BE1009466A3 - Procede de preparation du dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique par chloration avec du chlorure de thionyle en presence d'un catalyseur. - Google Patents
Procede de preparation du dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique par chloration avec du chlorure de thionyle en presence d'un catalyseur. Download PDFInfo
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Abstract
Procédé de préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6,-triiodoisophtalique par chloration d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique avec du chlorure de thionyle en présence d'un solvant approprié, caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence de quantités catalytiques d'un sel de tétraalkylammonium de formule. R1R2R3R4NX dans laquelle X est un atome d'halogène ou un reste mésylate ou tosylate, R1,R2,R3 et R4, identiques ou différents, sont des groupements alkyle en C1-C20 tels que le nombre total d'atomes de carbone des groupements R1,R2,R3 et R4 soit supérieur à 16. Le dichlorure d'acide 5-amino-2,4,6-triiodoisophtalique obtenu par le procédé de la présente invention est utilisable comme produit intermédiaire dans la synthése de substances de contraste iodées.
Description
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Procédé de préparation du dichlorure d'acide 5-amino-2,4, 6triiodoisophtalique par chloration avec du chlorure de thionyle en présence d'un catalyseur.
La présente invention concerne un procédé de préparation d'un produit intermédiaire utilisable dans la synthèse de composés organiques et, plus précisément, elle concerne un procédé de préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique.
Le dichlorure d'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique est un composé connu, utilisable pour la préparation de substances de contraste iodées, parmi lesquelles on peut citer l'iopamidol (brevet britannique n" 1 472 050-Savac AG), l'iohexol (brevet US n' 4 250 113-Nyegaard & Co.) et l'ioversol (demande de brevet européen n'0 083 964-Mallinckrodt Inc. ).
Plusieurs exemples de synthèse de dichlorure d'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique sont décrits dans la littérature et ils prévoient tous la chloration d'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique avec du chlorure de thionyle.
En particulier, on peut citer les synthèses décrites dans le brevet britannique déjà mentionné n* 1 472 050,
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dans le brevet belge n* 852 418 (Mallinckrodt Inc.) et dans le brevet US n* 3 655 752 (Sterling Drug Inc.) qui utilisent un fort excès de chlorure de thionyle et qui nécessitent un traitement ultérieur long et fastidieux, difficilement acceptable d'un point de vue industriel, bien qu'elles permettent parfois d'obtenir le dichlorure désiré avec des rendements élevés.
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La synthèse décrite dans la demande de brevet européen n* 0 118 347 (Guerbet S. A.) prévoit également l'utilisation de chlorure de thionyle en excès, mais en présence de quantités catalytiques de N. N- diméthylformamide. Les rendements sont élevés, mais dans cas également, le traitement ultérieur exige l'élimination du chlorure de thionyle en excès par évaporation.
L'utilisation de solvants tels que l'acétate d'éthyle, selon ce qui est décrit dans les demandes de brevet internationales n* VO 91/09007 (Mallinckrodt Inc. ) et n* WO 93/10825 (Mallinckrodt Inc.) ou dans la demande de brevet européen déjà citée n* 0 083 964, ne permet pas d'obtenir le dichlorure désiré avec des rendements satisfaisants.
La demande de brevet européen n* 0 026 281 (Bracco Industria Chimica S. p. A. ) décrit la préparation de dichlorure d'acide 5-méthylamino-2,4, 6-triiodoisophta- lique par réaction avec du chlorure de thionyle en présence de petites quantités de quinoléine, sans toutefois indiquer les rendements.
La demande de brevet internationale nO PCT/EP95/04635, déposée le 24 novembre 1995 au nom de la présente Demanderesse, décrit, pour la préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2,4, 6-triiodoisophtalique par chloration avec du chlorure de thionyle, un procédé caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence d'un sel d'une amine tertiaire ou d'ammonium quaternaire dans un rapport molaire de 1 : 1 à 1 : 2 par rapport à l'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique.
