ES2901788T3 - Proceso para la preparación de compuestos anfifílicos de imidiazolinio - Google Patents

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Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** en que R es un grupo hidrocarbilo de cadena lineal, alifático, saturado o insaturado de 11 a 29 átomos de carbono, en que el proceso comprende: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II) con un haluro de hidrógeno (HX) para proporcionar un compuesto de Fórmula (III), en que X es Cl, Br o I; **(Ver fórmula)** hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (III) con un haluro de ácido carboxílico [RC (O) Y], en que Y se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, F e I, o un anhídrido de ácido carboxílico [RC (O) OC (O) R2], en que R es tal como se ha definido anteriormente para la Fórmula (I) y R2 es un grupo hidrocarbilo saturado o insaturado, alifático, de cadena lineal o ramificada de 1 a 29 átomos de carbono, para proporcionar un compuesto de Fórmula (IV); y **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** calentar el compuesto de Fórmula (IV) para proporcionar un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de compuestos anfifílicos de imidiazolinio
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere en general a procesos mejorados para la preparación de compuestos anfifílicos de imidazolinio, como por ejemplo 1- [2- (9 (Z) -octadecenoiloxi) etil] -2- (8 (Z) -heptadecenil) -3- (2- cloruro de hidroxietil) imidazolinio (DOTIM). DOTIM se puede formular como liposomas catiónicos, que son útiles como vectores químicos para la administración de ácidos nucleicos en terapia génica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La terapia génica utiliza ácidos nucleicos como tratamiento para deficiencias genéticas y una gran variedad de enfermedades adquiridas e incluye moléculas de ADN grandes (ADN plásmido; ADNp) pero también moléculas pequeñas de ADN (oligonucleótidos; ODN) y ARN (ribozimas, ARNsi y ARNm). El éxito de la terapia génica depende en gran medida del desarrollo del vector de administración de genes, que puede ser un vector viral o un vector no viral, como por ejemplo un portador químico o la administración de ADN desnudo por métodos físicos. Los vectores no virales presentan muchas ventajas sobre los virales, incluida la producción simple a gran escala, la falta de inmunogenicidad y la baja toxicidad.
Los lípidos catiónicos capaces de formar liposomas cargados positivamente son uno de los vectores no virales más utilizados para la administración de genes (Zhi et al., Bioconjugate Chemistry (Química Bioconjugada), 2013, 24: 478-519). Los lípidos catiónicos son moléculas anfifílicas y generalmente consisten en un dominio hidrófobo (por ejemplo, cadenas alifáticas, anillos de esteroides), un grupo de cabeza hidrófilo (por ejemplo, aminas, sales de amonio cuaternario, guanidinios, heterociclos) y un grupo conector (por ejemplo, éter, éster, enlace carbamato o amida) que conecta los dos dominios. El grupo de cabeza hidrófilo permite la condensación de ácidos nucleicos mediante interacciones electrostáticas con los grupos de fosfato cargados negativamente de los genes y además rige la eficiencia de la transfección. Los lípidos catiónicos se formulan generalmente como liposomas catiónicos con un co-lípido neutro como dioleoil fosfatidil etanolamina (DOPE) o colesterol para mejorar la transfección. Cuando se mezclan con ADN cargado negativamente, los liposomas cargados positivamente forman espontáneamente estructuras compactadas únicas llamadas lipoplejos.
Solodin y colaboradores informaron de la utilización de lípidos catiónicos de imidazolinio como vehículos sintéticos para administrar genes a las células (Solodin et al., Biochemistry (Bioquímica), 1995, 34 (41): 13537-13544). Estos lípidos incluían cloruro de 1-[2-(9 (Z) -octadecenoiloxi) etil] -2-(8 (Z) -heptadecenil) -3-(2-hidroxietil) imidazolinio (DOTIM) y sus análogos cloruro de 1-[2 -(hexadecanoiloxi) etil] -2-pentadecil-3-(2-hidroxietil) imidazolinio (DPTIM) y cloruro de 1-[2-(tetradecanoiloxi) etil] - 2-tridecil-3-(2-hidroxietil) -imidazolinio (DMTIM). Se encontró que DOTIM es el más eficaz entre los tres compuestos tanto para la transfección in vitro como para la administración de genes in vivo. Las estructuras de DMTIM, DPTIM y DOTIM son las siguientes:
Figure imgf000002_0001
Los métodos para la preparación de compuestos de imidazolinio alifático a partir del compuesto multifuncional N,N'-bis(2-hidroxietil)etilenediamina se han descrito en las patentes de EE.UU. 5,705,655 (Heath), 5,830,878 (Gorman) y 8,044,215 (Yu). Sin embargo, estos procesos anteriores presentan varias desventajas. Por ejemplo, para acilar los grupos hidroxilo primarios sin la acilación concomitante de las aminas secundarias más nucleofílicas, estas últimas se protegen con grupos terc-butiloxicarbonilo. Estos grupos protectores se denominan comúnmente y en el presente documento como grupos "BOC". Esta fase requiere el reactivo dicarbonato de di-terc-butilo, que es un compuesto caro y tóxico. Además, los grupos protectores BOC deben eliminarse mediante hidrólisis ácida en una etapa posterior, lo que da como resultado una cantidad adicional de desechos orgánicos y acuosos.
Además, los procedimientos de acilación de este intermedio protegido con BOC requieren el uso de haluros de ácido en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) o la reacción con un ácido carboxílico en presencia de N, N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 4-dimetilaminopiridina. (DMAP). La necesidad de trietilamina o DMAP en las reacciones de acilación da como resultado costes y desperdicios adicionales. Además, el procedimiento DCC / DMAP da como resultado la formación de diciclohexilurea (DCU) como un producto secundario y normalmente requiere la purificación del éster formado que puede requerir mucha mano de obra.
El documento US 2010/0280248 A1 describe compuestos específicos que tienen la siguiente estructura de base:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que inhibe la citocromo P450 monooxigenasa. Los compuestos son estructuralmente diferentes a los compuestos de acuerdo con la presente invención.
Figure imgf000003_0002
a)
Existe, por tanto, la necesidad de métodos mejorados para preparar y purificar DOTIM y otros compuestos anfifílicos de imidazolinio. En particular, existe la necesidad de que dichos procesos sean fácilmente escalables, rentables, respetuosos con el medio ambiente y capaces de producir de manera consistente compuestos altamente puros.
RESUMEN DE LA INVENCION
En resumen, por lo tanto, la presente invención se refiere a procesos mejorados para la preparación de compuestos anfifílicos de imidazolinio, que incluyen cloruro de 1- [2- (9 (Z) -octadecenoiloxi) etil] -2- (8 (Z) -heptadecenil) -3- (2-hidroxietil) imidazolinio (DOTIM).
En diversas formas de realización, la presente invención está dirigida a un proceso para preparar un compuesto anfifílico de imidazolinio de Fórmula (I)
Figure imgf000003_0003
ai) (m)
en que R es un grupo hidrocarbilo de cadena lineal, alifático, saturado o insaturado de 11 a 29 átomos de carbono. El proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II) con un haluro de hidrógeno (HX) para proporcionar un compuesto de Fórmula (III), en que X es Cl, Br o I.
El compuesto de Fórmula (III) se hace reaccionar con un haluro de ácido carboxílico [RC (O) Y], en el que Y se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, F e I, o un anhídrido de ácido carboxílico [RC (O) o C (O) R2], en que R es tal como se ha definido anteriormente para la Fórmula (I) y R2 es un grupo hidrocarbilo saturado o insaturado, alifático, de cadena lineal o ramificada de 1 a 29 átomos de carbono, para proporcionar un compuesto de Fórmula (IV).
