NL1003127C2 - Werkwijze voor het bereiden van 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuur- dichloride. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuur- dichloride. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1003127C2 NL1003127C2 NL1003127A NL1003127A NL1003127C2 NL 1003127 C2 NL1003127 C2 NL 1003127C2 NL 1003127 A NL1003127 A NL 1003127A NL 1003127 A NL1003127 A NL 1003127A NL 1003127 C2 NL1003127 C2 NL 1003127C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- amino
- ammonium
- triiodoisophthalic
- dichloride
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 claims description 14
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 claims description 2
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 claims description 2
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical compound CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBHRWOBHKASWGU-UHFFFAOYSA-M tridodecyl(methyl)azanium;chloride Chemical class [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC SBHRWOBHKASWGU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UIZQXRXURRIARN-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1I UIZQXRXURRIARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000193 iodinated contrast media Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-Bis(diphenylphosphino)propane Substances C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZEBLZRSPJJCOS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-(methylamino)benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CNC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I TZEBLZRSPJJCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100520151 Mus musculus Pirt gene Proteins 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Titel: Werkwijze voor het bereiden van 5-amino-2,4,6-tri-jodoiscrf taalzuurdichloride
Beschrijving
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een tussenprodukt dat bruikbaar is in de synthese van organische verbindingen, en heeft meer in het bijzonder betrekking op een werkwijze voor het 5 bereiden van 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuurdichloride.
Het 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuurdichloride is een bekende verbinding, welke bruikbaar is voor de bereiding van gejodeerde contrastmedia, waarvan genoemd kunnen worden Iopamidol (Brits octrooi nr. 1.472.050 - Savac AG), Iohexol 10 (U.S. octrooi nr. 4.250.113 - Nyegaard & Co.) en Ioversol (Europese octrooiaanvrage nr. 0 083 964 - Mallinckrodt Ine.).
In de literatuur worden verscheidene voorbeelden van de synthese van 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuurdichloride 15 gerapporteerd, en in alle wordt voorzien in de chlorering van 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuur met thionylchloride.
In het bijzonder kunnen de syntheses worden geciteerd, beschreven in het al genoemde Britse octrooi nr. 1.472.050, in het Belgische octrooi nr. 852.418 (Mallinckrodt Ine.) en 20 in U.S. octrooi nr. 3.655.752 (Sterling Drug Inc.), die een grote overmaat thionylchloride gebruiken en een lange en omslachtige opwerking vereisen, lastig geschikt zijn vanuit industrieel oogpunt, ook al laten ze soms toe dat het gewenste dichloride in hoge opbrengsten wordt verkregen.
25 De in Europese octrooiaanvrage nr. 0 118 347 (Guerbet S.A.) beschreven synthese voorziet eveneens het gebruik van een overmaat thionylchloride, maar in tegenwoordigheid van katalytische hoeveelheden N,N-dimethylformamide. Opbrengsten zijn hoog, maar ook in dit geval is voor opwerking de 30 verwijdering van de overmaat thionylchloride door verdamping nodig.
1 0 (' n ' 2 7 2
Het gebruik van oplosmiddelen zoals ethylacetaat, zoals ! beschreven in de internationale octrooiaanvragen WO 91/09007 j (Mallinckrodt Ine.) en WO 93/10825 (Mallinckrodt Ine.) of in de reeds genoemde Europese octrooiaanvrage nr. 0 083 964, ! 5 maakt niet mogelijk om het gewenste dichloride te verkrijgen j in bevredigende opbrengsten.
. In de Europese octrooiaanvrage nr. 0 026 281 (Bracco • Industria Chimica S.p.A.) wordt de bereiding beschreven van 5-methylamino-2,4,6-trijodoisoftaalzuurdichloride, door - 10 reactie met thionylchloride in tegenwoordigheid van kleine = hoeveelheden chinoline, echter zonder dat daarin de opbreng sten worden vermeld. In de internationale octrooiaanvrage PCT/EP95/04635, ingediend op 24 november 1995, van dezelfde a octrooiaanvrager, wordt een werkwijze beschreven voor het I 15 bereiden van 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuurdichloride - door chlorering met thionylchloride, die gekenmerkt wordt doordat de reactie wordt uitgevoerd in tegenwoordigheid van :g een zout van een tertiair amine of een quaternair ammonium in een molverhouding van 1 : 1 tot 1 : 2 ten opzichte van 20 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuur. r- Het gebruik van katalytische hoeveelheden van benzyl- triethylammoniumchloride of betaine in de bereiding van zuurchloriden is in Synthesis, juni 1991, blz. 441-442 ·.: beschreven.