L'utilisation de quantités catalytiques de chlorure de benzyltriéthylammonium ou de bétaïne dans la préparation de chlorures d'acide a été décrite dans Synthesis, juin 1991, pages 441-442.
Or, il a été découvert que, par l'utilisation d'un sel de tétraalkylammonium de formule RiRRaRNX (I)
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dans laquelle X est un atome d'halogène ou un reste mesylate ou tosylate, R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont des groupements alkyle en C1-C20't. els que le nombre total d'atomes de carbone des groupements Ri. R=. R3 et Ra soit supérieur à 16. la reaction de chloration d'acide 5-amino-2. 4, 6- triiodoisophtalique avec du chlorure de thionyle se développe avec des rendements élevés et avec le même degré de pureté, bien qu'en présence de quantités catalytiques dudit sel de tétraalkylammonium.
La présente invention a donc pour objet un procède de préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2, 4, 6triiodoisophtalique par chloration d'acide 5-amino- 2,4, 6-triiodoisophtalique avec du chlorure de thionyle en présence d'un solvant approprié, caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence de quantités catalytiques d'un sel de tétraalkylammonium de formule R1R2R3RANX (1) dans laquelle X est un atome d'halogène ou un reste mesylate ou tosylate, Ri, R=. R--* et RA, identiques ou différents, sont des groupements alkyle en Ci-C20 tels
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que le nombre total d'atomes de carbone des groupements Ri, R=, Rm et Ra soit supérieur à 16.
Le dichlorure d'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophta- lique obtenu par le procédé faisant l'objet de la présente invention est utilisable comme produit intermédiaire dans la synthèse de substances de contraste iodées.
La quantité de chlorure de thionyle utilisée dans le procédé faisant l'objet de la présente invention est généralement comprise entre 2 et 6 moles pour 1 mole d'acide 5-amino-2,4, 6-triiodoisophtalique. De préférence, on utilise 3 à 4 moles de chlorure de thionyle par mole d'acide 5-amino-2,4, 6-triiodoisophtalique.
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Par auanzizé camalyzique de sel de tézraalicyl-ammonium de formule 1. on entend une proportion molaire de 0. 3 à 10X par rapport à l'acide 5-amino-2, 4. 6-triiodoiso'Dh'calique. De préférence, on utilise. e une proportion molaire de 1 a 5% du compose de formule I.
Les composes de formule I qui peuvent ètre utilisés dans le procédé faisant l'objet de la présente invention sont de préférence des composés dans lesquels X es-c un atome de chlore, de brome ou un reste mésylate ou tosylat et R1, R. : z. R3 et R4, identiques ou différents. sont des groupements alkyle en C1-C20 tels que le nombre total d'atomes de carbone est compris entre 25 e1 38.
On citera, comme exemples particuliers de composés de formule 1 préférés, les chlorures, bromures, mesylates ou tosylates de trioctylméthylammonium, de méthyltri (alkyl en C8-C10)ammonium, de dioctadécyldimeThyl- ammonium er de tridodécylméthylammonium. qui peuvent éventuellement être préparés in situ à partir de l'amine tertiaire correspondante et du chlorure, bromure. mésylate ou tosylate d'alkyle approprié.
Pour des raisons pratiques et économiques, le chlorure de trioctylméthylammonium commercialisé sous le
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nct Aliquat 336 (marque déposée de Henkel Corporation) et le chlorure de méthyltri (alkyl en Cs-Cio) ammonium commercialisé sous le nom d'Adogen 446# (marque déposée d'Ashland Chemical Co.) Ispnt utilisés de préférence.
Conviennent, comme solvants, l'acetate d'éthyle. le toluène, le chlorure de méthylène, le 1, 2dichloroéthane, l'acétate d'isopropyle et des melanges de ceux-ci. On utilise de préférence du toluène.