Figure imgf000004_0001
El compuesto de Fórmula (IV) se calienta para proporcionar un compuesto de Fórmula (I).
Figure imgf000004_0002
En varias otras formas de realización, la presente invención está dirigida a un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000004_0003
en que R es un grupo hidrocarbilo de cadena lineal, alifático, saturado o insaturado de 11 a 29 átomos de carbono. El proceso comprende calentar un compuesto de Fórmula (IV) en una mezcla de reacción que comprende un disolvente orgánico y una base para proporcionar el compuesto de Fórmula (I), en que R es tal como se ha definido anteriormente y X es Cl, Br o I.
Otros objetos y características serán en parte evidentes y en parte se señalarán a continuación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN PREFERENTES
La presente invención se refiere en general a procesos para la preparación de compuestos anfifílicos de imidazolinio que proporcionan ventajas sobre la técnica anterior. Por ejemplo, los procesos evitan el uso de grupos protectores BOC y la necesidad de una base durante el procedimiento de acilación, reduciendo así el coste del proceso, los problemas de toxicidad y la cantidad de residuos generados.
En particular, la presente invención proporciona procesos para la preparación de compuestos anfifílicos de imidazolinio de Fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
en que R es un grupo hidrocarbilo de cadena lineal, alifático, saturado o insaturado de 11 a 29 átomos de carbono, o de 12 a 25 átomos de carbono. Cuando es insaturado, el grupo R puede tener uno o más enlaces etilénicamente insaturados.
Los grupos R ilustrativos junto con el grupo carbonilo al que está unido (es decir, RC (O) -) incluyen oleoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, linoleoilo, eicosanoilo, tricosanoilo y nonacosanoilo (derivado de los ácidos grasos del nombre correspondiente: oleico, láurico, mirístico, etc.). Cuando se dan nombres de sistemas para los grupos R solos, los nombres correspondientes del grupo hidrocarbilo derivado del ácido oleico es cis-8-heptadecenilo; del ácido láurico es undecilo; del ácido mirístico es tridecilo; del ácido palmítico es pentadecilo; del ácido esteárico es heptadecilo; del ácido linoleico es cis, cis-8,11-heptadecidienilo; del ácido eicosanoico es nonadecilo; del ácido tricosanoico es dicosanilo; y del ácido triacontanoico es nonacosanilo. Un compuesto particularmente preferente de fórmula (I) es cloruro de 1- [2- (9 (Z) -octadecenoiloxietil] -2- [8 (Z) -heptadecenil] -3-hidroxietilimidazolinio (DOTIM):
Figure imgf000005_0002
Los compuestos de imidazolinio de la presente invención son sales que tienen un anión farmacéuticamente aceptable. Normalmente, la sal de imidazolinio formada de acuerdo con los presentes procesos es una sal de cloruro. Sin embargo, el anión puede intercambiarse para dar una sal con un anión diferente. Por ejemplo, la sal de cloruro de imidizolinio se puede disolver en un disolvente adecuado y lavar con una solución que contenga el anión deseado. Aunque el cloruro es el anión preferido, también son aceptables el bromuro y otros aniones fisiológicamente aceptables que incluyen acetato, succinato y citrato.
De acuerdo con la presente invención, el proceso general para preparar un compuesto anfifílico de imidazolinio de Fórmula (I) es el siguiente:
Figure imgf000006_0004
NaCI ac.
Figure imgf000006_0001
Fase 3
(IVb)
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
Las fórmulas (IVa) y la fórmula (IVb) expuestas anteriormente como producto de la Fase 2 se denominan generalmente en el presente documento (incluidas las reivindicaciones adjuntas) como Fórmula (IV).
Fase 1: Protección de los grupos amino secundarios.
La primera fase del proceso es la preparación de una sal de hidrohaluro de N, N'-bis (2-hidroxietil) etilendiamina (Fórmula (III)). Esto se logra haciendo reaccionar N, N'-bis (2-hidroxietil) etilendiamina (Fórmula (II)) con un haluro de hidrógeno (HX) en una mezcla de reacción, que habitualmente incluye un disolvente adecuado, en que X es Cl, Br o I En varias formas de realización preferentes, el haluro de hidrógeno es cloruro de hidrógeno (en que X es Cl) o bromuro de hidrógeno (en que X es Br). En varias formas de realización particularmente preferentes, el haluro de hidrógeno es bromuro de hidrógeno. Generalmente, el haluro de hidrógeno se introduce en una mezcla de reacción que comprende N, N'-bis (2-hidroxietil) etilendiamina. Esto se puede lograr, por ejemplo, introduciendo haluro de hidrógeno como gas en la mezcla de reacción, que habitualmente está en forma de una solución de N, N'-bis (2-hidroxietil) etilendiamina disuelta en un disolvente orgánico. Alternativamente, puede añadirse a la mezcla de reacción una solución del haluro de hidrógeno en un disolvente orgánico (por ejemplo, HBr no acuoso en ácido acético o solución de HCl en metanol, etanol, dioxano o éter dietílico). Generalmente se prefiere introducir el haluro de hidrógeno en la mezcla de reacción en la fase líquida.
Los disolventes orgánicos adecuados para la preparación de la sal de hidrohaluro de fórmula (III) incluyen ácidos carboxílicos C2-C6; nitrilos C2-C6; alcoholes C1-C6 ; éteres C2-C10; acetatos de alquilo C3-C6; cetonas C3-C10; hidrocarburos alifáticos C5-C8; hidrocarburos clorados C1-C6 ; carbonatos de alquilo C3-C8; sulfolano; dimetilsulfóxido; tolueno; clorobenceno; así como mezclas mono o polifásicas de los mismos.
Los ejemplos específicos de dichos disolventes incluyen ácido acético, ácido propiónico, acetonitrilo, propionitrilo, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, metil terc-butil éter, 1,2-dimetoxietano, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de terc-butilo, acetona, metiletilcetona, hexano, heptano, ciclohexano, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, carbonato de propileno, sulfolano, dimetilsulfóxido, tolueno, clorobenceno y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo y combinaciones de los mismos.
La reacción para formar la sal de hidrohaluro de fórmula (III) se lleva a cabo habitualmente a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C, y más habitualmente a una temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C, por ejemplo, mediante la adición controlada del haluro de hidrógeno a la mezcla de reacción.
Habitualmente, el material de partida se convierte en una sal de hidrohaluro de Fórmula (III) durante un tiempo de reacción de aproximadamente 10 a aproximadamente 120 minutos, y más habitualmente de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 minutos después de la adición del reactivo.
El compuesto de Fórmula (III), en forma de sal de hidrohaluro, forma fácilmente un precipitado en la mezcla de reacción y puede aislarse por filtración. A continuación, el producto recuperado se lava y se seca habitualmente al vacío.
Fase 2: Acilación de los grupos hidroxilo primarios
Con los grupos amino secundarios de N, N'-bis (2-hidroxietil) etilendiamina protegidos como la sal de haluro, los grupos hidroxilo primarios del compuesto de Fórmula (III) se acilan para producir el diéster.
