリウムを溶解し、これに原料を仕込むと
いう方法が採用されている。

［発明が解決しようとする問題点１しかしながら、上記方法においては金属ナトリウム又は
ナトリウムエチラートなどの高価で危険な化合物を使用
せねばならず、経済性・作業性が非常に悪い上、収率も
たかだか８５％程度（対マロン酸エステル）に過ぎない
。

経済性・作業性のために、金属アルカリ、アルカリ金属
アルコラードの代わりにこれらの水酸化物、炭酸塩等を
使用することは容易に考えられるが、かかる手段では反
応途中で生じる水によって、前述した様にマロン酸エス
テルが不安定となって、収率の低下、品質の低下を免れ
ず、その上特に高温（３５℃以上）ではその傾向が著し
いために、通常は室温以下での反応を余儀なくされ、か
かる制約は反応効率の低下という問題を新たに提起する
。

［問題点を解決するための手段１しかるに本発明者は上記の如き問題のないマロン酸誘導
体の製造方法について種々検討した結果、上記反応にお
いて触媒として、アルカリ金属水酸化物と相間移動触媒
（以下ＰＴＣと略記する）を併用し、かつ水を除去しな
がら行う場合、経済性・作業性の点は勿論、全く意外に
も収率も９０％以上と非水系に比較しても更に向上する
こと、又アルカリ金属水酸化物の代わりにその炭酸塩；
アルカリ土類金属水酸化物又はその炭酸塩でも同様に良
好な結果を期待できるという新規な事実を見出し、本発
明を完成するに到った。

即ち本発明は（式中Ｒ１は水素、フルキル基、フルヶニル基、アルキ
ニル基、アリール基を示し、Ｒ２はフルキル基、Ｒ１は
−ＣＯＯＲ２又は−ＣＮを示す）で表わされるマロン酸エステル（１）及び一般式　Ｒ，
Ｘ（式中Ｒ４はフルキル基、アルキニル基、アラルキル基
を示し、Ｘはハロゲンを示す）で表わされるハロゲン化合物（Ｉｔ）を反応させて（式
中Ｒ２〜Ｒ１は前記と同じ、Ｒ９はＲ１が水素の時はＲ
１と同一であり、Ｒ１が水素以外の時はＲ１と同一であ
る）で表わされるマロン酸誘導体（ＩＩＩ）を製造する
に当り、該反応を（１）ＰＴＣ（相聞移動触媒）及び（２）アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、ア
ルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩より
選ばれる少くとも一種の存在下に水を除去しながら行うことを特徴とするもの
である。

本発明では、前述した様に特定の触媒を併用してかつ水
を除去しながら反応を行う点に特徴を有するものではあ
るが、最も汎用でかつ優れた効果を示すアルカリ金属水
酸化物を用いる場合においては反応中絶えず水が生成す
る、即ち非水系と言う程、完全には水が除去できないに
もかかわらず、マロン酸エステルにはほとんど影響がな
いぽかりか、収率も格段に向上するという点は極めて意
外な事実である。

以下本発明の製造方法を順次説明する。

まず、原料として用いられるマロン酸エステル（１）と
は、一般式で示される化合物であり、式中Ｒ１は水素、アルキル基
、アルケニル基、アルキニル基、アリール基を示し、Ｒ
２はアルキル基、Ｒ３は−ＣＯＯＲ２又は−ＣＮを表わ
す。

っまりＲ１が−ＣＯＯＲ２の時、（１）はモノ置換又は
無置換のマロン酸ジエステルでありｓＪが一〇Ｎの時、
（１）はモノ置換又は無置換のマロン酸七ノニトリルエ
ステル、別名シアノ酢酸エステルである。Ｒ１、Ｒ２に
おけるアルキル基の炭素数は特に限定されないが、通常
１〜２０、好ましくは２〜１０であり、Ｒ−こおけるア
ルケニル基としては代表的にアリル基、メタリル基が、
７リール基としてはフェニル基あるいはこれらの各種置
換体が挙げられる。

マロン酸エステル（１）と反応させるノ１０ゲン化合物
（ｎ）とは、一般式で示される化合物であり、式中Ｒ４はアルキル基、アル
キニル基、７ラルキル基を示し、Ｘはハロゲンを示す。