25 Wij hebben nu gevonden dat door gebruik van een tetra- alkylammoniumzout met de formule R1R2R3R4NX (I) waarin X halogeen, mesylaat of tosylaat voorstelt; Ri, R2, R3 en R4 gelijk of verschillend zijn en alkylgroepen van 30 1-20 koolstof atomen voorstellen, zodanig dat het totale aantal koolstof atomen van de groepen Ri, R2, R3 en R4 groter is dan 16; : ! de chloreringsreactie van 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuur ? j met thionylchloride met hoge opbrengsten verloopt en met 35 dezelfde zuiverheidsgraad, zelfs bij tegenwoordigheid van L._: katalytische hoeveelheden van het tetraalkylammoniumzout.
: i Doel van de onderhavige uitvinding is derhalve een werkwijze voor het bereiden van 5-amino-2,4,6-trijodo- - 1 0031 27
M
3 isoftaalzuurdichloride door chlorering van 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuur met thionylchloride in tegenwoordigheid van een geschikt oplosmiddel, die gekenmerkt wordt doordat de reactie wordt uitgevoerd in tegenwoordigheid van 5 katalytische hoeveelheden van een tetraalkylammoniumzout met de formule R1R2R3R4NX (I) waarin X halogeen, mesylaat of tosylaat voorstelt; Ri, R2, R3 en R4 gelijk of verschillend zijn en alkylgroepen van 10 1-20 koolstofatomen voorstellen, zodanig dat het totale aantal koolstof atomen van de groepen Ri, R2, R3 en R4 groter is dan 16.
Het 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuurdichloride, verkregen volgens de werkwijze die het doel van de onderhavige 15 uitvinding uitmaakt, is bruikbaar als tussenprodukt in de synthese van gejodeerde contrastmedia.
De in de onderhavige werkwijze toegepaste hoeveelheid thionylchloride ligt in het algemeen tussen 2 en 6 mol ten opzichte van 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuur.
20 Bij voorkeur worden 3 tot 4 mol thionylchloride per mol 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuur gebruikt.
Met katalytische hoeveelheden tetraalkylammoniumzout met formule I wordt een molaire hoeveelheid van 0,3 tot 10% ten opzichte van 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuur bedoeld. 25 Bij voorkeur wordt een molaire hoeveelheid van de verbinding met formule I van 1 tot 5% gebruikt.
De verbindingen met formule I die in de onderhavige werkwijze kunnen worden gebruikt, zijn bij voorkeur verbindingen waarin X chloor, broom, mesylaat of tosylaat 30 voorstelt; Ri, R2, R3 en R4 gelijk of verschillend zijn en alkylgroepen van 1-20 koolstofatomen voorstellen, zodanig dat het totale aantal koolstofatomen 25 tot 38 bedraagt.
Specifieke voorbeelden van geprefereerde verbindingen met formule I zijn trioctylmethylammonium-, methyltri-alkyl 35 (Ce-C10)-ammonium-, dioctadecyldimethylammonium- en tridodecylmethylammoniumchloriden, -bromiden, -mesylaten of -tosylaten, die desgewenst in situ bereid kunnen worden uit 1003127 4 het corresponderende tertiaire amine en uit het gepaste alkylchloride, -bromide, -mesylaat of -tosylaat.
Om praktische en economische redenen worden bij I voorkeur trioctylmethylammoniumchloride, in de handel als 5 Aliquat 336® (ingeschreven merk van Henkel Corporation), en methyltrialkylCCg-Cio) ammoniumchloride, in de handel als ! Adogen 446® (ingeschreven merk van Ashland Chemical Co.) ~ gebruikt.
, Geschikte oplosmiddelen zijn ethylacetaat, tolueen, - 10 methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, isopropylacetaat en mengsels daarvan.
