DE69400469T2 - Vitamin-D-Derivate und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

Vitamin-D-Derivate und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Vitamin D-Verbindungen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung in der Pharmakotherapie und Kosmetik. Ferner betrifft die Erfindung wertvolle neue zwischenverbindungen.
  • Es ist allgemein bekannt, daß Vitamin D-Verbindungen oder mit Vitamin D verwandte Verbindungen ("Vitamin D-Verbindungen") eine starke biologische Wirksamkeit aufweisen und in allen jenen Fällen verwendet werden können, in denen Probleme mit dem Calcium-Metabolismus einen Rolle spielen. Vor einigen Jahren wurde gefunden, daß verschiedene wirksame Vitamin D-Verbindungen auch andere pharmakotherapeutische Wirksamkeiten aufweisen und erfolgreich verwendet werden können, beispielsweise zur Behandlung bestimmer Haut- und Knochenerkrankungen, für kosmetische Anwendungen und zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Zelldifferenzierung, Zellproliferation oder Störungen des Immunsystems verbunden sind, einschließlich Diabetes mellitus, Hypertension und entzündlicher Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Asthma. Außerdem können diese Verbindungen bei Vertennäranwendungen und für Diagnosezwecke verwendet werden.
  • Vitamin D-Verbindungen, die für die obigen Anwendungen von Interesse sind, sind hydroxylierte Vitamin D-Verbindungen, insbesondere in den Stellungen 1α, 24 und/oder 25 hydroxylierte Vitamin D-Verbindungen. Neuere Entwicklungen auf dem Gebiet wirksamer Vitamin D-Verbindungen sind 19-Nor-Vitamin D-Verbindungen (EP-0 387 077-A) und C&sub1;&sub8;-modifizierte Vitamin D-Verbindungen (EP-0 521 550-A), vorzugsweise ebenfalls hydroxyliert in der Stellung 1α und gegebenenfalls in der C&sub1;&sub7;-Seitenkette. Andere Modifikationen der C&sub1;&sub7;-Seitenkette wurden vorgeschlagen, ähnlich zur Verbesserung der beabsichtigten Wirksamkeit und zur Unterdrückung nachteiliger Nebenwirkungen. Beispiele von Modifikationen der C&sub1;&sub7;-Seitenkette sind Kettenverlängerungen (Homo- Verbindungen), 22-Oxa-Modifikationen, Fluor-Substitutionen, Epoxy-Gruppen (z.B. WO 92/21695), etc. Außerdem sind bestimmte 24-Cyclopropyl-modifizierte Vitamin D-Verbindungen in der Literatur geoffenbart, z.B. in der WO 87/00834 (zur Behandlung abnormaler zelldifferenzierung und -proliferation) und in einem Artikel von Farach-Carson et al. in Endocrinology 1991, 129, 1876-84. Allgemein sind die obigen in der C&sub1;&sub7;-Seitenkette modifizierten Vitamin D-Verbindungen noch immer nicht völlig zufriedenstellend hinsichtlich ihrer selektiven Wirksamkeit, d.h. der beabsichtigten vorteilhaften Wirksamkeit ohne nachteilige Nebenwirkungen.
  • Ferner ist die Zugänglichkeit der in der C&sub1;&sub7;-Seitenkette modifizierten Vitamin D-Verbindungen häufig unzureichend oder unattraktiv. Als Beispiel scheint die Herstellung der obigen Vitamin D-Verbindung, die von Farach-Carson et al. geoffenbart wird, sehr mühevoll, wobei auch der in der obigen WO 87/00834 beschriebene C&sub1;&sub7;-Seitenkettenaufbau mühevolle Syntheseschritte erfordert, in denen nicht leicht verfügbares Keton als Synthon verwendet wird. In dieser Hinsicht besteht ein Bedarf an besser zugänglichen in der C&sub1;&sub7;-Seitenkette modifizierten Vitamin D-Verbindungen. Tatsächlich müssen die Ausgangsverbindungen zur Herstellung derartiger Vitamin D-Verbindungen leicht erhältlich oder zugänglich sein, und das mehrstufige Herstellungsverfahren muß auch mit ausreichender Selektivität und Effizienz zum beabsichtigten Zweck führen.
  • In einer neueren Veröffentlichung von Sesteb et al. (J. Org. Chem. 1993, 58, 118-123) wird ein attraktives Verfahren zur Herstellung bestimmter 25,25-dimodifizierter Vitamin D&sub3;-Verbindungen beschrieben, z.B. Vitamin D&sub3;-Verbindungen, worin die 25,25-Dimethyl-Gruppen durch 25,25-Dicyclopropyl- oder durch 25,25-Di-tert.butyl-Gruppen ersetzt sind. Derartige Verbindungen wurden mit dem Zweck der Förderung der Zelldifferenzierung ohne Stimulation der Calcium-Aktivität hergestellt, oder mit anderen Worten zur Verstärkung der anti-proliferativen Eigenschaften zum Nachteil der Calcium-Aktivität. Diese bekannten Verbindungen zeigen tatsächlich eine verbesserte Zelldifferenzierungs-Wirksamkeit verglichen mit dem wohlbekannten 1α,25-Vitamin D&sub3; (1α,25-Dihydroxycholecalciferol; 1α,25-DHCC) und den gleichen oder einen geringfügig erhöhten calciotropen Effekt, wie aus den vorliegenden Beispielen hervorgeht. Die selektive Wirksamkeit, insbesondere die anti-proliferative Wirksamkeit gegenüber dem calciotropen Effekt, ist jedoch noch immer nicht völlig zufriedenstellend. Es ist klar, daß ein großer Sicherheitsspielraum zwischen der gewünschten Wirksamkeit und unerwünschten Nebenwirkungen für Pharmazeutika größte Bedeutung hat.
  • Daher ist es das Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Vitamin D-Verbindungen vorzusehen, welche eine verbesserte pharmakotherapeutische Wirksamkeit in bezug auf die Zelldifferenzierung, Zellproliferation oder Störungen des Immunsystems gegenüber ihren calciotropen, z.B. calcämischen, Effekten aufweisen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann dieses Ziel erreicht werden mit einer neuen Vitamin D-Verbindung der allgemeinen Formel:
  • worin R&sub2; eine C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-Gruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub3;-alkyl- Gruppe, eine C&sub1;-C&sub2;-Alkoxymethyl-Gruppe oder eine C&sub2;-C&sub3;-Alkenyloder -Alkinyl-Gruppe bedeutet; R&sub3; einen verzweigten oder nicht verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen 3- bis 5-gliedrigen Kohlenwasserstoff- oder Oxa-Kohlenwasserstoffbirest mit zumindest 3 Atomen in der Hauptkette und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Epoxy, Fluor und Hydroxy, darstellt; iPr eine Isopropyl-Gruppe ist; und A und B jeweils einzeln Wasserstoffatome oder Methyl- Gruppen bedeuten, oder A und B zusammen eine Methylen-Gruppe bilden.