El agente acilante puede ser un derivado de ácido carboxílico activado, como por ejemplo un haluro de ácido carboxílico (RC (O) Y) o un anhídrido de ácido carboxílico (RC (O) OC (O) R2), en que R es tal como se ha definido anteriormente para la Fórmula (I) y R2 es un grupo hidrocarbilo saturado o insaturado, alifático, de cadena lineal o ramificada de 1 a 29 átomos de carbono, o de 12 a 25 átomos de carbono. En el anhídrido de ácido carboxílico, R y R2 pueden ser iguales (es decir, un anhídrido de ácido carboxílico simétrico). Sin embargo, R y R2 normalmente no son lo mismo. Habitualmente, R2 es un hidrocarburo alifático ramificado o de cadena lineal C1-C10, y más habitualmente R2 es un hidrocarburo alifático ramificado C3-C10. Actualmente se cree que los grupos R2 ramificados o impedidos estéricamente (por ejemplo, terc-butilo o isopropilo) conducen al producto deseado a la vez que minimizan la formación de ésteres de productos mixtos no deseados. En el haluro de ácido carboxílico, Y se selecciona habitualmente del grupo que consiste en Cl, Br, F e I. Más habitualmente, Y es Cl o Br. Y puede ser idéntico al contraión, X, del compuesto de Fórmula (III), pero esto no es necesario. Los cloruros de ácido carboxílico se prefieren generalmente a los bromuros, fluoruros y yoduros así como a los anhídridos de ácido carboxílico como agente acilante debido a su menor costo y fácil disponibilidad. Para la preparación de DOTIM, el haluro de ácido carboxílico es preferentemente cloruro de ácido oleico.
Los agentes acilantes de haluro de ácido carboxílico están disponibles comercialmente. Sin embargo, se ha descubierto que se pueden obtener mayores rendimientos del compuesto de Fórmula (IV) cuando el haluro de ácido carboxílico se prepara al mismo tiempo o poco antes de su uso en el proceso de la presente invención. En el Ejemplo 2 se expone un proceso adecuado para preparar un agente acilante de haluro de ácido carboxílico (cloruro de ácido oleico).
Para las sales de bromhidrato de Fórmula (III), la reacción con un bromuro de ácido carboxílico o anhídrido de ácido carboxílico da el compuesto de Fórmula (IVa) mostrado anteriormente. De manera similar, para las sales de hidrocloruro de Fórmula (III), la reacción con un cloruro de ácido o anhídrido de ácido carboxílico da un compuesto de Fórmula (IVb).
Para la fase de acilación, la sal hidrohaluro de N, N'-bis (2-hidroxietil) etilendiamina (Fórmula (III)) se diluye en un disolvente orgánico seguido de la adición del agente acilante de ácido carboxílico activado. Los disolventes orgánicos adecuados para la fase de acilación incluyen nitrilos C2-C6 ; éteres C2-C10; acetatos de alquilo C3-C6 ; cetonas C3-C10; hidrocarburos alifáticos C5-C8; hidrocarburos clorados C1-C6 ; carbonatos de alquilo C3-C8 ; sulfolano; dimetilsulfóxido; tolueno; clorobenceno; así como sus mezclas mono o polifásicas.
Ejemplos específicos de dichos disolventes incluyen acetonitrilo, propionitrilo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, metil terc-butil éter, 1,2-dimetoxietano, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de terc-butilo, acetona, metiletilcetona, hexano, heptano, ciclohexano, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, carbonato de propileno, sulfolano, dimetilsulfóxido, tolueno y clorobenceno. Preferentemente, el disolvente se selecciona de acetonitrilo, propionitrilo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano y combinaciones de los mismos.
La acilación se realiza habitualmente a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 120 °C, más habitualmente de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C y, aún más habitualmente, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 80 °C.
La reacción de acilación se lleva a cabo habitualmente durante un período de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas, más habitualmente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas.
Cuando el agente acilante es un haluro de ácido carboxílico, se desprende gas haluro de hidrógeno durante el curso de la reacción y se puede absorber usando un lavador de gases. Cuando el agente acilante es un anhídrido de ácido carboxílico, el subproducto ácido carboxílico se produce y se retiene en el disolvente orgánico.
La acilación de la sal hidrohaluro de N, N'-bis (2-hidroxietil) etilendiamina (Fórmula (III)) transcurre sin problemas y proporciona el diéster requerido de Fórmula (IV) con alto rendimiento. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfría habitualmente a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C y se puede diluir con acetona para mejorar la filtración del precipitado formado. A continuación, se recupera fácilmente el producto precipitado de fórmula (IV), se lava el filtrado y se seca el sólido recuperado al vacío.
A diferencia de los procesos de acilación descritos en la técnica anterior, no se requiere adición de base para esta transformación. Además, la fase de acilación del presente proceso se realiza habitualmente en ausencia de catalizador ácido. En particular, esta etapa no utiliza catalizadores ácidos como por ejemplo ácido ptoluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido sulfoacético, un ácido de fósforo o tricloruro de fósforo.
En varias formas de realización preferentes, X en la Fórmula III es Br y la sal hidrobromuro de N, N'-bis (2-hidroxietil) etilendiamina (Fórmula (III)) se hace reaccionar con un haluro de ácido carboxílico (por ejemplo, cloruro de ácido oleico). Se ha observado que esta reacción forma fácilmente un compuesto de fórmula (IVb). Cuando X en la Fórmula III es Cl, la sal hidrocloruro de N, N'-bis (2-hidroxietil) etilendiamina (Fórmula (III)) también se puede hacer reaccionar con un haluro de ácido carboxílico (por ejemplo, cloruro de ácido oleico). Sin embargo, en función de su solubilidad, puede ser necesario disolver la sal cloruro de N, N'-bis (2-hidroxietil) etilendiamina en un disolvente muy polar, como por ejemplo, sulfolano, dimetilformamida (DMF) y dimetilacetamida (DMAC). Este procedimiento es generalmente menos deseado debido al trabajo adicional requerido y los costos adicionales.
Conversión de la sal hidrohaluro IVa en sal h idrocloruro IVb
Dado que el cloruro es el contraión en el producto final de Fórmula (I), se necesita una fase de lavado adicional cuando el compuesto de Fórmula (IV) es una sal de hidrohaluro distinta de la sal de hidrocloruro (por ejemplo, en que el compuesto de Fórmula (III) se hace reaccionar con un haluro de ácido carboxílico RC (O) Y, en que Y no es Cl). Sin embargo, cuando se prepara la sal de hidrocloruro (IVb) a partir de un compuesto de Fórmula (III), el lavado es innecesario.
Para cualquier fase de lavado requerida, el compuesto de Fórmula (IVa) se disuelve en un disolvente adecuado y se lava con una solución acuosa concentrada de cloruro de sodio. A menudo se utilizan múltiples lavados, por ejemplo, se pueden utilizar 2 o más lavados. Este lavado para efectuar el intercambio aniónico se realiza normalmente a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C, más habitualmente de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C y, aún más habitualmente, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C. Después de separar la capa acuosa final de cloruro de sodio (salmuera), la fase orgánica se concentra para producir la sal de clorhidrato deseada de Fórmula (IVb).
Los disolventes adecuados para la fase de intercambio aniónico incluyen nitrilos C2-C6; éteres C2-C10; acetatos de alquilo C3-C6; cetonas C3-C10; hidrocarburos alifáticos C5-C8 ; hidrocarburos clorados C1-C6; tolueno; clorobenceno; así como sus mezclas mono o polifásicas.