Bij voorkeur wordt tolueen gebruikt.
De reactietemperatuur is niet een kritische parameter en kan variëren van 20°C tot de refluxtemperatuur.
15 Bij voorkeur wordt het chloreringsprocédé, dat het doel van de onderhavige uitvinding uitmaakt, in de warmte bij een temperatuur van 60°C tot 90°C uitgevoerd.
Een praktische uitvoeringsvorm van de uitvinding die de voorkeur heeft, is de volgende.
20 Van een tetraalkylammoniumzout met formule I wordt een katalytische hoeveelheid toegevoegd aan een suspensie van 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuur in een geschikt oplosmiddel.
Na verwarming op de reactietemperatuur wordt druppelsgewijze thionylchloride aan de suspensie toegevoegd. De ver- 25 kregen oplossing wordt enige uren op de reactietemperatuur gehouden.
Aan het eind van de reactie wordt het mengsel tot kamertemperatuur gekoeld en wordt water toegevoegd, waarbij : = precipitatie van een kristallijn produkt wordt waargenomen.
30 Door eenvoudig te filtreren en te wassen wordt 5-amino- 2,4,6-trijodoisoftaalzuurdichloride verkregen in zuivere vorm.
'i Het karakteristieke kenmerk van de onderhavige 1 uitvinding is de aanwezigheid van een tetraalkylammoniumzout ; | 35 als katalysator.
Voorzover aan ons bekend, bestaan er geen voorbeelden van de bereiding van 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuurdi-chloride door reactie met thionylchloride in tegenwoordig- 1003127 5 heid van een tetraalkylammoniumzout als katalysator in de literatuur.
Het gebruik van dit type katalysator maakt het mogelijk een aantal voordelen te realiseren ten opzichte van de stand 5 van de techniek, zoals buitengewoon hoge opbrengsten en vermindering van de te gebruiken hoeveelheid thionylchloride, maar vooral een significante afname van nevenprodukten van de reactie, die de isolatie van 5-amino-2,4,6-trijodoiso-ftaalzuurdichloride in een zuiverheidsgraad, geschikt voor 10 het gebruik als tussenprodukt in de synthese van gejodeerde contrastmedia, bemoeilijken.
De verbetering van de reactieopbrengsten en de vermindering van de verontreinigingen in vergelijking met de in de literatuur beschreven reacties voor de bereiding van 15 5-amino-2,4,6 - trijodoisoftaalzuurdichloride, wordt aangetoond door een vergelijking van de resultaten, verkregen in voorbeeld 10, waarin de in het Britse octrooi nr. 1.472.050 beschreven procedure werd gebruikt, en in voorbeeld 11, waarin de in internationale octrooiaanvrage WO 91/09007 20 beschreven procedure werd gebruikt, met de resultaten, verkregen in voorbeelden 1-9 en 12-13, volgens de onderhavige werkwijze.
Het is van belang te onderstrepen dat de substantiële afwezigheid van nevenprodukten in de reactie ter bereiding 25 van 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuurdichloride volgens de onderhavige uitvinding niet uitsluitend tot een verbetering van de totale opbrengst van de werkwijze ten opzichte van de bekende methoden leidt, maar tevens de isolatie van het gewenste produkt door het reactiemengsel eenvoudig met water 30 te behandelen mogelijk maakt.
Verder is het, door gebruik te maken van katalytische hoeveelheden tetraalkylammoniumzout, mogelijk de reactie uit te voeren met een hoeveelheid thionylchloride die maar een kleine overmaat is in verhouding tot de stoechiometrische 35 hoeveelheid, zonder dat echter de reactieopbrengst wordt verlaagd.