  • Die obigen neuen Vitamin D-Verbindungen der Erfindung, welche die allgemeine Formel (I) aufweisen, sind wertvolle Substanzen. Die biologischen Ergebnisse, wie in den Beispielen veranschaulicht, zeigen, daß diese Verbindungen als biologisch wirksame Substanzen vielversprechend sind und bei den oben angegebenen pharmakotherapeutischen Indikationen verwendet werden können, insbesondere zur Behandlung von Hautkrankheiten, wie Psoriasis (und anderen hyperproliferativen Hautkrankheiten), Ekzem und Dermatitis, Myopathie, Leukämie, Brust- und Darmkrebs, Osteosarkom, Plattenepithelkarzinomen, Melanom, bestimmten immunologischen Störungen und Transplantatabstoßungen.
  • Ferner können die neuen Vitamin D-Verbindungen der Erfindung zur Wundheilung verwendet und in kosmetische Zusammensetzungen eingeschlossen werden, wie Cremen, Lotionen, Salben und dgl., als Hautpflege-, -balsam- und/oder -schutzmittel und zur Verbesserung von verschiedenen Hautzuständen, wie Falten, trockener Haut, Hautschlaffheit und unzureichender Talgsekretion. Die neuen Vitamin D-Verbindungen können auch für Diagnosezwecke eingesetzt werden.
  • Bevorzugt wird eine Vitamin D-Verbindung mit der obigen allgemeinen Fprmel (I), worin R&sub2; die oben angegebene Bedeutung hat; R&sub3; einen Birest der Formel -O-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-, -CH&sub2;-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-, -CH=CH-(CH&sub2;)n oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(CH&sub3;)-, wobei n 1 oder 2 ist, darstellt; und A und B Wasserstoffatome sind oder zusammen eine Methylen-Gruppe bilden.
  • Beispiele hervorragend geeigneter Vitamin D-Verbindungen gemäß der Erfindung sind Vitamin D-Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), worin R&sub2; eine Methyl-, Ethyl- oder Vinyl- Gruppe bedeutet; R&sub3; eine Trimethylen- oder Tetramethylen-Gruppe darstellt; und A und B Wasserstoffatome sind oder zusammen eine Methylen-Gruppe bilden; aufgrund ihrer äußert vorteilhaften biologischen Eigenschaften.
  • Die obigen neuen Vitamin D-Verbindungen der Erfindung können einfach aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Insbesondere kann die gewünschte C&sub2;&sub5;-Konfiguration, d.h. die Bindung der geeigneten Substituenten an C&sub2;&sub5;, leicht erhalten werden, indem von einer leicht zugänglichen Ester-Verbindung ausgegangen wird.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Vitamin D-Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert, welches Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Ester-Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin R&sub2;, R&sub3;, A und B die oben definierten Bedeutungen haben, R&sub1; eine geschützte Hydroxy-Gruppe darstellt, und R&sub4; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist; mit einer Organometall-Verbindung der allgemeinen Formel
  • iPrM(X)p (III),
  • worin iPr eine Isopropyl-Gruppe ist, X die Bedeutung Cl, Br oder I hat, M ein Metall, ausgewählt aus Li und Mg, darstellt, und p, in Abhängigkeit von der Wertigkeit von M, Null oder 1 ist; umgesetzt wird, gefolgt von Entschützen.
  • In ebenso attraktiver Weise kann die C&sub1;&sub7;-Seitenkette zuerst beendet werden. Daher betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer Vitamin D-Verbindung, wie oben definiert, welches Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Ester-Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die obigen Bedeutungen haben, und R&sub5; eine gegebenenfalls geschützte Hydroxy-Gruppe darstellt; mit einer Organometall-Verbindung der allgemeinen Formel
  • iPrM(X)p (III),
  • worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben; umgesetzt wird, wonach die erhaltene Hydrindan-Verbindung der allgemeinen Formel
  • entschützt wird, wenn R&sub5; eine geschützte Hydroxy-Gruppe darstellt, und dann in die entsprechende Hydrindan-4-on-Verbindung der allgemeinen Formel
  • oxidiert wird, welche Verbindung der Formel (V), wenn gewünscht, nach dem Schützen der Hydroxy-Gruppe, dann übergeführt wird entweder
  • (a) mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel
  • worin R&sub1; eine geschützte Hydroxy-Gruppe darstellt; und die anderen Symbole die obigen Bedeutungen haben; oder
  • (b) nach Enolisierung und Derivatisierung der enolischen Hydroxy-Gruppe, mit einer Enyn-Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin R&sub1; die obige Bedeutung hat, gefolgt von Hydrierung und Isomerisierung, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, worin A und B zusammen eine Methylen-Gruppe bilden; gefolgt von Entschützen.
  • Hydroxy-Gruppen in den obigen Zwischenverbindungen können durch eine Reaktion mit einem geeigneten Veresterungs- oder Veretherungsmittel geschützt werden. Ein geeignetes Veresterungsmittel ist ein Alkylchlorocarbonat mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder eine aromatische Carbonsäure oder gesättigte aliphatische Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Benzoesäure, oder ein Derivat derartiger Säuren, das für die Veresterungsreaktion geeignet ist. Um Hydroxy-Gruppen in Form eines Ethers zu schützen, ist prinzipiell jedes Veretherungsmittel geeignet, das für diesen Zweck bekannt ist: beispielsweise ein Trialkylsilylimidazol, ein Trialkylsilylhalogenid, ein Trialkylsilyltriflat (-trifluormethansulfonat), ein Diphenylalkylsilylhalogenid, oder ein Diphenylalkylsilyltriflat, oder ein Derivat hievon, dessen Alkyl-Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Besonders geeignet für diesen Zweck sind Trimethylsilylchlorid, tert.Butyldimethylsilylchlorid, Dimethyl-(1,1,2-trimethylpropyl)-silylchlorid, tert.Butyldimethylsilyltriflat oder Trimethylsilylimidazol, da diese Veretherungsmittel mit der Hydroxy-Gruppe leicht reagieren, die zu schützen ist, um eine Ether-Funktion zu bilden, die einerseits unter den Bedingungen der vorgesehenen Reaktion oder Reaktionen ausreichend stabil ist, andererseits jedoch leicht entfernt werden kann (Entschützen), um die ursprüngliche Hydroxy-Gruppe rückzugewinnen; tert.Butyldimethylsilylchlorid oder -triflat wird bevorzugt, da gefunden wurde, daß die tert.Butyldimethylsilyl-Gruppe als Schutzgruppe ausgezeichnet geeignet ist.