La température de réaction n'est pas un paramètre critique et elle peur varier entre 20*C et la température de reflux. De préférence, le procedé de chloration faisant l'objet de la présente invention est mené à chaud à une température de 60 C à 90*C.
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Une forme de réalisation pratique préférée de la présente invention est décrite ci-après.
Une quantité catalytique d'un sel de tetraalkylammonium de formule 1 est ajoutée à une suspension d'acide 5-amino-2. 4, ô-triiodoisoph'calique dans un solvant approprié. Après chauffage à la temperature de réaction, du chlorure de thionyle est ajoute goutte à goutte à la suspension. La solution résultante est maintenue à la température de réaction pendant quelques heures. A la fin de la réaction. le mélange est refroidi à la température ambiante et de l'eau est ajoutée : on observe alors la precipitation d'un produit cristallin.
Par simple filtration et lavage, on obtient du
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dichlorure d'acide 5-amino-2. 4, 6-triiodoisophtalique sous forme pure.
L'aspect caractérisant de la présente invention est la presence d'un sel de tétraalkylammonium en tant que catalyseur. Pour autant qu'on le sache, il n'existe pas, dans la littérature, d'exemples de préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique par réaction avec du chlorure de thionyle en présence d'un sel de tétraalkylammonium servant de catalyseur.
L'emploi de ce type de catalyseur permet d'atteindre un certain nombre d'avantages par rapport ; à l'état de la technique, notamment des rendements extrêmement élevés et une diminution des quantités de chlorure de thionyle qui doivent être utilisees, mais surtout une réduction significative des produits secondaires de la réaction, qui rendent difficile l'isolement du dichlorure d'acide 5-amino-2, 4. 6-triiodoisophtalique avec un degré de pureté qui convient pour son utilisation comme produit intermédiaire dans la synthèse de substances de contraste iodées.
L'amélioration des rendements de la réaction et la réduction des impuretés par rapport aux réactions de préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2. 4, 6-
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triiodoisophtalique décrites dans la littérature sont mises-en évidence par la comparaison entre les résultats obtenus dans l'exemple 10, dans lequel le procédé décrit dans le brevet britannique n* 1 472 050 a été appliqué, et dans l'exemple 11, dans lequel le procédé décrit dans
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la demande de brevet internationale n'WO 91/09007 a été appliqué, et les résultats obtenus dans les exemples 1 à 9 et 12-13, par le procédé faisant l'objet de la présente invention.
Inutile de souligner que l'absence substantielle de produits secondaires dans la réaction de préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique par le procédé faisant l'objet de la présente invention ne conduit pas seulement à une amélioration du rendement total du procédé par rapport aux procédés connus, mais permet aussi l'isolement du produit désiré par un simple traitement à l'eau du mélange réactionnel.
De plus, par l'emploi de quantités catalytiques de sel de tétraalkylammonium, il est possible de conduire la réaction avec une quantité de chlorure de thionyle qui n'est que légèrement supérieure à la quantité stoechiométrique, sans abaisser pour autant le rendement de la réaction.
L'homme de l'art admettra aisément l'intérêt que représente la possibilité d'exécuter le procédé de synthèse d'un produit intermédiaire avec de hauts rendements et un degré de pureté élevé, par des manipulations extrêmement simples, sans la nécessité d'éliminer le chlorure de thionyle par évaporation ou par des opérations répétées de purification pour l'isolement du produit désiré sous forme pure.
Comme on l'a déjà souligné, contrairement à ce qui a été décrit à propos des procédés connus pour la préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2,4, 6triiodoisophtalique, l'isolement du produit pur est
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effectué par un simple traitement à l'eau du mélange réactionnel.
Sur la base de nos connaissances, il n'est pas possible d'émettre une hypothèse au sujet d'un mécanisme qui expliquerait les avantages inattendus tirés de l'utilisation d'un sel de tétraalkylammonium comme catalyseur selon le procédé de la présente invention.