Aan de vakman zullen de voordelen duidelijk zijn die voortvloeien uit de mogelijkheid de werkwijze voor de 1 0031 27 6 synthese van een tussenprodukt met hoge opbrengsten, hoge zuiverheid, via buitengewoon eenvoudige opwerking, uit te voeren, zonder noodzaak tot verwijdering van thionylchloride door verdamping, of tot herhaling van zuiveringsprocedures | 5 voor de isolatie van het gewenste produkt in zuivere vorm.
j Zoals reeds is onderstreept, wordt de isolatie van het : zuivere produkt, anders dan voor de bekende werkwijzen voor het bereiden van 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuurdichloride is beschreven, uitgevoerd door het reactiemengsel eenvoudig - 10 met water te behandelen.
z Op basis van onze kennis kan niet een mechanisme worden : gehypothetiseerd, dat de onverwachte voordelen kan verklaren die uit het gebruik van een tetraalkylammoniumzout als katalysator volgens de werkwijze van de onderhavige uitvinding 15 voortvloeien
In dit verband is het echter waard op te merken dat bij gebruik van chinoline of van een tetraalkylammoniumzout met een totaal aantal koolstofatomen van 16 of minder, bijv. benzyltriethylammoniumchloride, als katalysatoren in de 20 reactie tussen thionylchloride en 5-amino-2,4,6-trijodoiso-ftaalzuur, het niet mogelijk is het gewenste produkt met een geschikte zuiverheidsgraad te verkrijgen (zie voorbeeld 14).
Teneinde de onderhavige uitvinding beter te illustreren worden nu de volgende voorbeelden gegeven.
= 25
Voorbeeld 1 :: In een 500 ml reactor, uitgerust met magnetische roerder, thermometer en refluxcondensor met florentijnkolf, werden onder een inerte atmosfeer 5-amino-2,4,6-trijodoiso-30 ftaalzuur (KF=3,44%; 150 g; 0,259 mol) en tolueen (173 g) ingebracht.
Na azeotrope destillatie van water werd het mengsel op 85°C gekoeld en werd Aliquat 336® (5,25 g; 0,013 mol) toegevoegd.
35 Terwijl voortdurend geroerd werd, werd in 3 uur tijd thionylchloride 97% (111,6 g; 0,91 mol) druppelsgewijze . j toegevoegd.
i
M
1003127 7
Aan het eind van de toevoeging werd het reactiemengsel 4 uur op 85°C gehouden.
Na afkoeling op kamertemperatuur werd water (16,4 g) druppelsgewijze toegevoegd.
5 Na toevoeging van een ent van 5-amino-2,4,6-trijodoiso- ftaalzuurdichloride werd het mengsel circa 16 uur geroerd, de vaste stof gefiltreerd en fijngewreven met tolueen (30 g) en daarna gedurende circa 18 uur in een oven onder verlaagde druk (40°C - 30 mmHg) gedroogd, waarbij 5-amino-2,4,6-tri-10 jodoisoftaalzuurdichloride (141 g; 88% opbrengst) werd verkregen met een titer van 96,5%.
Voorbeelden 2-11
Door te werken zoals beschreven in voorbeeld 1, werden 15 de in de tabel gerapporteerde experimenten 2-9 uitgevoerd.
Experimenten 10 en 11 werden uitgevoerd volgens de in het Britse octrooi nr. 1.472.050 resp. de internationale octrooiaanvrage WO 91/09007 beschreven procedures.
1003127 aohjCrp|(-io ι a> o > I ^ " η· w ^ ι c- -r- ' (D 0 Cd
! i_i. ι ο η ι I—1 M M
r+<S>o;'"~ ; a ' f
o a> g- m o \ J
s ^ 5 h- £' S 1 <D 'r+r+r+rt-r+rfOirf-i O
! a m w e m 'γ+'ΟΟΟΟΟΟγ+Ο ' TJ
I S Lu 1-h Ei B. .H!i--ppppc>cp. o °ujri-r^Hl,~' 3(Τ)ΦΦ(Τ)(Τ)Ηα>ι a ., uJpj. Siftj (D(D(D(Da>(DP(Di 3 11 £. p £ B ι O QPPPPPOP' H- !-> D t-1 H- 1 φ ο Φ 1 a !-> CO ^ ® g P P I a> M 5 P , w I P Pi I—1 3 o 4 c ; ^ φ Ο Ό H- = PH (Dr+.oviHi-'CTvHl-'Uioocr, γ+Π
ϊ 05 tr HvQ oiOOOtOtvJOOO HO
CO (D O (D OiOOOOOOOO p P
i (D (D a> &, ιοοοο r+n 5 ^ ^ 5. ^ H- a>
arfp (DP
< (D P> * U , p P VQ ft 'o p n> ! v (ll 1 1
0 H· CO 1 1 ' dP ' ' dPdPOOdP'dPpP
I—ι r+ 'ii ui ui # # 1 r+r+
c VQ vQ 1 1 1 dP dP ' 3 O P
Φ n> H ! ! ° H E
φ a p π· ~ ^ p h I ; ; ~ 5 1 a> *r φ ι ;
ö r+P , ^j^jovooooaocooo'-Jooi^-.HHJ
_ .,„iUlNJOUlU1LnülCnCnUI|0(Dm 1 tj ι I Ο Γ+ 3 (D Φ ι ι ι v^ C Ή - q: 3 g , : p φ £ ο η· ; ! M '
MOP
(D NO — 1-3 O0 (D Η- I . O ¢- C H- p o tv) e <_i.