アルキル基の炭素数は通常１〜２０であり、アルケニル
基は前記と同様、アラルキル基としては代表的にベンジ
ル基であり、これは各種置換体であっても良い。ハロゲ
ンとしては臭素、塩素が用いられる。該化合物の具体的
な例としてはメチルハライド、エチルハライド、ｎ−ま
たはイソプロピルハライド、ｎ−またはｔ−ブチルハラ
イド、アリルハライド、メタリルハライド、ベンノルハ
ライド等である。ハロゲン化合物（ｎ）のマロン酸エス
テルに対する仕込量は通常等モル以上、好ましくは１．
５〜１０倍モル、より好ましくは３〜１０倍モルである
。

本発明においては、以上のマロン酸エステル（１）とハ
ロゲン化合物（Ｉ［）を反応させる際に（１）ＰＴＣ及
び（２）アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、ア
ルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩より
選ばれる少くとも一種（以下、アルカリ金属水酸化物類
として総称することがある）を共存させて行う。

（１）のＰＴＣとして最も代表的には四級アンモニウム
塩であり、例えばベンジルトリメチルアンモニウムクロ
ライド（またはブロマイド）、ベンジルトリメチルアン
モニウムクロライド（またはブロマイド）、テトラメチ
ルアンモニウムクロライド（またはブロマイド）、テト
ラエチルアンモニウムクロライド（またはブロマイド）
、テトラプロピルアンモニウムクロライド（またはブロ
マイド）、テトラブチルアンモニウムクロライド（また
はブロマイド）、ドデシルトリメチルアンモニウムクロ
ライド（またはブロマイド）、ドデシルトリエチルアン
モニウムクロライド（またはブロマイド）、セチルトリ
メチルアンモニウムクロライド（またはブロマイド）、
セチルトリエチルアンモニウムクロライド（またはブロ
マイド）等が挙げられる。

（２）のアルカリ金属水酸化物としては水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムが、アルカリ金属炭酸塩としては炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素カリウムが、アルカリ土類金属水酸化物としては
水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムが、更にアルカ
リ土類金属炭酸塩としては炭酸カルシウム、炭酸マグネ
シウムが任意に使用できるが、工業的な入手のしやすさ
等の面でアルカリ金属水酸化物が最も実用的である。尚
これらは少量の水に溶解して用いても可算差支えない。

（１）ＰＴＣの使用量は通常マロン酸エステル（１）に
対して、０．０１〜１（モル比）、より好ましくは０．
０５〜０．４である。又（２）アルカリ金属水酸化物類
の使用量ハマロン酸エステル（１）に対して１〜３（モ
ル比）、より好ましくは１〜２．４である。勿論これら
の使用量は、かかる範囲に限定される。ものではない。

かくして本発明においては、触媒として上記化合物（１
）、（２）を併用すると共に水を除去しながら反応を行
うことが最大の特徴である。水の除去方法としては通常
公知の手段、例えば還流脱水（共沸脱水）、脱水剤（例
えば商品名ドライヤライト）を使用する等の手段が任意
に採用できるが、効率性などの面から還流脱水が最も実
用的である。かかる脱水捏作を行わなければ、たとえ上
記触媒（１）、（２）を併用しても収率の低下、品質の
低下を免れない。

原料のマロン酸エステル（１）、ハロゲン化合物（■）
及びＰＴＣ（１）、アルカリ金属水酸化物類（２）はこ
れらを一括仕込み、連続仕込み、分割仕込みなどの任意
の方法で、又任意の順序で仕込むことが可能であるが、
通常操作性、反応効率などの面から、ノ）ロデン化合物
（Ｉｔ）、ＰＴＣ（１）、アルカリ金属水酸化類（２）
を予め仕込んでおき、還流等の脱水繰作を行いながら、
この系にマロン酸エステル（１）を連続的に仕込む方法
が最も好ましい。溶媒は必ずしも必要ではないが、トル
エン、ベンゼン、キシレン、１．２−ジクロロエタン、
シクロヘキサン等ヲ加えることにより、水の留出温度を
適当に調節することもできる。反応温度は還流操作等の
条件によっても異なうのが適当である。該反応は常圧下
で行えば良いが、原料の沸点等を適宜考慮して加圧系、
減圧系のいずれでも実施可能である０反応が進行するに
つれて水又は水と溶媒が留出するので、水が再び系中へ
戻らないように注意しながら、水が留出しなくなるまで
反応を続ける。留出溶媒は必要ならば酸化カルシウム、
硫酸カルシウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム等の
脱水剤を通過させて水を除いた後、再び系中に戻して再
使用することができる。