Los ejemplos específicos de dichos disolventes incluyen acetonitrilo, propionitrilo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, metil terc-butil éter, 1,2-dimetoxietano, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de terc-butilo, acetona, metiletilcetona, hexano, heptano, ciclohexano, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tolueno, clorobenceno y mezclas de los mismos. Preferentemente, el disolvente se selecciona entre diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetato de metilo, acetato de etilo, tolueno y combinaciones de los mismos.
Fase 3: Reacción de reestructuración
Para efectuar la reacción de reestructuración, el compuesto de Fórmula (IVb) se disuelve en una mezcla de reacción que comprende un disolvente adecuado y esta mezcla de reacción se calienta y se agita, tras lo cual se produce la migración del grupo acilo seguida de condensación, lo que da como resultado la formación del compuesto de imidazolinio de Fórmula (I).
Los disolventes adecuados para la reacción de reestructuración incluyen nitrilos C2-C6; alcoholes C1-C6; éteres C2-C10; acetatos de alquilo C3-C6 ; cetonas C3-C10; hidrocarburos alifáticos C5-C8 ; hidrocarburos clorados C1-C6 ; carbonatos de alquilo C3-C8 ; sulfolano; dimetilsulfóxido; tolueno; clorobenceno; así como sus mezclas mono o polifásicas.
Los ejemplos específicos de dichos disolventes incluyen acetonitrilo, propionitrilo, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, metil terc-butil éter, 1,2-dimetoxietano, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de terc-butilo, acetona, metiletilcetona, hexano, heptano, ciclohexano, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, carbonato de propileno, sulfolano, dimetilsulfóxido, tolueno, clorobenceno y mezclas de los mismos.
En determinadas formas de realización, el disolvente es una mezcla de un hidrocarburo clorado y un alcohol como, por ejemplo, una mezcla de cloroformo y metanol. En dichos casos, la relación en peso de cloroformo a metanol es habitualmente de aproximadamente 4: 1 a aproximadamente 10: 1, o de aproximadamente 6: 1 a aproximadamente 8: 1. Adicional o alternativamente, la relación volumétrica de cloroformo a metanol es habitualmente de aproximadamente 2: 1 a aproximadamente 6: 1, o de aproximadamente 3: 1 a aproximadamente 5: 1.
En determinadas formas de realización, junto con el disolvente o la mezcla de disolventes, la mezcla de reacción incluye además una base. En algunas formas de realización se emplea una base débil. Las bases débiles adecuadas incluyen bicarbonato de sodio (hidrogenocarbonato de sodio), bicarbonato de potasio (hidrogenocarbonato de potasio), dihidrogenofosfato de potasio (fosfato monopotásico), hidrogenofosfato dipotásico (fosfato dipotásico), aminas terciarias y mezclas de los mismos.
Generalmente, la base se incorpora en una relación molar al compuesto de Fórmula (IVb) de aproximadamente 0,25: 1 a aproximadamente 1,75: 1 o de aproximadamente 0,8: 1 a aproximadamente 1,5: 1. En ciertas formas de realización, la base se incorpora en una relación molar al compuesto de Fórmula (IVb) de aproximadamente 1: 1 a aproximadamente 1: 5: 1, o de aproximadamente 1: 1 a aproximadamente 1,2: 1 (por ejemplo, aproximadamente 1,1: 1).
Además del disolvente orgánico o la mezcla de disolventes y la base opcional, se puede añadir un agente secante a la mezcla de reacción antes de calentar. Los agentes secantes adecuados incluyen, por ejemplo, tamices moleculares (por ejemplo, los que tienen un tamaño de poro de 2 A a 5 A), cloruro de calcio, sulfato de magnesio y sulfato de sodio. Los agentes secantes particularmente adecuados incluyen tamices moleculares (por ejemplo, los que tienen un tamaño de poro de 2 A a 5 A o aproximadamente 3 A) y sulfato de magnesio. El carbón activado también es un agente secante adecuado. La cantidad de agente secante no es estrictamente crítica, pero debería ser suficiente para absorber el agua formada durante la reacción de reestructuración / condensación.
La mezcla de reacción se lleva a cabo habitualmente a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C, más habitualmente de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 80 °C y, aún más habitualmente, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 70 °C.
La fase de reestructuración se lleva a cabo habitualmente durante un período de tiempo de aproximadamente 2 a aproximadamente 48 horas, más habitualmente de aproximadamente 12 a aproximadamente 36 horas. Aunque dichos períodos de tiempo son aceptables, en determinadas formas de realización en las que se incorpora una base a la mezcla de reacción, la reacción de reestructuración se produce a una velocidad más rápida. En dichas formas de realización, la fase de reestructuración se lleva a cabo durante un período de tiempo de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas, o de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 horas, o incluso aproximadamente 5 horas o aproximadamente 6 horas.
Después de que la mezcla de reacción se enfría o se deja enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtra para eliminar una fracción de sólidos y proporcionar un filtrado que contiene el compuesto de imidazolinio de Fórmula (I). El filtrado se concentra para producir un producto bruto habitualmente en forma de un sólido ceroso. El producto bruto se puede purificar mediante métodos adecuados conocidos en la técnica que incluyen, por ejemplo, lavado con disolvente, mediante recristalización o incluso mediante un método cromatográfico adecuado.
Los protocolos de purificación / recuperación de producto preferentes incluyen tratar el filtrado del producto bruto con acetona, seguido de filtración y concentración para recuperar el producto sólido deseado. Otro protocolo de purificación / recuperación de producto preferido implica la filtración utilizando una columna de sílice y diclorometano o cloroformo. Notablemente, estos protocolos de purificación / recuperación de productos preferidos no son métodos cromatográficos y, por lo tanto, son mucho más simples y más adecuados para su uso a escala comercial que los métodos de recuperación basados en cromatografía utilizados convencionalmente en la técnica. De manera ventajosa, los protocolos de purificación / recuperación de producto utilizados en los presentes métodos que no son cromatográficos proporcionan purezas de producto superiores al 95% o superiores (por ejemplo, superiores al 97%).
Generalmente, la etapa de reestructuración proporciona el compuesto de Fórmula (I) con un rendimiento (basado en el compuesto de Fórmula (IVb)) de al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 85 %, al menos aproximadamente el 90 % o al menos aproximadamente el 95 % (por ejemplo, aproximadamente el 97 % o más).
Una vez descrita la invención en detalle, será evidente que son posibles modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de la invención definido en las reivindicaciones adjuntas.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos no limitattivos se proporcionan para ilustrar más la presente invención.
Ejemplo 1: Síntesis de dibromuro de N, N'-bis (2-hidroxietil) etano-1,2-d¡am¡n¡o
Se disolvió N, N'-bis (2-hidroxietil) etilendiamina (20 g, 0,135 mol) en 100 ml de ácido acético (exotérmico). Después de enfriar esta solución a aproximadamente 20 °C, se añadió lentamente ácido bromhídrico (0,283 mol; 50,3 ml, solución al 33% en ácido acético) a la mezcla de reacción en el transcurso de 45 minutos, de modo que la temperatura de la mezcla de reacción no excediera los 30 °C. Se formó un precipitado blanco durante la adición de ácido bromhídrico a la mezcla de reacción. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, seguido de la filtración del precipitado. A continuación, el precipitado se lavó con acetonitrilo (2 x 25 ml) y se secó a 30 °C al vacío (5 mbar) para dar 40,58 g (0,131 mol, rendimiento del 97%) de dibromuro de N, N'-bis (2-hidroxietil) etano- 1,2-diaminio como un sólido blanco. La estructura del producto se confirmó mediante espectroscopia de RMN: 1H-RMN (DMSO-da, 400 MHz) 8 = 8,62 (4H, bs), 5,34 (2H, bs), 3,67 (4H, bs), 3,29 (4H, bs) y 3,07 (4H, bs) ppm.