OP·' HO, = pr r+ ~ m a> '
0 OV CTV^JOOVOCOVOVOCO^JVO. O
H <' OH-i‘vJO'JOtooaoo T> H- Pirt.#' #> ####'' tr
Cl P Η σι cn ui O'! H
(D H· dP dP dP dP 0) a i_i. 1 p ο o ; — — — — 5 ι—J Oj . vo vo vo vo vo vo cn P 0 00 VO OV UI 00 Γ+ Η· H- ' dP - dP ' ' Η M (jv^Uiwoj^j — Π> O dP dP dP dP Γ+ 1-h V^ W H- p- f+ n- OP 0)
Π) P H
<J I-1 —
Φ N
(DP , J
ti B iVVOoKJtOOJNJMMNJi — <
sf-ljiUll-1'''''''' ι a (D
Φ ι οο<_πυι^ο^νοι->ι->ι OH
o' w 1 I E O
p- q. ι ι o p in O 1 1 ft -
1/1 2 ι I O H
' M I I V (D
So' I Ό H·
g £ I I (D P
V, ι I H H-
Sn' I <5 VQ
ο Ο , , H H-
Λ g ι , P P
w g ι ι 5V vQ
a ι ι •j ? Ê : : ” 1 003127 9
Voorbeeld 12
In een 500 ml reactor, uitgerust met magnetische roerder, thermometer en refluxcondensor met florentijnkolf, werden onder een inerte atmosfeer 5-amino-2,4,6-trijodoiso-5 ftaalzuur (KF=2,96%; 100 g; 0,173 mol) en tolueen (100 g) ingebracht.
Na azeotrope destillatie van water werd het mengsel op 70°C gekoeld en werd Aliquat 336® (2,5 g; 0,006 mol) toegevoegd.
10 Terwijl het reactiemengsel onder roeren op 70°C werd gehouden, werd in 16 uur thionylchloride (74,5 g; 0,626 mol) druppelsgewijze toegevoegd.
Aan het eind van de toevoeging werd het reactiemengsel 4 uur op 70°C gehouden.
15 Na afkoeling op kamertemperatuur werd water (300 g) langzaam toegevoegd.
Na toevoeging van een ent van 5-amino-2,4,6-trijodoiso-ftaalzuurdichloride werd het mengsel ca. 16 uur geroerd, de vaste stof gefiltreerd en fijngewreven met dichloormethaan 20 en daarna gedurende circa 18 uur in een oven onder verlaagde druk gedroogd, waarbij 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuurdi-chloride (97,9 g; 90% opbrengst) werd verkregen met een titer van 98%.
25 Voorbeeld 13
In een 100 ml reactor, uitgerust met magnetische roerder, thermometer en refluxcondensor met florentijnkolf, werden onder een inerte atmosfeer 5-amino-2,4,6-trijodoiso-ftaalzuur (KF=2,96%; 30 g; 52,08 mmol) en tolueen (55 g) 30 ingebracht.
Na azeotrope destillatie van water werd het mengsel op 85°C gekoeld en werd Adogen 446® (2,5 g; 5,1 mmol) toegevoegd .
Terwijl voortdurend geroerd werd, werd in 3 uur tijd 35 thionylchloride 97% (22,1 g; 180,2 mmol) druppelsgewijze toegevoegd.