反応終了後は、公知の方法により溶媒、未反応の原料を
除去して目的とするマロン酸誘導体を得る。必要ならば
蒸留等によって更に精製処理を施しても良い。又後処理
に用いた水洗液からはこれを濃縮することにより、９０
％以上の割合でＰＴＣを回収す゛ることができるので、
本発明はかかる点においても非常に経済的である。

［作　用１本発明の方法を採用することにより、工業的に極めて有
利な手段で、かつ品質の優れたマロン酸誘導体（１）、
即ち一般式（式中Ｒ２〜Ｒ１は前記と同じ、Ｒ６はＲ３が水素の時
はＲ４と同一であり、Ｒ３が水素以外の時はＲ１と同一
である）で示される化合物が９０％以上という高い収率
で得られるものである。

［実施例１以下、実施例を挙げて本発明の方法を更に具体的に説明
する。

実施例１２．２−ノーｎ−プロピルマロン酸ジエチルの製造コン
デンサー、ディーンスターク及び攪拌磯を備えた２）反
応器にテトラブチル７ンモニウムブロマイド　（以下Ｔ
ＢＡＢと略す）６４，４．、プロピルブロマイド４９２
ｇ、）ルエン８００ｍノ、水酸化ナトリウム８８ｇ次に
還流を続けながら、該系中へマロン酸ジエチル１６０ｇ
を３時間かけて仕込んだ。反応が進行するにつれてディ
ーンスタータに水が溜まるので反応液中へ戻らないよう
に適宜水抜きを行った。

マロン酸ジエチルの仕込み終了後、水が留出しなくなる
まで、反応を続けた（所要時間的１．５時間）。

反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水２８０ＩＩＩ
Ｉを加えて不溶物を溶解させると、液は３層に分離した
。

下層は分液し、上層・中間層をまとめて１００ｍノの水
で洗浄し、この液の上層を更に５０ＩＩＩＩの水で２回
洗浄して減圧下にトルエンを留去し、缶残として微黄色
液体２５４ｇを得た。

該液体をガスクロマトグラフィーにより分析したところ
、８８３１ｆｉ％の２，２−ジ−ｎ−プロピルマロン酸
ジエチルを含有していた。

マロン酸ジエチルに対する収率　９２％又別途洗浄に使
用した水をまとめて濃縮することにより、テトラブチル
アンモニウムブロマイドを９１％回収することができ、
ごれは再使用に供された。

対照例実施例１において、脱水操作を省略した以外は同様に反
応を行ったところ、収率は７２％に過ぎなかった。

実施例２実施例１において、トルエンを使用せずにプロピルブロ
マイドを１．２３０ｇ用いて同様の反応を行った。

その後反応液を室温まで冷却し、水２８０ｍＩを加えて
分液させた。上層を７０ｍＪ’の水で洗浄して濃縮した
ところ、微黄色液体２５６ｇを得た。これを５℃まで冷
却すると白色結晶が析出し、これをｒ過除去して２５１
ｇのｒ液を得た。

該液には実施例１と同一の目的物が９１．９重量％含ま
れていた。

収率　９５％又該液を減圧蒸留して７０°Ｃ／　Ｉ　Ｔｏｒｒ〜６９
　、５℃１０．７Ｔｏｒｒの主留分を得たところ、純度
９９％以上の目的物が２２７ｇ得られた。

製品収率　９２％実施例３２．２−：）エチルマロン酸ジエチルの製造実施例１に
使用した反応装置と同一のものを用いで、ペンシルトリ
ブチルアンモニウムクロライド１５．７ｇ。

エチルブロマイド１０９ｇ、水酸化ナトリウム２２ｇ、
ベンゼン２００ｍ１を仕込み、同様に還流操作を行いな
がらマロン酸ジエチル４　’Ｏ、Ｏｇを２時間かけて仕
込み、仕込み後、更に３時間還流下の反応を行った。