  • Die enolische Hydroxy-Gruppe wird vorzugsweise durch das Umsetzen mit N-Phenyltriflimid zur Herstellung eines Triflats derivatisiert.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können zweckmäßig aus leicht erhältlichen Substanzen, z.B. zur Synthese von Vitamin D-Verbindungen mit den oben definierten bevorzugten C&sub1;&sub7;-Seitenketten, wie folgt hergestellt werden: Vitamin D&sub2; 1. Ozon. 2. Red Kettenverlängerung: Iod (Zn, CuI, Beschallung)
  • worin n 1 oder 2 ist.
  • Die Einführung einer C&sub1;&sub8;-Modifikation (R&sub2;) in die Vitamin D-Verbindung der Erfindung kann zweckmäßig wie in der oben angegebenen EP-0 521 550-A beschrieben erzielt werden.
  • Geeignete Beispiele von Organometall-Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (III) sind Lithium-Verbindungen, z.B. Isopropyllithium, und Grignard-Reagenzien, wie Isopropylmagnesiumchlorid und das entsprechende Bromid.
  • Die Ester-Zwischenverbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel (IX), worin A und B zusammen eine Methylen-Gruppe bilden, kann zweckmäßig hergestellt werden, indem ein Ester der allgemeinen Formel
  • worin R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die obigen Bedeutungen haben, und R&sub6; eine derivatisierte Hydroxy-Gruppe darstellt, mit einer Enyn-Verbindung der allgemeinen Formel
  • worin R&sub1; die obige Bedeutung hat; umgesetzt wird, gefolgt von Hydrierung und Isomerisierung.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in zwei Reaktionsschritten durchgeführt, d.h. indem zuerst die Bestandteile unter dem Einfluß einer organischen Base, wie Triethylamin, und in Anwesenheit eines Palladium-Katalysators, wie (PPh&sub3;)&sub2;PdCl&sub2;, umgesetzt werden, und dann das erhaltene Produkt einer Hydrierung mit Wasserstoff unter dem Einfluß eines geeigneten Katalysators, wie eines Lindlar-Katalysators (Pd-auf-CaCO&sub3;, vergiftet mit Blei), ausgesetzt wird, gefolgt von einer Isomerisierung der erhaltenen Provitamin-Konfiguration zur Vitamin-Struktur der allgemeinen Formel (IX).
  • Alternativ dazu kann die Ester-Verbindung der allgemeinen Formel (IX) leicht synthetisiert werden, indem ein modifiziertes Windaus Grundmann-Keton der allgemeinen Formel (X) oder (XI) mit einem Wittig-Reagens wie folgt umgesetzt wird:
  • (IX), worin R&sub3; = (CH&sub2;)&sub3; oder (CH&sub2;)&sub4;.
  • Die Symbole in den obigen Formeln wurden vorstehend definiert.
  • Die Hydrindan-4-on-Zwischenverbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel (V) ist neu. Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch diese Zwischenverbindung und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, nämlich durch das Oxidieren einer Hydrindan-Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie oben definiert, mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus einem Chrom enthaltenden Oxidans, wie Pyridiniumchlorochromat oder Pyridiniumdichromat, und Rutheniumtetroxid.
  • Die Hydrindan-Zwischenverbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel (IV) ist auch neu. Demgemäß betrifft die vorliegenden Erfindung zusätzlich diese Zwischenverbindung und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, nämlich durch das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), wie oben definiert, mit einer Organometall-Verbindung der allgemeinen Formel (III), auch wie oben definiert, in einem inerten organischen Lösungsmittel.
  • Zur Verbesserung der Verwendbarkeit der neuen Vitamin D- Verbindungen der Erfindung bei den oben beschriebenen pharmakotherapeutischen Indikationen werden die Verbindungen üblicherweise zu pharmazeutischen Zusammensetzungen verarbeitet, welche eine wirksame Menge der Vitamin D-Verbindung als aktiven Bestandteil zusätzlich zu einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder zumindest einer pharmazeutisch annehmbaren Hilfssubstanz umfassen. Eine derartige Zusammensetzung kann in Form einer Dosierungseinheit für orale, topische (dermale) oder parenterale Verabreichung abgegeben werden, die etwa 0,1 µg bis etwa 0,1 mg aktiven Bestandteil pro Dosierungseinheit umfaßt.
  • Eine Zusammensetzung für Diagnosezwecke kann zusätzlich zur Vitamin D-Verbindung der vorliegenden Erfindung einen kompatiblen, nicht-toxischen Träger und/oder zumindest eine Hilfssubstanz umfassen.
  • Eine kosmetische Zusammensetzung kann zusätzlich zu einer wirksamen Menge (im Bereich von etwa 0,01 µg bis etwa 0,1 mg pro Dosierungseinheit in Form einer Dosierungseinheit) der Vitamin D-Verbindung der vorliegenden Erfindung einen kosmetisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger und/oder zumindest eine Hilfssubstanz umfassen.
  • Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe einer Reihe von Erkrankungszuständen, die Autoimmun-Krankheiten (einschließlich Diabetes mellitus), Akne, Alopezie, Hautalterung (einschließlich durch Sonne verursachter Alterung), Störungen des Immunsystems, entzündliche Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Asthma, sowie mit abnormaler Zelldifferenzierung und/oder -proliferation verbundene Erkrankungen bei einem warmblütigen Lebewesen einschließen, welches Verfahren das Verabreichen an das Lebewesen oder das Behandeln des Lebewesens mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie oben definiert, in einer für den beabsichtigten Zweck wirksamen Menge umfaßt. Beispiele derartiger Erkrankungen sind Psoriasis und andere hyperproliferative Hautkrankheiten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von soliden Tumoren, Haut- und Blutkrebs, insbesondere Blutkrebs wie Leukämie, Brustkrebs und Hautkrebs, wie Melanom und Plattenepithelkarzinom.