Sous ce rapport, il y a toutefois lieu de noter que l'utilisation de quinoléine ou d'un sel de tétraalkylammonium comportant un nombre total d'atomes de carbone inférieur ou égal à 16, comme par exemple le chlorure de benzyltriéthylammonium, en tant que
EMI7.1
catalyseur dans la réaction entre le chlorure de thionyle et l'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique, ne permet pas d'obtenir le produit désiré avec un degré convenable de pureté (cf. exemple 14).
Les exemples qui suivent sont donnés afin de mieux illustrer la présente invention.
Exemple 1
EMI7.2
De l'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique (KF=3, 44% ; 150 g ; 0, 259 mole) et du toluène (173 g) ont été chargés sous atmosphère inerte dans un réacteur de 500 ml équipé d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant à reflux avec vase florentin.
Après distillation azéotrope d'eau, le mélange a été refroidi à 85. C et de l'Aliquat 336e (5,25 g ; 0,013 mole) a été ajouté.
En maintenant sous agitation, on a ajouté goutte à goutte, en 3 h, du chlorure de thionyle à 97% (111,6 g ; 0, 91 mole).
A la fin de l'addition, le mélange réactionnel a été maintenu à 85. C pendant 4 h.
Après refroidissement à la température ambiante, de l'eau (16,4 g) a été ajoutée goutte à goutte.
<Desc/Clms Page number 8>
Après addition d'un germe de dichlorure d'acide 5amino-2,4, 6-triiodoisophtalique, le mélange a été maintenu sous agitation pendant 16 h environ, la matière solide a été séparée par filtration et triturée avec du toluène < 30 g), puis séchée à l'étuve sous vide (40 C - 30 mmHg) pendant 18 h environ et on a obtenu du dichlorure d'acide 5-amino-2,4, 6-triiodoisophtalique (141 g ; rendement 88%) avec un titre de 96,5%.
Exemples2 U1
En procédant de la manière décrite dans l'exemple 1, on a mené les essais 2 à 9 figurant dans le tableau.
Les essais 10 et 11 ont été exécutés en appliquant les procédés décrits respectivement dans le brevet britannique n* 1 472 050 et dans la demande de brevet internationale n WO 91/09007.
Tableau
EMI8.1
<tb>
<tb> ------------------------------------------------------------------------------Ex. <SEP> Solvant <SEP> Concentra- <SEP> Catalyseur(b) <SEP> Teapéra- <SEP> Durée <SEP> Rendenent <SEP> lapuretés <SEP> (%
<tb> tion(a) <SEP> (% <SEP> en <SEP> moles) <SEP> ture <SEP> ( C) <SEP> (h) <SEP> (titre) <SEP> d'aire <SEP> de <SEP> HPLC)
<tb> -------------------------------------------------------------------------------
<tb> 2 <SEP> Toluène <SEP> 600 <SEP> 5% <SEP> 85 <SEP> 4 <SEP> 80,6%(97,7%) <SEP> 2,1
<tb> 3 <SEP> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 300 <SEP> 101 <SEP> 75 <SEP> 24 <SEP> 78, <SEP> 51 <SEP> (98, <SEP> 3%) <SEP> 1,1
<tb> 4 <SEP> Toluène <SEP> 300 <SEP> 10% <SEP> 85 <SEP> 4 <SEP> 80% <SEP> 1,9
<tb> 5 <SEP> Toluène <SEP> 1200 <SEP> si <SEP> 85 <SEP> 4 <SEP> 92S <SEP> (95%) <SEP> 2,
<SEP> 4
<tb> 6 <SEP> Toluène <SEP> 1200 <SEP> 1% <SEP> 85 <SEP> 4 <SEP> 90S <SEP> (96, <SEP> 5%) <SEP> 3, <SEP> 0
<tb> 7 <SEP> Toluène <SEP> 600 <SEP> 2, <SEP> 51 <SEP> 85 <SEP> 4 <SEP> 87% <SEP> (99%) <SEP> 2, <SEP> 2