Aan het eind van de toevoeging werd het reactiemengsel 4 uur op 85°C gehouden.
1003127 10
Na afkoeling op kamertemperatuur werd water (4 g) langzaam toegevoegd.
! Na toevoeging van een ent van 5-amino-2,4,6-trijodoiso- ; ftaalzuurdichloride werd het mengsel ca. 16 uur geroerd, de | 5 vaste stof gefiltreerd en fijngewreven met tolueen en daarna i I gedurende ongeveer 18 uur in een oven onder verlaagde druk , gedroogd, waarbij 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuurdi- s chloride (28,5 g; 89% opbrengst) werd verkregen met een titer van 97%.
10 m 1 Vergelijkingsvoorbeeld 14 5 In een 100 ml reactor, uitgerust met magnetische 5 roerder, thermometer en refluxcondensor met florentijnkolf, Ξ werden onder een inerte atmosfeer 5-amino-2,4,6-trijodoiso- 15 ftaalzuur (KF=1%; 13,84 g; 24,5 mmol), 1,2-dichloorethaan (45 ml) en benzyltriethylammoniumchloride (0,009 g; ~ 0,038 mmol) ingebracht.
Thionylchloride (10,62 g; 89,24 mmol) werd onder reflux aan het reactiemengsel toegevoegd.
20 Aan het einde van de toevoeging werd het reactiemengsel 18 uur onder reflux gehouden.
Na afkoeling op kamertemperatuur werd water (2 g) langzaam toegevoegd.
η Na toevoeging van een ent van 5-amino-2,4,6-trijodoiso- f! 25 f taalzuurdichloride werd het mengsel ca. 16 uur geroerd, de vaste stof gefiltreerd en fijngewreven met dichloormethaan en daarna gedurende circa 18 uur in een oven onder verlaagde druk gedroogd, waarbij 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuurdi-II chloride (10,8 g; 61% opbrengst) werd verkregen met een 30 titer van 82,5%.
i—4 Π 1003127
Claims (10)
1. Werkwijze voor het bereiden van 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuurdichloride door chlorering van 5-amino- 2,4,6-trijodoisoftaalzuur met thionylchloride in tegenwoordigheid van een geschikt oplosmiddel, met het kenmerk, dat 5 de reactie wordt uitgevoerd in tegenwoordigheid van katalytische hoeveelheden van een tetraalkylammoniumzout met de formule R1R2R3R4NX (I) waarin X halogeen, mesylaat of tosylaat voorstelt; Ri, R2,
10 R3 en R4 gelijk of verschillend zijn en alkylgroepen van 1-20 koolstofatomen voorstellen, zodanig dat het totale aantal koolstof atomen van de groepen Ri, R2, R3 en R4 groter is dan 16.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarin de hoeveel-15 heid thionylchloride 3 tot 4 mol bedraagt ten opzichte van 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuur.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, waarin het tetraalkylammoniumzout met formule I wordt gebruikt in een molaire hoeveelheid van 0,3 tot 10% ten opzichte van 5- 20 amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuur.
4. Werkwijze volgens conclusie 3, waarin de molaire hoeveelheid tetraalkylammoniumzout tussen 1 en 5% ligt.
5. Werkwijze volgens conclusie 1, waarin een tetraalkylammoniumzout met formule I wordt gebruikt waarin 25. chloor, broom, mesylaat of tosylaat voorstelt; Ri, R2, R3 en R4 gelijk of verschillend zijn en alkylgroepen van 1-20 koolstofatomen voorstellen, zodanig dat het totale aantal koolstofatomen 25 tot 38 bedraagt.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, waarin het tetra-30 alkylammoniumzout met formule I wordt gekozen uit trioctyl- methylammonium-, methyltri-alkyl (C8"Cio)-ammonium-, diocta-decyldimethylammonium- en tridodecylmethylammoniumchloriden, -bromiden, -mesylaten of -tosylaten. 1 003127
7. Werkwijze volgens conclusie 6, waarin trioctyl-methylammoniumchloride of methyltrialkyl(C8"Cio) ammonium-chloride wordt gebruikt.