反応終了後、実施例１に準じて後処理を行い、目的物を
得た。マロン酸ジエチルに対する収率は９８％であった
。

更に減圧蒸留によって、純度９９％以上の目的物（１０
３℃／　１０　Ｔｏｒｒ−９９℃／８Ｔｏｒｒ）４５．
１ｇを得た。

製品収率　９５％。

実施例４２．２−ノアリルマａン　ジエチルの製ゝ実施例３にお
いてペンシルトリブチルアンモニウムクロライドをベン
ジルトリエチルアンモニウムクロライド１７．１ｇに、
エチルブロマイドを７サルクロライド９６ｇに代えた以
外は同側に準じて反応を行りたところ、マロン酸ジエチ
ル゛に対して９２％の収率で目的物が得られた。

又製品（１２０℃／　９　Ｔｏｒｒ　−１１５℃／６．
５Ｔｏｒｒ。

純度９７％）収率は９０％で島りた。

実施例５２−エチル−２−７ｘニルマロン　ジエチルの製゛実施
例１に使用した反応装置と同一のものを用いて、ＴＢＡ
Ｂ９，７ｇ、エチルブロマイド５０ｇ、水酸化カリウム
１０ｇ１ベンゼン１２０−ノを仕込み、同様に還流操作
を行いながら、フェニルマロン酸ジエチル３５．４ｇを
２時間かけて仕込み、仕込み後更に４時間還流下の反応
を行った。

反応終了後、実施例１に準じて後処理を行い、減圧蒸留
によって微褐色の粘稠液３６．８ｇ（１０２℃１０．９
Ｔｏｒｒ−１００，５℃１０　、７５　Ｔｏｒｒ）を得
た。該液中には目的物が９７％含まれていた。フェニル
マロン酸ジエチルに対する収率は９０％であった。

実施例６実施例１に使用した反応装置と同一のものを用いてＴＢ
ＡＢｌ　６．１ｇ、エチルブロマイド１０９ｇ、水酸化
ナトリウム２２ｇ１ベンゼン２００ｍノを仕込み、同様
に還流操作を行いながら、マロン酸モノニトリルのエチ
ルエステル（シアノ酢酸エチル）２８．３ｇを２時間か
けて仕込み、仕込み後更に３時間還流下の反応を行った
。

反応終了後、実施例１に準じて後処理を行い、減圧蒸留
によって無色の液体４３．７ｇ（６９−７１°Ｃ／　３
　Ｔ　ｏｒｒ）を得た。該液中には目的物が９８．８％
含まれていた。

マロン酸モノニトリルのエチルエステルに対する収率は
９０％であった。

［効　果］本発明の方法によって、工業的に安価でかつ安全性の高
い原料を用いて、従来より高品質のマロン酸誘導体が高
い収率で得られる。

特許出願人　　日本合成化学工業株式会社手続補正書（
自制昭和６１年１り月／７日特許庁長官　黒　１）　明　雄　殿　　い１、事件の表
示昭和６１年特許願第１５２０１号２、発明の名称マロン酸誘導体の製造方法３、補正をする者４、補正の対象明細書の発明の詳細な説明の欄５、補正の内容１、明細書＠１６頁第１行のｒ４５．ＩＪをｒ５１．４Ｊに訂正する。

２、明細書路１７頁末行の「４３，７Ｊをｒ３８．５Ｊに訂正する。

以　　　上

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素、アルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、アリール基を示し、Ｒ＿２はアルキル基、Ｒ
＿３は−ＣＯＯＲ＿２又は−ＣＮを示す）で表わされる
マロン酸エステル（ I ）及び一般式Ｒ＿４Ｘ（式中Ｒ＿４はアルキル基、アルキニル基、アラルキル
基を示し、Ｘはハロゲンを示す）で表わされるハロゲン化合物（II）を反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿２〜Ｒ＿４は前記と同じ、Ｒ＿５はＲ＿１が
水素の時はＲ＿４と同一であり、Ｒ＿１が水素以外の時
はＲ＿１と同一である）で表わされるマロン酸誘導体（III）を製造するに当り
、該反応を（１）相間移動触媒及び（２）アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、ア
ルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩より
選ばれる少くとも一種の存在下に水を除去しながら行うことを特徴とするマロ
ン酸誘導体の製造方法。２、アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウムである特許請求の範囲第１項記載の製造方法
。