<tb> 8 <SEP> Toluène <SEP> 1000 <SEP> 2, <SEP> 5% <SEP> 85 <SEP> 4 <SEP> 90, <SEP> 61 <SEP> (98, <SEP> 51) <SEP> 2, <SEP> 5
<tb> 9 <SEP> Toluène <SEP> :chlorure <SEP> 1000 <SEP> 5% <SEP> 60 <SEP> 4 <SEP> 87t <SEP> 3, <SEP> 5
<tb> de <SEP> éthylène <SEP> : <SEP> ! <SEP> :
<SEP> 1
<tb> t <SEP> 0(c) <SEP> ---- <SEP> ---- <SEP> ---- <SEP> 72 <SEP> 6 <SEP> 71,6% <SEP> )18
<tb> Il(c) <SEP> Acétate <SEP> d'éthyle <SEP> 600 <SEP> ---- <SEP> 75 <SEP> 20 <SEP> 60% <SEP> )5
<tb>
'"Concentrations exprimes en graves d'acide 5-amino-2,46-triiodoisophtalique/litre de solvant (b) Aliquat 336@ - pourcentage exprimé par rapport à la quantité molaire d'acide 5-amino-2,4, 6- triiodoisophtalique (c)Exemplescomparatifs
<Desc/Clms Page number 9>
Exemple 12
De-l'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique (KF=2, 96% ; 100 g ; 0,173 mole) et du toluène (100 g) ont été chargés sous atmosphère inerte dans un réacteur de 500 ml équipé d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant à reflux avec vase florentin.
Après distillation azéotrope d'eau, le mélange a été refroidi à 70. C et de l'Aliquat 336 (2, 5 g ; 0,006 mole) a été ajouté.
En maintenant le mélange réactionnel sous agitation à 70. C, on a ajouté goutte à goutte, en 16 h du chlorure de thionyle (74,5 g ; 0,626 mole).
A la fin de l'addition, le mélange réactionnel a été maintenu à 70. C pendant 4 h.
Après refroidissement à la température ambiante, de l'eau (300 g) a été ajoutée lentement.
Après addition d'un germe de dichlorure d'acide 5amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique, le mélange a été maintenu sous agitation pendant 16 h environ, la matière solide a été séparée par filtration et triturée avec du dichlorométhane, puis séchée à l'étuve sous vide pendant 18 h environ et on a obtenu du dichlorure d'acide 5- amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique (97,9 g ; rendement 90%)' avec un titre de 98%.
Exemple 13
De l'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique (KF=2, 96% ; 30 g ; 52, 08 mmoles) et du toluène (55 g) ont été chargés sous atmosphère inerte dans un réacteur de 100 ml équipé d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant à reflux avec vase florentin.
Après distillation azéotrope d'eau, le mélange a été refroidi à 85. C et de l'Adogen 446 (2,5 g ; 5. 1 mmoles) a été ajouté.
<Desc/Clms Page number 10>
En maintenant sous agitation, on a ajouté goutte à goutte, en 3 h, du chlorure de thionyle à 97% (22. 1 g ;
180,2 mmoles).
A la fin de l'addition, le mélange réactionnel a été maintenu à 85"C pendant 4 h.
Après refroidissement à la température ambiante, de l'eau (4 g) a été ajoutée lentement.
Après addition d'un germe de dichlorure d'acide 5amino-2,4, 6-triiodoisophtalique, le mélange a été maintenu sous agitation pendant 16 h environ, la matière solide a été séparée par filtration et triturée avec du toluène, puis séchée à l'étuve sous vide pendant 18 h environ et on a obtenu du dichlorure d'acide 5-amino- 2,4, 6-triiodoisophtalique (28,5 g ; rendement 89%) avec un titre de 97%.