8. Werkwijze volgens conclusie 1, waarin het oplos- j 5 middel wordt gekozen uit ethylacetaat, tolueen, methyleen- ! chloride, 1,2-dichloorethaan, isopropylacetaat en mengsels daarvan.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, waarin het oplos-! middel tolueen is.
^ 10 10. Werkwijze voor de bereiding van iopamidol, iohexol ; of ioversol, omvattende de bereiding van 5-amino-2,4,6-tri- | jodoisoftaalzuurdichloride volgens conclusie 1. Ü Ρ·Ά r"l *L = I H i 1003127
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI951004 | 1995-05-18 | ||
| ITMI951004A IT1275429B (it) | 1995-05-18 | 1995-05-18 | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1003127A1 NL1003127A1 (nl) | 1996-11-19 |
| NL1003127C2 true NL1003127C2 (nl) | 1999-08-25 |
Family
ID=11371619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1003127A NL1003127C2 (nl) | 1995-05-18 | 1996-05-15 | Werkwijze voor het bereiden van 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuur- dichloride. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663432A (nl) |
| JP (1) | JP3865405B2 (nl) |
| AU (1) | AU5895096A (nl) |
| BE (1) | BE1009466A3 (nl) |
| CA (1) | CA2221278C (nl) |
| CH (1) | CH691534A5 (nl) |
| CZ (1) | CZ287815B6 (nl) |
| DE (1) | DE19681399B4 (nl) |
| DK (1) | DK176046B1 (nl) |
| FR (1) | FR2734262B1 (nl) |
| GB (1) | GB2315751B (nl) |
| HU (1) | HUP9801142A3 (nl) |
| IE (1) | IE80674B1 (nl) |
| IL (1) | IL118062A (nl) |
| IT (1) | IT1275429B (nl) |
| NL (1) | NL1003127C2 (nl) |
| NO (1) | NO310286B1 (nl) |
| SE (1) | SE520616C2 (nl) |
| WO (1) | WO1996036590A1 (nl) |
| ZA (1) | ZA963788B (nl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101307010B (zh) * | 2008-07-12 | 2011-05-25 | 厦门大学 | 碘佛醇的合成方法 |
| PT105770B (pt) * | 2011-06-24 | 2013-07-08 | Hovione Farmaciencia S A | Novo intermediário e seu uso na preparação de agente de contrate triiodado |
| CA2897700C (en) | 2012-12-11 | 2022-05-03 | Bracco Imaging S.P.A. | Continuous process for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid chloride |
| WO2015189244A1 (en) | 2014-06-10 | 2015-12-17 | Bracco Imaging Spa | Method for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid and derivatives thereof |
| EP3357902A4 (en) * | 2015-10-02 | 2019-04-10 | Zeon Corporation | METHOD FOR PRODUCING AN ACID HALOGENIDE SOLUTION, MIXTURING SOLUTION AND METHOD FOR PRODUCING A MONOESTER COMPOUND |
| CN108463452B (zh) | 2016-01-26 | 2021-07-20 | 日本瑞翁株式会社 | 酰卤溶液的制造方法以及单酯化合物的制造方法 |
| US10342232B1 (en) | 2018-10-24 | 2019-07-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Iodinated polymers for biological agent defeat |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0026281A1 (de) * | 1979-08-09 | 1981-04-08 | BRACCO INDUSTRIA CHIMICA Società per Azioni | Neue Derivate der 2,4,6-Trijod-isophthalsäure, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel |
| EP0118347A1 (fr) * | 1983-02-25 | 1984-09-12 | Guerbet S.A. | Composés non-ioniques à structure benzénique iodée ou bromée et produits opacifiants en contenant |
| WO1991009007A2 (en) * | 1989-12-13 | 1991-06-27 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| WO1996016927A1 (en) * | 1994-11-29 | 1996-06-06 | Zambon Group S.P.A. | Process for preparing 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride by chlorination of the corresponding acid in the presence of a tertiary amine salt or quarternary ammonium salt |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR825418A (fr) * | 1936-08-10 | 1938-03-03 | Bosch Robert | Pompe à combustibles liquides |
| US3655752A (en) * | 1969-06-20 | 1972-04-11 | Sterling Drug Inc | Isomers of 2 4 6-trihalo-n n n' n'-tetraalkylisophthalamides |
| CH608189A5 (nl) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| CA2124559A1 (en) * | 1991-12-03 | 1993-06-10 | Mills Thomas Kneller | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
-
1995