  • Die oben definierten kosmetischen Zusammensetzungen, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cremen, Lotionen, Salben, Liposomen und Gelen, können zur Behandlung und Prävention einer Reihe von Hautkrankheiten verwendet werden, wie inadäquater Hautfestigkeit oder -textur, unzureichender Hautfeuchtigkeit, Falten, Hautalterung und/oder unzureichender Talgsekretion.
  • Die Erfindung wird nun mit Bezugnahme auf die folgenden spezifischen Beispiele detaillierter beschrieben.
    • Beispiele Beispiel I: Herstellung eines Vitamin-Esters Reaktionsgleichung:
  • (a) 6,5 g Ph&sub3;P und 4,8 g Imidazol werden einer Lösung von 5,0 g des Diols (1) in 100 ml THF zugesetzt. Die Suspension wird auf -20ºC gekühlt, und 6,28 g I&sub2; werden portionsweise zugesetzt. Nach 15 min Rühren wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt, weitere 15 min lang gerührt, auf 0ºC gekühlt und in 50 ml gesättigtes wässeriges NaHCO&sub3; gegossen. Die Mischung wird mit Et&sub2;O extrahiert und der Extrakt mit gesättigtem wässerigen Na&sub2;S&sub2;O&sub3; und H&sub2;O gewaschen, getrocknet und filtriert. Durch Konzentrieren wird ein Rückstand erhalten, der durch Flash-Chromatographie (8 % EtOAc/Hexan) gereinigt wird, um 7,32 g des Iodids (2) zu ergeben. Nach Kristallisation aus EtOAc/Hexan hat das Produkt einen Schmelzpunkt von 51ºC; Identifikation durch NMR und Elementaranalyse.
  • (b) 8,66 g Pyridiniumdichromat werden einer Lösung von 3,99 g der Verbindung (2) in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugesetzt. Die Mischung wird 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. 60 ml Et&sub2;O werden zugesetzt, und die erhaltene Suspension wird 15 min lang gerührt und über Silikagel filtriert. Das Filtrat wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Durch Reinigung mittels Flash-Chromatographie (10 % EtOAc/Hexan) wird das gewünschte Iodketon (3) in einer Ausbeute von 3,57 g erhalten; Kristallisation aus Et&sub2;O/Hexan: Fp. 65ºC. Identifikation durch NMR und Elementaranalyse.
  • (c) Lithiumdiisopropylamin wird durch den Zusatz von 3,9 mmol i-Pr&sub2;NH zu einer gekühlten (-78ºC) Lösung von n-BuLi in Hexan (3,5 mmol in 1,43 ml) hergestellt. Nach 10 min Rühren wird die Mischung mit 4 ml THF verdünnt, 30 min lang bei 0ºC gerührt und auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung von 1,0 g des Ketons (3) in 14 ml THF wird langsam zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von 1,225 g N-Phenyltriflimid in 4 ml THF. Die Mischung wird 2 h lang bei -78ºC gerührt. Nach Erwärmen auf 0ºC wird die Reaktionsmischung durch den Zusatz einiger Tropfen MeOH und Wasser abgeschreckt. Durch Konzentrieren wird ein Rohprodukt erhalten, das mit EtOAc/Hexan (30 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, filtriert und konzentriert wird. Der erhaltene Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (2 % EtOAc/Hexan) gereinigt, wobei 1,29 g des Iodtriflats (4) als farbloses Öl erhalten werden. Identifikation durch NMR und Elementaranalyse.
  • (d) Eine Suspension von 201 mg CuI und 161 mg Zn in EtOH/H&sub2;O (6 ml 7:3; desoxygeniert) wird 5 min lang beschallt. 637 µl frisch destilliertes Methylacrylat und eine Lösung von 160 mg des Iodids (4) in 1 ml 7:3 EtOH/H&sub2;O werden aufeinanderfolgend zugesetzt, und die erhaltene Mischung wird 40 min lang beschallt. Durch Verdünnen mit 15 ml Et&sub2;O und Filtrieren wird eine Lösung erhalten, die mit Kochsalzlösung gewaschen wird. Die wässerige Phase wird mit 30 ml Et&sub2;O extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und konzentriert. Durch Flash-Chromatographie des Rückstands (6 % EtOAc/Hexan) werden 96 mg des Methylesters (5) (farbloses Öl) erhalten. Identifikation durch NMR und Elementaranalyse.
  • (e) Die Palladium-katalysierte Kopplung zwischen dem Vinyltriflat (5) und dem Enyn (6) wird wie folgt durchgeführt:
  • Eine Mischung von 507 mg des Enyns (6), 500 mg des Triflats (5), 4,85 mmol Et&sub3;N und 16 mg (Ph&sub3;P)&sub2;PdCl&sub2; in 21 ml DMF wird 1 h lang auf 75ºC erhitzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 50 ml 1:3 EtOAc/Hexan verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknen, Filtrieren und Konzentrieren wird ein Rückstand erhalten, der durch Flash-Chromatographie (2 bis 4 % Et&sub2;O/Hexan) gereinigt wird, um 675 mg des Dienyns (7) (viskose Flüssigkeit) zu ergeben. Identifikation durch NMR.
  • (f) Das Produkt (7) wird mit einem Lindlar-Katalysator wie folgt hydriert:
  • 0,2 ml einer Lösung von 50 µl Chinolin in 10 ml Hexan wird zu einer Lösung von 305 mg des Dienyns (7) in 12 ml Hexan zugesetzt. 50 mg vorher getrockneter Lindlar-Katalysator werden zugesetzt, und die erhaltene Lösung wird Wasserstoffgas bei Atmosphärendruck ausgesetzt. Nach 8 h Rühren wird die Reaktionsmischung filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (1 bis 3 % Et&sub2;O/Hexan) gereinigt, wobei 295 mg der geschützten Provitamin D-Verbindung erhalten werden.
  • Isomerisierung der Provitamin D-Verbindung zur Vitamin D- Verbindung (8):
  • 295 mg der erhaltenen Provitamin D-Verbindung werden in 15 ml Isooctan gelöst und 5 h lang im Dunklen am Rückfluß gehalten. Durch Konzentrieren wird ein Rückstand erhalten, der durch Flash-Chromatographie (2 bis 4 % Et&sub2;O/Hexan) gereinigt wird, um 290 mg der Verbindung (8) zu ergeben. Das Produkt wird durch ¹H- NMR, ¹³C-NMR und Elementaranalyse identifiziert.