Exemple çomparatif 14
De l'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique (KF=1% ; 13,84 g ; 24,5 mmoles), du 1, 2-dichloroéthane (45 ml) et du chlorure de benzyltriéthylammonium (0,009 g ; 0,038 mmole) ont été chargés sous atmosphère inerte dans un réacteur de 100 ml équipé d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant à reflux avec vase florentin.
Du chlorure de thionyle (10,62 g ; 89,24 mmoles) a été ajouté au mélange réactionnel au reflux.
A la fin de l'addition, le mélange réactionnel a été maintenu au reflux pendant 18 h.
Après refroidissement à la température ambiante, de l'eau (2 g) a été ajoutée lentement.
Après addition d'un germe de dichlorure d'acide 5- amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique, le mélange a été maintenu sous agitation pendant 16 h environ, la matière solide a été séparée par filtration et triturée avec du dichlorométhane, puis séchée à l'étuve sous vide pendant 18 h environ et on a obtenu du dichlorure d'acide 5amino-2,4, 6-triiodoisophtalique (10, 8 g ; rendement 61%) avec un titre de 82, 5%.
Claims (10)
- REVENDICATIONS EMI11.1 -------- 1. - Procédé de préparation de dichlorure d'acide 5- amino-2, 4. 6-riiodoisophtalique par chloration d'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique avec du chlorure de - chionyle en présence d'un solvant approprié, caractérise en ce que la réaction est conduite en présence de quantités catalytiques d'un sel de tétraalkylammonium de formule R1R2R3R4NX (I) dans laquelle X est un atome d'halogène ou un reste EMI11.2 mésylate ou tosylat. R, Rm. Ra ez R & . identiques ou différents, sont des groupements alkyle en C1-C20 tels que le nombre total d'atomes de carbone des groupements Ri, Ra. Ra et R4 soit supérieur à 16.
- 2.-Procédé selon la revendication 1. dans lequel la quantité de chlorure de thionyle est de 3 à 4 moles pour 1 mole d'acide 5-amino-2, 4,6-triiodoisophtalique.
- 3.-Procédé selon la revendication 1, dans lequel le sel de tétraalkylammonium de formule 1 est utilisé dans une proportion molaire de 0, 3 à 10% par rapport à l'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique.
- 4.-Procédé selon la revendication 3, dans lequel la proportion molaire de sel de tétraalkylammonium est comprise entre 1 et 5%.
- 5.-Procédé selon la revendication 1, dans lequel il est utilisé un sel de tétraalkylammonium de formule I <Desc/Clms Page number 12> dans laquelle X est un atome de chlore, de brome ou un reste mesylate ou tosylate et R1, R2, R3 et R4. identiques ou différents, sont des groupements alkyle en Ci-Co-cels que le nombre total d'atomes de carbone est EMI12.1 compris entre 25 eu 38.
- 6.-Procédé selon la revendication 5, dans lequel le sel de tétraalkylammonium de formule 1 est choisi parmi les chlorures, bromures, mésylates ou cosylates de trioctylmethylammonium, de méthyltri (alkyl en Ce- Clo) ammonium, de dioctadécyldiméthylammonium et de tridodécylméthylammonium.
- 7.-Procédé selon la revendication 6. dans lequel du chlorure de trioctylméthylammonium ou du chlorure de méthyltri (alkyl en C8-C10) ammonium est utilise.
- 8.- Procédé selon la revendication 1. dans lequel le solvant est choisi parmi l'acétate d'éthyle. le toluène. le chlorure de méthylène, le 1. 2-dichloroéthane, l'acétate d'isopropyle et des mélanges de ceux-ci.
- 9.-Procédé selon la revendication 8, dans lequel le solvant est le toluène.
- 10.-Procédé de préparation d'iopamidol. d'iohexol ou d'ioversol, comprenant la préparation de dichlorure d'acide 5-amino-2, 4, 6-triiodoisophtalique selon la revendication 1.
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