- 1995-05-18 IT ITMI951004A patent/IT1275429B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-04-29 IL IL11806296A patent/IL118062A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 FR FR9605773A patent/FR2734262B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 DK DK199701303A patent/DK176046B1/da not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 AU AU58950/96A patent/AU5895096A/en not_active Abandoned
- 1996-05-10 HU HU9801142A patent/HUP9801142A3/hu unknown
- 1996-05-10 DE DE19681399T patent/DE19681399B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 GB GB9724181A patent/GB2315751B/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 CA CA002221278A patent/CA2221278C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 JP JP53453196A patent/JP3865405B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 CH CH02665/97A patent/CH691534A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 WO PCT/EP1996/002009 patent/WO1996036590A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-10 CZ CZ19973633A patent/CZ287815B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 ZA ZA963788A patent/ZA963788B/xx unknown
- 1996-05-15 NL NL1003127A patent/NL1003127C2/nl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 US US08/649,490 patent/US5663432A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 IE IE960350A patent/IE80674B1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 BE BE9600446A patent/BE1009466A3/fr not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-17 SE SE9704190A patent/SE520616C2/sv unknown
- 1997-11-17 NO NO19975260A patent/NO310286B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0026281A1 (de) * | 1979-08-09 | 1981-04-08 | BRACCO INDUSTRIA CHIMICA Società per Azioni | Neue Derivate der 2,4,6-Trijod-isophthalsäure, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel |
| EP0118347A1 (fr) * | 1983-02-25 | 1984-09-12 | Guerbet S.A. | Composés non-ioniques à structure benzénique iodée ou bromée et produits opacifiants en contenant |
| WO1991009007A2 (en) * | 1989-12-13 | 1991-06-27 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| WO1996016927A1 (en) * | 1994-11-29 | 1996-06-06 | Zambon Group S.P.A. | Process for preparing 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride by chlorination of the corresponding acid in the presence of a tertiary amine salt or quarternary ammonium salt |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6618569B2 (ja) | キラルキヌレニン化合物の合成方法 | |
| NL1003127C2 (nl) | Werkwijze voor het bereiden van 5-amino-2,4,6-trijodoisoftaalzuur- dichloride. | |
| JP6307087B2 (ja) | ベンズアミド化合物の合成に有用な化合物 | |
| JP6104241B2 (ja) | トリヨード造影剤の製造 | |
| US5856570A (en) | Process for preparing 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride by chlorination of the corresponding acid in the presence of a tertiary amine salt or quaternary ammonium salt | |
| JP5559302B2 (ja) | 三ヨウ化カルボン酸芳香族誘導体の製造方法 | |
| JP4439123B2 (ja) | Ｎ，ｎ′−ビス〔２，３−ジヒドロキシプロピル〕−５−〔（ヒドロキシアセチル）メチルアミノ〕−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの調製方法 | |
| JPH0848661A (ja) | グリコロイルアニリド類の製造方法 | |
| JP3223112B2 (ja) | 酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| JP3390476B2 (ja) | ハロゲンアントラニル酸の製造方法 | |
| EP4103543B1 (en) | Process for the synthesis of s-beflubutamid using asymmetric hydrogenation | |
| JPH0853400A (ja) | ヒドロキシカルボキシアニリドの製造方法 | |
| JP6809485B2 (ja) | 酸ハライド溶液の製造方法、及びモノエステル化合物の製造方法 | |
| JPH02295957A (ja) | ベンゾニトリル類の製造方法 | |
| JPH0641437B2 (ja) | マロン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH08109161A (ja) | Ｏ−アシルグリコールアニリドの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AD1A | A request for search or an international type search has been filed | ||
| CD | Transfer of rights (laid open patent application) |
Free format text: BRACCO INTERNATIONAL B.V. |
|
| RD2N | Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report) |
Effective date: 19990624 |
|
| SD | Assignments of patents |
Owner name: BRACCO IMAGING S.P.A. |
|
| MK | Patent expired because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20160514 |