  • ¹H-NMR (δ, CDCl&sub3;): 6,24 und 6,02 (d, 2H), 5,18 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 0,93 (d, 3H), 0,88 (s, 18H), 0,53 (s, 3H), 0,07 ( s, 12 H).
  • ¹³C-NMR (δ, CDCl&sub3;): 173,1, 148,4, 141,0, 135,0, 132,2, 118,0, 111,2, 72,1, 67,5, 56,3, 51,3, 46,0, 45,7, 44,8, 40,6, 35,8, 35,3, 34,4, 31,5, 28,8, 27,6, 25,8, 25,7, 23,4, 22,6, 22,1, 21,5, 18,7, 18,1, 18,0, 14,0, 11,9, -4,8, -4,8, -4,9, -5,2.
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub6;&sub6;O&sub4;Si&sub2;: C 70,75; H 10,62
  • Gefunden: C 70,42; H 10,43.
  • Auf entsprechende Weise werden die folgenden Ester-Verbindungen hergestellt:
  • allgemeine Formel
    • Verbindung (9):
  • Diese 24-Homo-Verbindung wird hergestellt, indem im obigen Schritt (a) als Ausgangssubstanz ein Homolog von Verbindung (1) mit einer 1-Methyl-3-hydroxypropyl-Seitenkette verwendet wird; in Schritt (d) wird Ethylacetat als Olefin verwendet.
  • ¹H-NMR (δ, CDCl&sub3;): 0,08 (9, 12H), 0,52 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 0,90 (d, 3H), 1,25 (t, 3H), 4,11 (q, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,87 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,24 (d, 1H).
    • Verbindung (10):
  • Diese 18-Homo-Verbindung wird hergestellt, indem im obigen Schritt (a) als Ausgangsverbindung ein Homolog von Verbindung (1), hergestellt wie in der veröffentlichten EP- 521 550-A (Verbindung Nr. (64)) beschrieben, verwendet wird.
  • ¹H-NMR (δ, CDCl&sub3;): 0,87 (s, 6H), 0,88 (t, 3H), 1,01 (d, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,98 (t, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,44 (dd, 1H), 4,13 (q, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,23 (d, 1H).
    • Beispiel II: Herstellung einer Vitamin D-Verbindung aus einem Vitamin-Ester Reaktionsgleichung:
  • Die Verbindung (11) wird wie folgt hergestellt:
  • Eine Lösung von Isopropyllithium (Überschuß, bezogen auf Verbindung (8)) in Hexan wird hergestellt, indem Isopropylchlorid (Molüberschuß) mit Lithium über Nacht am Rückfluß gehalten wird. Diese Lösung wird einer gekühlten (-78ºC) Lösung von 50 mg der Verbindung (8) in 3 ml THF tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird -40 ºC erreichen gelassen und mit einigen Tropfen Wasser abgeschreckt. Die erhaltene Lösung wird mit Et&sub2;O verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wird durch eine Flash-Chromatographiesäule (2 % Et&sub2;O/Hexan) filtriert, wobei 46 mg eines Produkts erhalten werden, das in 7 ml THF gelöst und im Dunklen bei Raumtemperatur mit Tetrabutylammoniumfluorid in THF (0,36 mmol in 0,36 ml) 24 h lang gerührt wird. Durch Konzentrieren wird ein Rückstand erhalten, der mit 20 ml EtOAc verdünnt, getrocknet, filtriert und Flash-chromtographiert wird (60 % EtOAc/Hexan), um 23 mg der gewünschten Verbindung (11) als weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H-NMR (δ, CD&sub3;OD): 0,55 (s, 3H), 0,90 (m, 15H), 2,22 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,31 (t, 1H), 4,86 (br-d, 1H), 5,25 (b, H), 6,05 (d, 1H), 6,29 (d, 1H).
  • Auf entsprechende Weise werden die folgenden Vitamin D-Verbindungen hergestellt:
  • allgemeine Formel
    • Verbindung (12):
  • ¹H-NMR (δ, CDCl&sub3;): 0,84 (t, 3H), 0,95 (m, 12H), 1,00 (d, 3H), 2,32 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 5,01 (b, 1H), 5,33 (b, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,39 (d, 1H).
    • Verbindung (13):
  • ¹H-NMR (δ, CD&sub3;OD): 0,53 (9, 3H), 0,90 (m, 12H), 2,22 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,25 (b, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,29 (d, 1H).
    • Beispiel III: Herstellung von 1-(1-Methyl-5-hydroxy-5,5-diisopropylpentyl)-hydrindanol-4 (15)
  • Reaktionsgleichung:
  • (a) Die Ausgangsverbindung (1) wird in das entsprechende Iodid (2) übergeführt, wie in Beispiel I(a) beschrieben.
  • (b) Die erhaltene Verbindung (2) wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel I(d) beschrieben, unter Verwendung von Ethylacetat als Olefin übergeführt, woei die Ester-Verbindung (14) hergestellt wird.
  • (c) Die Ester-Verbindung (14) wird durch Umsetzen mit einem Isopropyllithium-Überschuß auf entsprechende Weise, wie in Beispiel II beschrieben, in die Verbindung (15) übergeführt. Das Produkt wird durch ¹H-NMR identifiziert.
  • Auf entsprechende Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • allgemeine Formel
  • Die Produkte werden durch ¹H-NMR identifiziert.
    • Beispiel IV: Herstellung von 1-(1-Methyl-5-hydroxy-5,5-diisopropylpentyl)-hydrindanon-4 (18)
  • Reaktionsgleichung:
  • Die Oxidation der Verbindung (15) unter Verwendung von Pyridiniumdichromat als Oxidationsmittel, auf entsprechende Weise wie in Beispiel I(b) beschrieben, ergibt das gewünschte Keton (18) in einer Ausbeute von 84 %. Das Produkt wird durch ¹H-NMR identifiziert.
  • Auf entsprechende Weise werden die folgenden Ketone hergestellt:
  • allgemeine Formel
  • Die Produkte werden durch ¹H-NMR identifiziert.
    • Beispiel V: Herstellung der Vitamin D-Verbindung (11) aus dem Keton (18)
  • Reaktionsgleichung 1. Red 2. Isomer 3. Entsch.