Ejemplo 2: Síntesis de dibromuro de N, N'-bis {2 -[(9Z) -octadec-9-eno¡lox¡1 etil} etano-1,2-d¡am¡n¡o
Se preparó dibromuro de N, N'-bis {2 -[(9Z) -octadec-9-enoiloxi] etil} etano-1,2-diaminio acilando dibromuro de N, N'-Bis (2-hidroxietil) etano-1,2 - diaminio con cloruro de ácido oleico recién preparado.
El cloruro de ácido oleico se preparó disolviendo ácido oleico (9,0 g, 0,0319 mol, 99% de pureza) en 20 ml de diclorometano, seguido de la adición de cloruro de oxalilo (8,08 g, 0,064 mol) a 20 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos. El diclorometano y el exceso de cloruro de oxalilo se evaporaron a 30 °C al vacío (750 mbar, gradualmente hasta 50 mbar) para dar 9,5 g (0,0315 mol, rendimiento del 99%) de cloruro de ácido oleico como un aceite incoloro. La estructura del producto se confirmó mediante espectroscopia de RMN: 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 = 5,34 (2H, m), 2,88 (2H, t), 2,01 (4H, m), 1,71 (2H, m), 1,31 (20H, m) y O, 88 (3H, t) ppm.
Se añadió dibromuro de N, N'-bis (2-hidroxietil) etano-1,2-diaminio (25 g, 0,0806 mol) preparado tal como se describe en el Ejemplo 1 a 20 °C en 200 ml de acetonitrilo para proporcionar una suspensión blanca. Después de calentar a aproximadamente 82 °C, se añadió cloruro de ácido oleico recién preparado (72,8 g, 0,242 mol) a la mezcla de reacción durante 1 hora, seguido de agitación adicional a aproximadamente 82 °C durante 3 horas. Durante ese tiempo, se desprendió cloruro de hidrógeno gaseoso de la mezcla de reacción, que se absorbió en un lavador de gases. Después de enfriar a 40 °C, la mezcla de reacción se diluyó con 150 ml de acetona para mejorar el comportamiento de filtración del precipitado formado. A 20 °C, la suspensión se filtró y se lavó consecutivamente con acetona (1 x 20 ml), agua (1 x 40 ml) y acetona (2 x 25 ml). El sólido restante se secó a 40 °C al vacío (5 mbar) para dar 54,1 g (0,0645 mol, rendimiento del 80%) de dibromuro de N, N'-bis {2 -[(9Z) -octadec-9-enoiloxi] etilo} etano-1,2-diaminio como un sólido blanquecino. Se encontró que la relación bromuro / cloruro en el producto era 18: 1, determinada por cromatografía iónica. La estructura del producto se confirmó mediante espectroscopia de RMN: 1H-RMN (CDCla, 400 MHz) 8 = 9,50 (4H, bs), 5,34 (4H, m), 4,52 (4H, m), 3,81 (4H, bs), 3,45 (4H, bs), 2,47 (4H, m), 2,00 (8H, m), 1,62 (4H, m), 1,29 (40H, m) y 0,88 (6H, m) ppm.
Ejemplo 3: Síntesis de dicloruro de N, N'-bis {2 -[(9Z) -octadec-9-enoilox¡1 etil} etano-1,2-d¡am¡n¡o
Se disolvió dibromuro de N, N'-Bis {2 - [(9Z) -octadec-9-enoiloxi] etil} etano-1,2-diaminio (42 g, 0,050 mol) en cloroformo (500 ml). A esta solución a 20 °C se le añadieron 250 mL de agua y 500 mL de solución acuosa concentrada de cloruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó agitando durante una hora y a continuación la fase orgánica se separó de la capa acuosa. La centrifugación previa (de 3000 a 5000 RPM) de la mezcla de reacción dio normalmente una mejor separación de fases. La capa orgánica se trató nuevamente (2x) con una solución acuosa de cloruro de sodio de la misma manera. Finalmente, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre 2 g de cloruro de calcio y se concentró a 40 °C al vacío (500 mbar, gradualmente hasta 20 mbar) para producir 31,9 g (0,0425 mol, 85%) de dicloruro de N, N '-bis {2 -[(9Z) -octadec-9-enoiloxi] etil} etano-1,2-diaminio como un sólido blanquecino. La estructura del producto se confirmó mediante espectroscopia de RMN: 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) 8 = 10,10 (4H, bs), 5,35 (4H, m), 4,49 (4H, m), 3,69 (4H, bs), 3,38 (4 H, m), 2,45 (4 H, m), 1,99 (8 H, m), 1,61 (4 H, m), 1,29 (40 H, m) y 0,88 (6H, m) ppm.
Se encontró que la relación bromuro / cloruro del producto obtenido después del 3er lavado con solución acuosa concentrada de cloruro de sodio era de 1: 180.
Ejemplo 4: Síntesis de cloruro de 1- [2- (9 (Z) -octadecenovloxv) etil] -2- (8 (Z) -heptadecenil) -3- (2-hidroxietil) imidazolinio
Se disolvió dicloruro de N, N'-Bis {2 -[(9Z) -octadec-9-enoiloxi] etil} etano-1,2-diaminio (20 g, 0,0266 mol) en una mezcla de cloroformo (160 ml) y metanol (40 ml), y a continuación a esta mezcla se le añadieron tamices moleculares de 3 A (5 g). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 54 °C y se agitó durante 24 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se concentró al vacío (500 mbar, gradualmente hasta 5 mbar) a 40 °C para dar un sólido ceroso amarillento. El producto bruto se trató con 30 ml de acetona y se agitó durante 30 minutos a 40 °C. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró de nuevo al vacío para dar 14,4 g (0,0207 mol, 78% de rendimiento) de cloruro de 1-[2-(9 (Z) -octadecenoiloxi) etil] -2-(8 (Z) - heptadecenil) -3-(2-hidroxietil) imidazolinio como un sólido ceroso incoloro. La estructura del producto se confirmó mediante espectroscopia de RMN: 1H-RMN (CDCh, 400 MHz) 8 = 6,12 (1H, bs), 5,34 (4H, m), 4,34 (2H, m), 4,09 (4H, s), 3,87 (2H, m), 3,77 (2H, m), 3,52 (2H, m), 2,78 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,00 (8H, m), 1,59 (4H, m), 1,30 (40 H, m) y 0,88 (6 H, m) ppm.
Ejemplo 5: Síntesis de cloruro de (1- [2- (9 (Z} -octadecenoiloxi) etill -2- (8 (Z) -heptadecenil) -3- (2-hidroxietil) imidazolinio) con adición de base
Se suspendió dicloruro de N, N'-bis {2 - [(9Z) -octadec-5-enoiloxi] etil} etan-1,2-diaminio (140 g, 0,186 mol) y bicarbonato de sodio (hidrogenocarbonato de sodio) (15,68 g, 0,205 mol) en una mezcla de cloroformo (1120 ml) y metanol (280 ml) a 20 °C. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de aproximadamente 50-52 °C y se agitó durante 5 horas. A continuación, la mezcla se concentró al vacío (40 °C; 150 mbar) para eliminar los disolventes y proporcionar un residuo (196 g). El residuo del producto bruto se disolvió en acetona (1120 ml) y a continuación se añadió carbón activo (28 g, después de secar a 120 °C) y la suspensión se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y la torta del filtro se lavó con acetona (150 ml). El filtrado amarillo claro combinado se concentró al vacío (40 °C; 4 mbar) para proporcionar 120,3 g (0,173 mol, rendimiento del 92,7%) de (1-[2-(9 (Z) -octadecenoiloxi) etil] -2-(cloruro de 8 (Z) -heptadecenil) -3-(2-hidroxietil) imidazolinio).
