ITMI951258A1 - Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici - Google Patents
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Abstract
Viene descritto un processo di preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2, 4, 6-triiodoisoftalico per clorurazione dell'acido 5-ammino-2, 4, 6-triiodoisoftalico con cloruro di tionile in presenza dì un adatto solvente caratterizzato dal fatto che la reazione viene effettuata in presenza di quantità catalitiche di un sale di fosfonio di formulaR1 R2 R3 R4PX (I)in cui R1, R2 ed R3, uguali o diversi tra loro, rappresentano gruppi alchile CI-C4, gruppi fenile o tolile, R4 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchile C1-C4 ed X rappresenta alogeno, mesilato o tosilato.Il dicloruro dell'acido 5-amino-2, 4, 6-triiodoisoftalico ottenuto secondo il processo della presente invenzione è utile come intermedio nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati.
Description
"Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici"
Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici e, più in particolare, riguarda un processo per la preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico.
Il dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico è un composto noto utile per la preparazione di mezzi di contrasto iodurati tra i quali possiamo citare lopamidolo (brevetto inglese n° 1.472.050 - Savac AG) e Ioversolo (domanda di brevetto europeo n° 0083 964 - Mallinckrodt Ine.).
Numerosi esempi di sintesi del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico sono riportati in letteratura e tutti prevedono la clorurazione dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con cloruro di tionile.
In particolare, possiamo citare le sintesi descritte nel già citato brevetto inglese n° 1.472.050, nel brevetto belga n° 852.418 (Mallinckrodt Ine.) e nel brevetto U.S.A. n° 3.655.752 (Sterling Drug Ine.) che utilizzano un forte eccesso di cloruro di tionile e che, pur consentendo in alcuni casi di ottenere il dicloruro desiderato con elevate rese, richiedono una lavorazione lunga e laboriosa, difficilmente idonea dal punto di vista industriale.
La sintesi descritta nella domanda di brevetto europeo n° 0 118 347 (Guerbet S.A.) prevede anch’essa l’uso di cloruro di tionile in eccesso ma in presenza di quantità catalitiche di Ν,Ν-dimetilformammide. Le rese sono alte ma la lavorazione richiede anche in questo caso l’allontanamento del cloruro di tionile in eccesso per evaporazione.
L’utilizzo di solventi quali acetato d’etile, come descritto nelle domande di brevetto intem azionale n° WO 91/09007 (Mallinckrodt Ine.) e n° WO 93/10825 (Mallinckrodt Ine.) o nella già citata domanda di brevetto europeo n° 0083 964, non consente di ottenere il dicloruro desiderato con rese soddisfacenti.
La domanda di brevetto europeo n° 0026 281 (Bracco Industria Chimica S.p.A) descrive la preparazione del dicloruro dell'acido 5-metilammino-2,4,6-triiodoisoftalico per reazione con cloruro di tionile in presenza di piccole quantità di chinolina, senza tuttavia riportarne le rese.
La domanda di brevetto italiano n° MI94A002412, depositata il 29 Novembre 1994 a nome della stessa Richiedente, descrive un processo per la preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico per clorurazione con cloruro di tionile caratterizzato dal fatto che la reazione viene effettuata in presenza di un sale di un’ammina terziaria o di un ammonio quaternario in rapporto molare compreso tra 1:1 ed 1:2 rispetto all’acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico.
La domanda di brevetto italiano avente il titolo "Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici", depositata il 18 Maggio 1995 a nome della stessa Richiedente, descrive un processo per la preparazione del dicloruro dell’acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico per clorurazione con cloruro di tionile caratterizzato dal fatto che la reazione viene effettuata in presenza di quantità catalitiche di un sale di tetraalchilammonio di formula
in cui X è alogeno, mesilato o tosilato; R1, R2, R3 ed R4, uguali o diversi tra loro, sono gruppi alchilici C1 C20 tali per cui il numero di atomi di carbonio totali del composto è maggiore di 16.
Abbiamo ora trovato che utilizzando quantità catalitiche di un sale di fosfonio la reazione di clorurazione dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con cloruro di tionile consente di ottenere il dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con elevate rese e con un elevato grado di purezza. Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo di preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico per clorurazione dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con cloruro di tionile in presenza di un adatto solvente caratterizzato dal fatto che la reazione viene effettuata in presenza di quantità catalitiche di un sale di fosfonio di formula
in cui R1, R2 ed R3, uguali o diversi tra loro, rappresentano gruppi alchile C1-C6, gruppi fenile o tolile, R4 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchile C1-C6 ed X rappresenta alogeno, mesilato o tosilato.
Il dicloruro dell’acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico ottenuto secondo il processo della presente invenzione è utile come intermedio nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati.