  • (a) Die Enolisierung wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel I(c) beschrieben, durchgeführt, wobei die Verbindung (21) in einer Ausbeute von 71 % hergestellt wird.
  • (b) Die freie Hydroxy-Gruppe wid durch eine Reaktion mit Trimethylsilyltriflat (TBS-Triflat) in Anwesenheit von Triethylamin und THF als Lösungsmittel geschützt; die Ausbeute an Verbindung (22) beträgt 80 %.
  • (c) Auf entsprechende Weise, wie in Beispiel I(e) beschrieben, wird die Kopplungsreaktion mit dem Enyn (6) durchgeführt, wobei die Verbindung (23) in einer Ausbeute von 94 % erhalten wird.
  • (d) Der abschließende Reaktionsschritt wird auf entsprechende Weise, wie in Beispiel I(f) beschrieben, durchgeführt, gefolgt von Entschützen (Desilylierung), wie in Beispiel II beschrieben, mit Tetrabutylammoniumfluorid. Die Vitamin D-Endverbindung (11) wird in einer Gesamtausbeute von 65 % erhalten. Das Produkt ist identisch mit dem gemäß Beispiel II erhaltenen Produkt.
  • Auf entsprechende Weise werden die folgenden Vitamin D-Verbindungen hergestellt:
  • allgemeine Formel
  • Die Produkte werden durch ¹H-NMR identifiziert. Die letzte Vitamin D-Verbindung ist identisch mit der entsprechenden Vitamin D-Verbindung, die gemäß Beispiel II hergestellt wurde.
    • Beispiel VI: Herstellung der 19-Nor-Vitamin D-Verbindung (25) aus dem Keton (21)
  • Reaktionsgleichung: 2. Entsch.
  • Eine Lösung von 1,14 g (2 mmol) des Phosphinoxids (26) in 15 ml trockenem THF wird auf -78ºC gekühlt. n-Butyllithium (BuLi), als 2,5 M Lösung in Hexan, wird tropfenweise zugesetzt, bis die rote Farbe anhält. Dann werden 0,8 ml einer 2,5 M BuLi- Lösung zugesetzt. Das Rühren wird 15 min lang fortgesetzt, gefolgt vom tropfenweisen Zusatz von 0,73 g (1,8 mmol) des Ketons (21) in 5 ml THF. Nach einer weiteren Stunde Rühren wird die Reaktionsmischung 0ºC erreichen gelassen und dann durch den Zusatz von 50 ml einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung abgeschreckt. Durch extraktives Aufarbeiten und Flash-Chromatographie (2 % EtOAc in Hexan) wird dann die geschützte Dien-Verbindung erhalten. Desilylierung durch Umsetzen mit 10 val Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF.3H&sub2;O) in 10 ml THF während 48 h ergibt die Verbindung (25), die durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt wird, gefolgt von Kristallisation aus MeOH/ EtOAc. Die Gesamtausbeute beträgt 53 %. Identifikation durch ¹H-NMR.
  • Auf entsprechende Weise werden die folgenden Vitamin D-Verbindungen hergestellt:
  • allgemeine Formel
  • Die Produkte werden durch ¹H-NMR identifiziert.
    • Beispiel VII: Herstellung der 19-Nor-Vitamin D-Verbindung (25) aus dem Iodid (3)
  • Reaktionsgleichung:
  • (a) 2,85 g des Phosphinoxids (26) werden (azeotrop) mit 2 x je 5 ml Benzol verdampft und dann in 12,5 ml trockenem THF gelöst. Nach Kühlen auf -78ºC werden 2 ml (2,5 M) BuLi während etwa 5 min zugesetzt. Nach 10 min Rühren bei -78ºC wird eine Lösung von 1,28 g des Iodids (3) in 2,5 ml trockenem THF während 25 min tropfenweise zugesetzt; mit 1 ml THF spülen. Die Reaktionsmischung wird 1 h lang bei -78ºC gerührt und dann mit Methanol abgeschreckt. Nach dem Zusatz von gesättigter wässeriger NH&sub4;Cl-Lösung und Lagerung über Nacht wird die Reaktionsmischung aufgearbeitet, wobei 4,0 g des Produkts (29) erhalten werden. Reinigung auf einer Silikagelsäule (Eluierungsmittel: EtOAc:Hexan = 1:99), gefolgt von Flash-Chromatographie. Identifikation durch NMR.
  • (b) Die Kettenverlängerungsreaktion wird wie folgt durchgeführt:
  • Eine Mischung von 0,51 mmol Cul und 1,2 mmol Zn in 4 ml desoxygeniertem EtOH/H&sub2;O (7/3) wird 5 min lang unter Argon beschallt. Die erhaltene Suspension wird einer Lösung von 0,18 mmol des in (a) erhaltenen Iodids (29) und 3,6 mmol Ethylacrylat in 1 ml EtOH/H&sub2;O (7/3) zugesetzt. Die Mischung wird beschallt, bis das Ausgangs-Iodid verschwindet, filtriert und 3 x mit je 50 ml Ethylacetat gewaschen. Die erhaltene Lösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der gewünschte Ester (30) wird im reinen Zustand durch Flash-Chromatographie (Silikagel; 4 % Et&sub2;O/Hexan) erhalten. Identifikation durch NMR.
  • (c) Eine Lösung von Isopropyllithium in Hexan wird hergestellt, indem Isopropylchlorid (Molüberschuß) mit Lithium über Nacht am Rückfluß gehalten wird. Diese Lösung wird einer Lösung des Esters (30) bei 0ºC tropfenweise zugesetzt. Nach 1 h Rühren bei 0ºC wird die Reaktionsmischung durch den Zusatz von gesättigter wässeriger NH&sub4;Cl-Lösung abgeschreckt. Durch ein herkömmliches Aufarbeitungsverfahren wird die geschützte 19-Nor-Vitamin D-Verbindung (31) in einer Ausbeute von 90 % erhalten. Identifikation durch NMR.
  • (d) Die Verbindung (31) wird durch den Zusatz von 10 val TBAF als 1 M Lösung in THF entschützt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und wiederholt mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen und Eindampfen zur Trockene wird eine schaumige Substanz erhalten, die nach Chromatographie (Silikagel; EtOH/Hexan) die gewünschte 19-Nor-Vitamin D-Verbindung (25) ergibt; Ausbeute 87 %. Das Produkt ist identisch mit dem Produkt in Beispiel VI.