FORMAS DE REALIZACIÓN
La forma de realización A1 es un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000011_0001
en que R es un grupo hidrocarbilo de cadena lineal, alifático, saturado o insaturado de 11 a 29 átomos de carbono, en que el proceso comprende: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II) con un haluro de hidrógeno (HX) para proporcionar un compuesto de Fórmula (III), en que X es Cl, Br o I;
Figure imgf000011_0002
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (III) con un haluro de ácido carboxílico [RC (O) Y], en el que Y se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, F e I, o un anhídrido de ácido carboxílico [RC (O) OC (O) R2], en que R es tal como se ha definido anteriormente para la Fórmula (I) y R2 es un grupo hidrocarbilo saturado o insaturado, alifático, de cadena lineal o ramificada de 1 a 29 átomos de carbono, para proporcionar un compuesto de Fórmula (IV); y
Figure imgf000011_0003
calentar el compuesto de Fórmula (IV) para proporcionar un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000012_0001
La forma de realización A2 es el proceso de la forma de realización A1, en la que cuando el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un haluro de ácido carboxílico [RC (O) Y], y X no es Cl y se proporciona un compuesto de fórmula (IVa), en que el proceso comprende además lavar el compuesto de Fórmula (IVa) con una solución acuosa de cloruro de sodio para proporcionar un compuesto de Fórmula (IVb)
Figure imgf000012_0002
La forma de realización A3 es el proceso de la forma de realización A1, en que cuando el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un anhídrido de ácido carboxílico [RC (O) OC (O) R2], o un haluro de ácido carboxílico [RC (O) Y] y X = Cl y se proporciona un compuesto de Fórmula (IVb).
La forma de realización A4 es el proceso de la forma de realización A2 o A3, en que el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un haluro de ácido carboxílico o anhídrido de ácido carboxílico en ausencia de un catalizador ácido.
La forma de realización A5 es el proceso de la forma de realización A2 o A3, en que el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un haluro de ácido carboxílico o anhídrido de ácido carboxílico en ausencia de un catalizador ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido sulfoacético, un ácido de fósforo y tricloruro de fósforo.
La forma de realización A6 es el proceso de cualquiera de las formas de realización A1 a A5, en que el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con el haluro de hidrógeno (HX) en una mezcla de reacción que comprende además un disolvente orgánico.
La forma de realización A7 es el proceso de la forma de realización A6, en que el disolvente orgánico se selecciona de ácidos carboxílicos C2-C6, nitrilos C2-C6, alcoholes C1-C6, éteres C2-C10, acetatos de alquilo C3-C6, cetonas C3-C10, hidrocarburos alifáticos C5-C8, hidrocarburos clorados C1-C6 , carbonatos de alquilo C3-C8 , sulfolano, dimetilsulfóxido, tolueno, clorobenceno y combinaciones de los mismos.
La forma de realización A8 es el proceso de la forma de realización A7, en que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, ácido propiónico, acetonitrilo, propionitrilo, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter de metil-terc-butil, dimetoxietano, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de terc-butilo, acetona, metiletilcetona, hexano, heptano, ciclohexano, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, carbonato de propileno, sulfolano, dimetilsulfóxido, tolueno y combinaciones de los mismos.
La forma de realización A9 es el proceso de la forma de realización A8, en que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo y combinaciones de los mismos.
La forma de realización A10 es el proceso de cualquiera de las formas de realización A1 a A9, en que el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con un haluro de hidrógeno a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C.
La forma de realización A11 es el proceso de la forma de realización A10, en que la temperatura es de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C.
La forma de realización A12 es el proceso de cualquiera de las formas de realización A1 a A11, en que R2 es un hidrocarburo alifático C1-C10 de cadena lineal o ramificada.
La forma de realización A13 es el proceso de cualquiera de las formas de realización A1 a A11, en que R2 es un hidrocarburo alifático ramificado C3-C10.
La forma de realización A14 es el proceso de cualquiera de las formas de realización A1 a A13, en que el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un haluro de ácido carboxílico [RC (O) Y], en que R es un grupo hidrocarbilo de cadena lineal C11-C29, y Y es Cl o Br.
La forma de realización A15 es el proceso de la forma de realización A14, en que R es un grupo hidrocarbilo C12-C25 de cadena lineal, alifático, saturado o insaturado.
La forma de realización A16 es el proceso de la forma de realización A14, en que el haluro de ácido carboxílico es cloruro de ácido oleico.
La forma de realización A17 es el proceso de cualquiera de las formas de realización A1 a A13, en que el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un anhídrido de ácido carboxílico [RC (O) C (O) R2], en que R es un grupo hidrocarbilo alifático de cadena lineal C11-C29 saturado o insaturado y R2 es un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada C1-C10.
La forma de realización A18 es el proceso de la forma de realización A17, en que R es un grupo hidrocarbilo saturado o insaturado de cadena lineal C12-C25.
La forma de realización A19 es el proceso de cualquiera de las formas de realización A1 a A18, en que el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un anhídrido de ácido carboxílico [RC (O) OC (O) R2] o un haluro de ácido carboxílico [RC (O) Y] en una mezcla de reacción que comprende además un disolvente orgánico.
La forma de realización A20 es el proceso de la forma de realización A19, en que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en nitrilos C2-C6 , éteres C2-C10, acetatos de alquilo C3-C6, cetonas C3-C10, hidrocarburos alifáticos C5-C8, hidrocarburos clorados C1-C6, alquilcarbonatos C3-C8 , sulfolano, dimetilsulfóxido, tolueno, clorobenceno y combinaciones de los mismos.
La forma de realización A21 es el proceso de la forma de realización A20 en que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en acetonitrilo, propionitrilo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, metil-tercbutil éter, dimetoxietano, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de terc-butilo, acetona, metiletilcetona, hexano, heptano, ciclohexano, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, carbonato de propileno, sulfolano, dimetilsulfóxido, tolueno, diclorobenceno y combinaciones de los mismos.
La forma de realización A22 es el proceso de la forma de realización A21, en que el disolvente orgánico comprende acetonitrilo, propionitrilo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano y combinaciones de los mismos.
La forma de realización A23 es el proceso de cualquiera de las formas de realización A1 a A22, en que el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un anhídrido de ácido carboxílico o un haluro de ácido carboxílico a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 120 °C.
La forma de realización A24 es el proceso de la forma de realización A23, en que la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 120 °C.
La forma de realización A25 es el proceso de la forma de realización A24, en que la temperatura es de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 85 °C.
La forma de realización A26 es el proceso de cualquiera de las formas de realización A2 a A25, en que un compuesto de fórmula (IVa) se pone en contacto con una solución acuosa de cloruro de sodio para proporcionar el compuesto de fórmula (IVb).
La forma de realización A27 es el proceso de la forma de realización A26, en que el compuesto de fórmula (IVa) se pone en contacto con la solución acuosa de cloruro de sodio en una mezcla de reacción que comprende además un disolvente orgánico.