La quantità di cloruro di tionile utilizzata nel processo oggetto della presente invenzione è generalmente compresa tra 2 e 6 moli rispetto all’acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico. Preferibilmente vengono utilizzate da 3 a 4 moli di cloruro di tionile per mole di acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico. Per quantità catalitica di sale di fosfonio si intende una quantità molare compresa tra 0,1 e 10% rispetto all’acido 5-ammino-2,4,6-triiodo isoftalico.
Preferibilmente viene utilizzata una quantità molare di composto di formula I compresa tra 1 e 5%.
I composti di formula I utilizzabili nel processo oggetto della presente invenzione sono preferibilmente composti in cui X è cloro, bromo, mesilato o tosilato; R1 , R2 ed R3, uguali tra loro, rappresentano gruppi fenile, tolile o butile ed R4 rappresenta idrogeno, metile o butile.
Nell'ambito della presente invenzione i sali di fosfonio di formula I comprendono sia composti in cui l’atomo di fosforo è tetrasostituito (composti di formula I in cui R4 è diverso da idrogeno) sia sali di fosfine trisostituite (composti di formula I in cui R* è idrogeno).
Da un punto di vista pratico i sali di fosfine trisostituite possono essere preparati dalle corrispondenti fosfine di formula
R1R2R3P (11)
in cui R1, R2 ed R3 hanno i significati già riportati per trattamento con l'acido opportuno quale, ad esempio, acido clori-drico, bromidrico, metansolfonico o p.toluensolfonico.
In particolare, i cloridrati di fosfine trisostituite possono anche essere vantaggiosamente generati in situ.
Esempi specifici di composti di formula I utilizzabili nel processo oggetto della presente invenzione sono cloridrati e bromidrati di fosfine trisostituite quali trifenilfosfina, tributilfosfina, tri(o.tolil)fosfina e sali di fosfonio quali trifenilbutilfosfonio bromuro, trifenilmetilfosfonio bromuro, trifenilbutilfosfonio cloruro e trifenilmetilfosfonio cloruro. Per motivi pratici ed economici viene preferibilmente usato un sale di trifenilfosfina.
Ancor più preferibilmente viene utilizzata la trifenilfosfina che viene aggiunta come tale alla miscela di reazione generando così in situ il corrispondente cloridrato di formula I.
Adatti solventi sono acetato d'etile, toluene, o.diclorobenzene, cloruro di metilene, 1,2-dicloroetano, acetato d'isopropile e loro miscele.
Preferibilmente viene utilizzato toluene.
La temperatura di reazione non è un parametro critico e può variare da 20°C alla temperatura di riflusso.
Preferibilmente si opera a caldo ad una temperatura compresa tra 60°C e 90°C.
Una forma pratica preferita di realizzazione della presente invenzione è la seguente.
Ad una sospensione di acido 5-aranino-2,4,6-triiodoisoftalico nell’opportuno solvente viene aggiunta una quantità catalitica di trifenilfosfina.
Dopo riscaldamento alla temperatura di reazione, alla sospensione viene aggiunto per gocciolamento cloruro di tionile.
La soluzione cosi ottenuta viene mantenuta alla temperatura di reazione per alcune ore.
Al termine della reazione si raffredda a temperatura ambiente e si aggiunge acqua osservando la precipitazione di un prodotto cristallino.
Per semplice filtrazione e lavaggio, dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4 ,6-triiodoisoftalico viene ottenuto in forma pura. L'aspetto caratterizzante della presente invenzione è la presenza di un sale di fosfonio come catalizzatore.
Per quanto di nostra conoscenza, non esistono in letteratura esempi di preparazione del dicloruro dell’acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico per reazione con cloruro di tionile in presenza di un sale di fosfonio come catalizzatore.
L’utilizzo di questo tipo di catalizzatore consente di ottenere una serie di vantaggi rispetto alla tecnica nota, quali rese estremamente elevate e riduzione della quantità di cloruro di tionile da utilizzare, ma soprattutto una significativa diminuzione dei sottoprodotti di reazione che rendono difficoltoso l’isolamento del dicloruro dell’acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con un grado di purezza idoneo per l’uso come intermedio nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati.
Il miglioramento delle rese di reazione e la diminuzione delle impurezze rispetto alle reazioni di preparazione del dicloruro dell’acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico descritte in letteratura à dimostrato dal confronto dei risultati ottenuti nell’esempio 4, in cui è stata utilizzata la procedura descritta nel brevetto inglese n° 1.472.050, e nell'esempio 5, in cui è stata utilizzata la procedura descritta nella domanda di brevetto internazionale n° UO 91/09007, con i risultati ottenuti negli esempi 1-3, secondo il processo oggetto della presente invenzione.