  • ¹H-NMR (400 MHz): 0,57 (s, 3H, 18-CH&sub3;), 0,94 (m, 15H, 5 x CH&sub3;), 2,22 (m, 1H), 2,48 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,31 (d, 1H).
  • ¹³C-NMR: 143,1, 131,2, 123,9, 115,3, 77,4, 67,4, 67,2, 56,6, 56,3, 45,8, 44,7, 42,2, 40,5, 37,2, 37,1, 36,0, 34,6, 34,0, 33,9, 29,0, 27,7, 23,6, 22,3, 20,7, 18,9, 17,7, 17,7, 17,4, 17,3, 12,1.
    • Beispiel VIII: Affinität für intrazellulären Vitamin D-Rezeptor Erfindungsgemäße Vitamin D-Verbindungen werden in Ethanol
  • in Konzentrationen im Bereich von 10&supmin;¹³ M bis 10&supmin;&sup7; M gelöst. Die Affinität für den intrazellulären Kälberthymus-Vitamin D-Rezeptor (VDR) wird in einem biologischen Test bestimmt. In diesem Test wird ³H-1α,25-Dihydroxycholecalciferol (³H-1α,25-DHCC), das spezifisch an den VDR gebunden ist, durch die getesteten Verbindungen ersetzt. Insbesondere die getesteten Verbindungen (11) und (12) haben eine sehr hohe VDR-Affinität. Eine hohe VDR-Affinität zeigt biologisch wirksame Substanzen an.
    • Beispiel IX: Affinität für Vitamin D-Bindungsprotein
  • Das Vitamin D-Bindungsprotein (DBP) ist der spezifische Träger für Vitamin D und seine Metabolitem im Blut. Die biologische Wirksamkeit von Vitamin D-Verbindungen ist von ihrer Bindung an DBP abhängig, da eine starke Bindung an DBP den intrazellulären Zugang zum VDR reduziert. Die Bindung an DBP kann auch die Halbwertszeit der Vitamin D-Derivate im Kreislauf beeinflussen. Schwache Binder werden rasch metabolisiert, was bei topischer Applikation ein vorteilhafter Aspekt ist.
  • Im Test wird DBP mit ³H-1α,25-DHCC und 1α,25-DHCC oder mit einigen erfindungsgemäßen Vitamin D-Verbindungen inkubiert. Zu diesem Zweck werden die Vitamin-Verbindungen in Ethanol in Konzentrationen im Bereich von 10&supmin;¹¹ bis 2,5 x 10&supmin;&sup6; M gelöst. Dann wird % gebundenes/ungebundenes ³H-1α,25-DHCC berechnet. DBP wird aus Human-Vollserum gereinigt. Die Ergebnisse sind in der beigeschlossenen Fig.1 gezeigt. Fig.1 zeigt die Bindung von Vitamin D-Verbindungen an humanes Vitamin D-Bindungsprotein. [³H]1α,25(OH)&sub2;D&sub3; = ³H-1α,25-DHCC; = 1α,25-DHCC (bekannte Verbindung); = Verbindung (11), und = Verbindung (12).
  • Verbindung (12) bindet eher schwach an DBP, verglichen mit dem bekannten 1α,25-DHCC. Verbindung (11) ist ein sehr schwacher Binder.
    • Beispiel X: Zelldifferenzierung
  • Erfindungsgemäße Vitamin D-Verbindungen werden in Ethanol in Konzentrationen im Bereich von 10&supmin;¹² M bis 10&supmin;&sup6; M gelöst und auf ihre Fähigkeit, eine Zelldifferenzierung zu induzieren, in einem HL-60-Test getestet. In diesem Test erfolgt eine morphologische und biochemische Untersuchung der humanen Leukämie- Zellinie HL-60, um festzustellen, ob eine Zelldifferenzierung stattgefunden hat.
  • Die Differenzierung wird als Reifungsparameter der Nitroblautetrazolium (NBT)-Reduktion, unspezifische Esterase, und als % reifer Zellen jenseits des Myelocyten-Stadiums ausgedrückt, das nach dem Anfärben mit May-Grünwald Giemsa sichtbar ist. Nach dem Kultivieren mit dem bekannten 1α,25-DHCC oder mit Vitamin D- Verbindungen der Erfindung wird % Zellen, die schwarze Formazan- Ablagerungen enthalten, bestimmt. Eine Erhöhung von % NBT-Reduktionszellen zeigt eine Zunahme der Zelidifferenzierung an.
  • Proliferation und Lebensfähigkeit der Zellkulturen werden durch Zählen der Zellzahl und durch das Trypanblau-Ausschlußverfahren ermittelt. Die Lebensfähigkeit und Proliferation der Zellen in den HL-60-Kulturen sind unter allen getesteten Bedingungen gut. Zum Vergleich werden auch die bekannte Verbindung 1α,25-DHCC und die entsprechenden 25,25-Dicyclopropyl-(Verbindung (a)) und 25,25-Di-tert.butyl-(Verbindung (b)) modifizierten Vitamin D-Verbindungen getestet. 1α,25-DHCC, Verbindung (b), Verbindung (a), Verbindung (11) und Verbindung (12) induzieren alle eine Differenzierung und Reifung der HL-60-Zellen.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen (11) und (12), eine NBT- Reduktion zu induzieren, ist etwa 10-mal stärker als jene des bekannten 1α,25-DHCC. Die Verbindungen (a) und (b) sind etwa 5-mal wirkungsstärker bei der Induktion einer NBT-Reduktion als 1α,25-DHCC (Fig.2 und 3). Im cytologischen Test (unspezifische Esterase und May-Grünwald Giemsa) ist insbesondere die Verbindung (11) ein guter Differenzierer.
  • Das obige impliziert, daß die getesteten neuen Vitamin D- Verbindungen der Erfindung eine höhere Zelldifferenzierungs- Wirksamkeit aufweisen als das bekannte 1α,25-DHCC, und sogar eine signifikant höhere Wirksamkeit zeigen als die bekannten Vitamin D-Verbindungen (a) und (b).
  • Fig.2 und 3 (beigeschlossen) zeigen den Differenzierungseffekt der getesteten Vitamin D-Verbindungen auf humane Leukämie-Zellen der HL-60-Linie. In beiden Figuren = 1α,25-DHCC; in Fig.2 bedeutet O Verbindung (11), und ist Verbindung (12); in Fig.3 Δ = Verbindung (a), und = Verbindung (b).