La forma de realización A28 es el proceso de la forma de realización A27, en que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en nitrilos C2-C6 , éteres C2-C10, acetatos de alquilo C3-C6, cetonas C3-C10, hidrocarburos alifáticos C5-C8, hidrocarburos clorados C1-C6 , tolueno, clorobenceno y combinaciones de los mismos.
La forma de realización A29 es el proceso de la forma de realización A28, en que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en acetonitrilo, propionitrilo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, metil-tercbutil éter, acetona, metiletilcetona, hexano, heptano, ciclohexano, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tolueno, clorobenceno y combinaciones de los mismos.
La forma de realización A30 es el proceso de la forma de realización A29, en que el disolvente orgánico comprende diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetato de metilo, acetato de etilo, tolueno y combinaciones de los mismos.
La forma de realización A31 es el proceso de cualquiera de las formas de realización A27 a A30, en que el compuesto de fórmula (IVa) se pone en contacto con una solución acuosa de cloruro de sodio a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C.
La forma de realización A32 es el proceso de la forma de realización A31, en que la temperatura es de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C.
La forma de realización A33 es el proceso de cualquiera de las formas de realización A2 a A32, en que el compuesto de fórmula (IVb) se calienta en una mezcla de reacción que comprende el compuesto de fórmula (IVb) y un disolvente orgánico.
La forma de realización A34 es el proceso de la forma de realización A33, en que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en nitrilos C2-C6 , alcoholes C1-C6 , éteres C2-C10, acetatos de alquilo C3-C6 , cetonas C3-C10, hidrocarburos alifáticos C5-C8, hidrocarburos clorados C1-C6 , carbonatos de alquilo C3-C8 , sulfolano, dimetilsulfóxido, tolueno, clorobenceno y combinaciones de los mismos.
La forma de realización A35 es el proceso de la forma de realización A34, en que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en acetonitrilo, propionitrilo, metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, metil-terc-butiléter, dimetoxietano, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de terc-butilo, acetona, metiletilcetona, hexano, heptano, ciclohexano, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, carbonato de propileno, sulfolano, dimetilsulfóxido, tolueno, clorobenceno y combinaciones de los mismos.
La forma de realización A36 es el proceso de la forma de realización A35, en que el disolvente orgánico comprende cloroformo y metanol.
La forma de realización A37 es el proceso de cualquiera de las formas de realización A33 a A36 en que la mezcla de reacción que comprende el compuesto de fórmula (IVb) que comprende además una base.
La forma de realización A38 es el proceso de la forma de realización A37, en que la base es una base débil.
La forma de realización A39 es el proceso de la forma de realización A38, en que la base es bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de dipotasio, una amina terciaria o una mezcla de los mismos.
La forma de realización A40 es el proceso de cualquiera de las formas de realización A33 a A39, en que la mezcla de reacción que comprende el compuesto de fórmula (IVb) y un disolvente orgánico comprende además un agente secante seleccionado del grupo que consiste en tamices moleculares, cloruro de calcio, sulfato de magnesio, sulfato de sodio, carbón activado o una combinación de los mismos.
La forma de realización A41 es el proceso de cualquiera de las formas de realización A33 a A40, en que la mezcla de reacción que comprende el compuesto de fórmula (IVb) y un disolvente orgánico se calienta a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C.
La forma de realización A42 es el proceso de la forma de realización A41, en que la mezcla de reacción que comprende el compuesto de fórmula (IVb) y un disolvente orgánico se calienta a una temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 80 °C.
La forma de realización A43 es el proceso de la forma de realización A42, en que la mezcla de reacción comprende el compuesto de fórmula (IVb) y un disolvente orgánico se calienta a una temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 70 °C.
La forma de realización A44 es el proceso de cualquiera de las formas de realización A1 a A43, en que calentar el compuesto de Fórmula (IV) forma una mezcla de productos que comprende el compuesto de Fórmula (I) y el proceso comprende además filtrar la mezcla de productos para formar una fracción de sólidos y un filtrado que comprende el compuesto de Fórmula (I).
La forma de realización A45 es el proceso de la forma de realización A44, en que el compuesto de fórmula (I) se recupera del filtrado de la mezcla de productos y se purifica mediante lavado con disolvente, mediante recristalización o mediante un método cromatográfico.
La forma de realización A46 es el proceso de la forma de realización A44, en que el filtrado de la mezcla de productos se lava con un disolvente para formar una suspensión y el compuesto producto de Fórmula (I) se recupera de la suspensión mediante filtración, en que el producto tiene una pureza de al menos un 95%.
La forma de realización A47 es el proceso de la forma de realización A44, en que el filtrado de la mezcla de productos se pasa a través de una columna de sílice y se recupera el compuesto producto de fórmula (I), en que el producto tiene una pureza de al menos el 95%.
La forma de realización A48 es el proceso de cualquiera de las formas de realización A1 a A47, en que el compuesto de fórmula (I) es 1-[2-(9 (Z) -octadecenoiloxi) etil] -2-(8 (Z) -heptadecenil) -3 - Cloruro de (2-hidroxietil) imidazolinio (DOTIM):
Figure imgf000015_0001
La forma de realización B1 es un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000015_0002
en que R es un grupo hidrocarbilo de cadena lineal, alifático, saturado o insaturado de 11 a 29 átomos de carbono, en que el proceso comprende:
calentar un compuesto de Fórmula (IV) en una mezcla de reacción que comprende un disolvente orgánico y una base para proporcionar el compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000015_0003
en que R es tal como se ha definido anteriormente para la Fórmula (I) y X es Cl, Br o I.
La forma de realización B2 es el proceso de la forma de realización B1 que comprende además lavar un compuesto de Fórmula (IVa) en que X no es Cl con una solución acuosa de cloruro de sodio para proporcionar un compuesto de Fórmula (IVb), y la mezcla de reacción comprende un compuesto de Fórmula IV(b).
Figure imgf000016_0001
La forma de realización B3 es el proceso de la forma de realización B1 o B2, en que la base es una base débil.
La forma de realización B4 es el proceso de cualquiera de las formas de realización B1 a B3, en que la base es bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de dipotasio, una amina terciaria o una mezcla de los mismos.
Cuando se introducen elementos de la presente invención o la(s) forma(s) de realización preferente(s) de la misma, los artículos "un", "una", "el", “la”, “los”, “las”, "dicho", “dicha”, “dichos” y “dichas” pretenden significar que hay uno o más de los elementos. Los términos "que comprende(n)", "que incluye(n)" y "que tiene(n)" pretenden significar que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos enumerados.