E' importante sottolineare che la sostanziale mancanza di sottoprodotti nella reazione di preparazione del dicloruro dell’acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico secondo il processo oggetto della presente invenzione non comporta esclusivamente un miglioramento nelle rese globali del processo rispetto ai metodi noti, ma consente anche di isolare il prodotto desiderato per semplice trattamento con acqua della miscela di reazione.
Inoltre, utilizzando quantità catalitiche di un sale di fosfonio di formula I è possibile effettuare la reazione utilizzando una quantità di cloruro di tionile solo leggermente in eccesso rispetto allo stechiometrico senza tuttavia ridurre le rese di reazione.
E’ evidente al tecnico del ramo il vantaggio derivante dalla possibilità di effettuare un processo di sintesi di un intermedio con alte rese, elevata purezza, mediante lavorazioni estremamente semplici, senza richiedere né l'eliminazione del cloruro di tionile per evaporazione né ripetute operazioni di purificazione per l'isolamento del prodotto desiderato in forma pura.
Come già sottolineato, contrariamente a quanto descritto per i processi noti di preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico, l'isolamento del prodotto puro è effettuato per semplice trattamento con acqua della miscela di reazione.
Allo scopo di illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
In un reattore da 250 mi munito di agitazione meccanica, termometro e ricadere, sono stati caricati in atmosfera inerte acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico (100 g; 0,177 moli), toluene (200 g) e trifenilfosfina (2,36 g; 0,009 moli).
La miscela è stata scaldata a 85°C ed è stato aggiunto per gocciolamento in circa 2 ore cloruro di tionile 97% (76 g; 0,62 moli).
La miscela di reazione inizialmente eterogenea è diventata omogenea dopo circa 30 minuti dalla fine del gocciolamento. Dopo circa 4 ore la miscela è stata raffreddata a temperatura ambiente ed è stata aggiunta per gocciolamento in circa 5 minuti acqua (70 g).
Dopo aver raffreddato a 15°C per circa 1 ora, il solido è stato filtrato ed essiccato in stufa sotto vuoto (40°C) per 24 ore ottenendo dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico (94 g; resa 76%) con titolo 94,3%.
Esempio 2
Operando come descritto nell'esempio 1 sono state eseguite le prove 2-3 riportate in tabella.
Le prove 4 e 5 sono state effettuate utilizzando rispettivamente le procedure descritte nel brevetto inglese n° 1.472.050 e nella domanda di brevetto internazionale n° UO 91/09007.
Claims (1)
- Rivendicazioni 1) Un processo di preparazione del dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico per clorurazione dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico con cloruro di tionile in presenza di un adatto solvente caratterizzato dal fatto che la reazione viene effettuata in presenza di quantità catalitiche di un sale difosfonio diformula in cui Ri, Ra ed R*, uguali o diversi tra loro, rappresentano gruppi alchile C1,-C6, gruppi fenile o tolile, R4 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchile C-1-C6 ed X rappresenta alogeno, mesilato o tosilato. 2> Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di cloruro di tionile è compresa tra 3 e 4 moli rispetto all'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico. 3) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il sale di fosfonio di formula I è utilizzato in una quantità molare compresa tra 0,1 e 10% rispetto all'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico. 4) Un processo secondo la rivendicazione 3 in cui la quantità molare di sale di fosfonio è compresa tra 1 e 5%. 5) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui viene utilizzato un sale di fosfonio di formula I in cui X è cloro, bromo, mesilato o tosilato; R1, R2 ed R3, uguali tra loro, rappresentano gruppi fenile, tolile o butile ed R4 rappresenta idrogeno, metile o butile. 6) Un processo secondo la rivendicazione 5 in cui il sale di fosfonio è scelto tra cloridrati e bromidrati di trifenilfosfina, tributilfosfina e trito.tolil)fosfina o trifenilbutilfosfonio bromuro, trifenilmetilfosfonio bromuro, trifenilbutilfosfonio cloruro e trifenilmetilfosfonio cloruro. 7) Un processo secondo la rivendicazione 6 in cui il sale di fosfonio è il cloridrato di trifenilfosfina eventualmente generato in situ. 8) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il solvente è scelto tra acetato d'etile, toluene, o.diclorobenzene, cloruro di metilene, 1,2-dieloroetano, acetato d’isopropile e loro miscele. 9) Un processo secondo la rivendicazione 8 in cui il solvente è toluene.
Priority Applications (1)
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| IT95MI001258A IT1276711B1 (it) | 1995-06-14 | 1995-06-14 | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
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| ITMI951258A0 ITMI951258A0 (it) | 1995-06-14 |
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| IT1276711B1 IT1276711B1 (it) | 1997-11-03 |
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ID=11371810
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- 1995-06-14 IT IT95MI001258A patent/IT1276711B1/it active IP Right Grant
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