A la vista de lo anterior, se apreciará que se logran los diversos objetos de la invención y se obtienen otros resultados ventajosos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I)
    Figure imgf000017_0001
    en que R es un grupo hidrocarbilo de cadena lineal, alifático, saturado o insaturado de 11 a 29 átomos de carbono, en que el proceso comprende: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II) con un haluro de hidrógeno (HX) para proporcionar un compuesto de Fórmula (III), en que X es Cl, Br o I;
    Figure imgf000017_0002
    hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (III) con un haluro de ácido carboxílico [RC (O) Y], en que Y se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, F e I, o un anhídrido de ácido carboxílico [RC (O) OC (O) R2], en que R es tal como se ha definido anteriormente para la Fórmula (I) y R2 es un grupo hidrocarbilo saturado o insaturado, alifático, de cadena lineal o ramificada de 1 a 29 átomos de carbono, para proporcionar un compuesto de Fórmula (IV); y
    Figure imgf000017_0003
    calentar el compuesto de Fórmula (IV) para proporcionar un compuesto de Fórmula (I)
    Figure imgf000018_0001
    2. El proceso de la reivindicación 1, en que
    (1) cuando el compuesto de Fórmula (III) se hace reaccionar con un haluro de ácido carboxílico [RC (O) Y], y X no es Cl y se proporciona un compuesto de Fórmula (IVa), el proceso comprende además lavar el compuesto de Fórmula (IVa ) con una solución acuosa de cloruro de sodio para proporcionar un compuesto de Fórmula (IVb)
    .OA 0 O
    J R J O R
    H 2 x NaCl ac.-N^ N r H^ 2.-L Cl
    Y h2 + X -L1
    YO (IVa) Y O (IVb)
    o
    (2) cuando el compuesto de Fórmula (III) se hace reaccionar con un anhídrido de ácido carboxílico [RC (O) OC (O) R2], o un haluro de ácido carboxílico [RC (O) Y] y X = Cl y se proporciona un compuesto de Fórmula (IVb).
    3. El proceso de la reivindicación 2, en que
    (1) el compuesto de Fórmula (III) se hace reaccionar con un haluro de ácido carboxílico o anhídrido de ácido carboxílico en ausencia de un catalizador ácido; o
    (2) el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar con un haluro de ácido carboxílico o anhídrido de ácido carboxílico en ausencia de un catalizador ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido sulfoacético, un ácido de fósforo y tricloruro de fósforo.
    4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en que
    (1) el compuesto de Fórmula (II) se hace reaccionar con el haluro de hidrógeno (HX) en una mezcla de reacción que comprende además un disolvente orgánico seleccionado de ácidos carboxílicos C2-C6 , nitrilos C2-C6, alcoholes C1-C6 , éteres C2-C10, acetatos de alquilo C3-C6, cetonas C3-C10, hidrocarburos alifáticos C5-C8 , hidrocarburos clorados C1-C6 , carbonatos de alquilo C3-C8 , sulfolano, dimetilsulfóxido, tolueno, clorobenceno y combinaciones de los mismos; y / o
    (2) el compuesto de Fórmula (II) se hace reaccionar con un haluro de hidrógeno a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C.
    5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en que R2 es un hidrocarburo alifático C1-C10 de cadena lineal o ramificada.
    6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en que
    (1) el compuesto de Fórmula (III) se hace reaccionar con un haluro de ácido carboxílico [RC (O) Y], en que R es un grupo hidrocarbilo de cadena lineal C11-C29 e Y es Cl o Br; o
    (2) el compuesto de Fórmula (III) se hace reaccionar con un anhídrido de ácido carboxílico [RC (0) C (O) R2], en que R es un grupo hidrocarbilo alifático saturado o insaturado de cadena lineal C11-C29 y R2 es un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada C1-C10.
    7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en que el compuesto de Fórmula (III) se hace reaccionar con un anhídrido de ácido carboxílico [RC (O) OC (O) R2], o un haluro de ácido carboxílico [RC (O) Y] en un mezcla de reacción que comprende además un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en nitrilos C2-C6, éteres C2-C10, acetatos de alquilo C3-C6 , cetonas C3-C10, hidrocarburos alifáticos C5-C8, hidrocarburos clorados C1-C6 , carbonatos de alquilo C3-C8 , sulfolano, dimetilsulfóxido, tolueno, clorobenceno y combinaciones de los mismos.
    8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en que el compuesto de Fórmula (III) se hace reaccionar con un anhídrido de ácido carboxílico o un haluro de ácido carboxílico a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 120 °C.
    9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en que
    (1) se pone en contacto un compuesto de Fórmula (IVa) con una solución acuosa de cloruro de sodio para proporcionar el compuesto de Fórmula (IVb); o
    (2) en que el compuesto de Fórmula (IVa) se pone en contacto con la solución acuosa de cloruro de sodio en una mezcla de reacción que comprende además un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en nitrilos C2-C6, éteres C2-C10, acetatos de alquilo C3-C6 , cetonas C3-C10, hidrocarburos alifáticos C5-C8, hidrocarburos clorados C1-C6 , tolueno, clorobenceno y combinaciones de los mismos; o
    (3) el compuesto de Fórmula (IVa) se pone en contacto con una solución acuosa de cloruro de sodio a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C.
    10. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en que
    (1) el compuesto de fórmula (IVb) se calienta en una mezcla de reacción que comprende el compuesto de fórmula (IVb) y un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en nitrilos C2-C6 , alcoholes C1-C6, éteres C2-C10, acetatos de alquilo C3-C6, cetonas C3-C10, hidrocarburos alifáticos C5-C8 , hidrocarburos clorados C1-C6, alquilcarbonatos C3-C8 , sulfolano, dimetilsulfóxido, tolueno, clorobenceno y combinaciones de los mismos; o
    (2) la mezcla de reacción que comprende el compuesto de fórmula (IVb) comprende además una base débil seleccionada del grupo que consiste en bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de dipotasio, una amina terciaria o una mezcla de los mismos; y / o
    (3) la mezcla de reacción que comprende el compuesto de Fórmula (IVb) y un disolvente orgánico, comprende además un agente de secado seleccionado del grupo que consiste en tamices moleculares, cloruro de calcio, sulfato de magnesio, sulfato de sodio, carbón activado o una combinación de los mismos; y / o
    (4) la mezcla de reacción que comprende el compuesto de Fórmula (IVb) y un disolvente orgánico se calienta a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C.
    11. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en que
    (1) calentar el compuesto de Fórmula (IV) forma una mezcla de productos que comprende el compuesto de Fórmula (I) y el proceso comprende además filtrar la mezcla de productos para formar una fracción de sólidos y un filtrado que comprende el compuesto de Fórmula (I); o (2) el compuesto de Fórmula (I) se recupera del filtrado de la mezcla de productos y se purifica mediante lavado con disolvente, mediante recristalización o mediante un método cromatográfico.
    12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en que el compuesto de Fórmula (I) es cloruro de 1- [2- (9 (Z) -octadecenoiloxi) etil] -2- (8 (Z) -heptadecenil) -3- (2- hidroxietil) imidazolinio (DOTIM):
    Figure imgf000020_0001
    13. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I)
    Figure imgf000020_0002
    en que R es un grupo hidrocarbilo de cadena lineal, alifático, saturado o insaturado de 11 a 29 átomos de carbono, en que el proceso comprende: calentar un compuesto de Fórmula (IV) en una mezcla de reacción que comprende un disolvente orgánico y una base para proporcionar el compuesto de Fórmula (I)
    Figure imgf000020_0003
    en que R es tal como se ha definido anteriormente para la Fórmula (I) y X es Cl, Br o I.
    14. El proceso de la reivindicación 13, que comprende además lavar un compuesto de Fórmula (IVa) en que X no es Cl con una solución acuosa de cloruro de sodio para proporcionar un compuesto de Fórmula (IVb), y la mezcla de reacción comprende un compuesto de Fórmula IV (b).
    o 0
    0 R O1 B R
    J J
    ^N r -H2 + x _ NaCl ac. ^-N r H2 + Cl
    L ^NH2 + - - X L ^NH2 Cl
    L L
    1 1
    CL .R CL
    Y 0 (IVa) Y O (TVb).
    15. El proceso de la reivindicación 13 o 14, en que la base es una base débil seleccionada entre bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de dipotasio, una amina terciaria o una mezcla de los mismos.
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