    • Beispiel XI: Calciotroper Effekt 1
  • Der bekannteste Effekt von 1α,25-DHCC ist seine Wirkung auf den Calcium-Metabolismus, der calciotrope Effekt. Calciotrope Zielorgane sind Darm, Knochen und Niere.
  • Die erfindungsgemäßen Vitamin D-Verbindungen werden in Ethanol gelöst und im sogenannten Caco-2-Test auf den intestinalen Calcium (Ca)-Transport getestet. In diesem Test wird das Vitamin D-induzierte Einströmen von &sup4;&sup5;Ca²&spplus; in Monoschichten der humanen intestinalen Krebszellinie Caco-2 gemessen. Dieses Einströmen wird hinsichtlich des von der Konzentration abhängigen Einströmens von Ca²&spplus; korrigiert und ist ein Maß für den Ca- Transport über die Darmwand. Es ist bekannt, daß die Caco-2- Zellen Vitamin D-Rezeptoren aufweisen.
  • Ein erhöhter intestinaler Calcium-Transport kann der erste Schritt zu einem Anstieg von Blutcalciumspiegeln (und schließlich einer Hypercalcämie) sein.
  • In nachstehender Tabelle A sind die Effekte von Vitamin D- Verbindungen der Erfindung, verglichen mit dem bekannten 1α,25-DHCC, auf die Einströmung von Ca²&spplus; in intestinalen Caco-2- Zellkulturen angegeben. Die Werte in der Tabelle zeigen die relative Erhöhung des Einströmens von Ca²&spplus; (der Wert für 1α,25-DHCC wird willkürlich auf 100 festgelegt).
  • Die Ergebnisse in Tabelle A zeigen, daß die Verbindungen (11) und (12) schwächere Stimulatoren der intestinalen Calcium- Absorption sind als 1α,25-DHCC. Tabelle A
    • Beispiel XIII: Calciotroper Effekt 2
  • Zusammen mit dem Darm und den Knochen ist die Niere eines der Hauptzielorgane von 1α,25-DHCC. Die Niere spielt eine äußerst wichtige Rolle bei der Calcium-Homöostase, da etwa 98 % des Calciums in den Nieren reabsorbiert werden müssen, um einen Calcium-Verlust und eine Hypocalcämie zu verhindern.
  • Die erfindungsgemäßen Vitamin D-Verbindungen werden in Ethanol gelöst und im Kaninchen-Nierenzelltest getestet. In diesem Test wird die Reabsorption von &sup4;&sup5;Ca²&spplus; in Monoschichten von Kaninchen-Nierenzellen gemessen. Die Zellen werden durch Immundissektion miteinander verbundener Tubuli mit Hilfe monoklonaler Antikörper isoliert.
  • In nachstehender Tabelle B sind die Effekte von Vitamin D- Verbindungen der Erfindung, verglichen mit dem bekannten 1α,25-DHCC, auf die Reabsorption von Ca²&spplus; in Kaninchen-Nierenzellkulturen angegeben. Die Werte in der Tabelle zeigen die Erhöhung der Reabsorption von Ca²&spplus; in nmol/cm²/h.
  • Die Ergebnisse in Tabelle B zeigen, daß die Verbindung (11) und die Verbindung (a) schwächere Stimulatoren der renalen Ca- Reabsorption sind als die Verbindung (b) und 1α,25-DHCC selbst; insbesondere die Verbindung (11) ist ein sehr schwacher Stimulator, ohne Wirkung bei 10&supmin;&sup9; M. Tabelle B
    • Beispiel XIII: Zelldifferenzierung gegenüber calciotropem Effekt
  • Einer der Nachteile der hochwirksamen Vitamin D-Verbindungen, wie des wohlbekannten 1α,25-DHCC, ist ihr calciotroper Effekt, der zu toxischer Hypercalciurie, Hypercalcämie und Urolithiasis führen kann. Daher sollte es sehr vorteilhaft sein, Verbindungen mit einer hohen Selektivität der biologischen Wirkung zu entwickeln, mit anderen Worten Verbindungen, bei denen das Verhältnis zwischen der Induktion der Zelldifferenzierung und calciotropen Effekten, z.B. der Stimulation des intestinalen Ca-Transports, verglichen mit 1α,25-DHCC verändert ist.
  • Das Verhältnis zwischen der Fähigkeit, eine Differenzierung zu induzieren, und der Stimulation des intestinalen Ca-Transports ist definiert als Fraktion zwischen der Konzentration, bei der eine 50 % NBT-Reduktion in HL-60-Zellen erhalten wird, und der Konzentration, bei der eine halbmaximale Erhöhung des intestinalen Transports von Ca²&spplus; erreicht wird. Je kleiner das Verhältnis, desto höhere die relative Zelldifferenzierungsfähigkeit.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle C angegeben. Tabelle C
  • Tabelle C zeigt, daß die getesteten neuen Vitamin D-Verbindungen der Erfindung bessere relative Zelldifferenzierungseigenschaften aufweisen als die bekannten Verbindungen 1α,25-DHCC, (a) und (b). Verbindung (11) und Verbindung (12) haben 50 x selektivere Wirkungen als 1α,25-DHCC, und ein 14 x bzw. 7 x besseres Verhältnis als die Verbindungen (b) und (a). Dadurch werden die neuen Vitamin D-Verbindungen der vorliegenden Erfindung äußerst geeignet für Verwendungen, bei denen die Differenzierung von Zellen (wie unter hyperproliferativen Bedingungen) erwünscht ist.

Claims (16)

1. Vitamin D-Verbindung der allgemeinen Formel
worin R&sub2; eine C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-Gruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub3;-alkyl- Gruppe, eine C&sub1;-C&sub2;-Alkoxymethyl-Gruppe oder eine C&sub2;-C&sub3;-Alkenyl- oder -Alkinyl-Gruppe bedeutet; R&sub3; einen verzweigten oder nicht verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen 3- bis 5-gliedrigen Kohlenwasserstoff- oder Oxa-Kohlenwasserstoffbirest mit zumindest 3 Atomen in der Hauptkette und gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Epoxy, Fluor und Hydroxy, darstellt; iPr eine Isopropyl-Gruppe ist; und A und B jeweils einzeln Wasserstoffatome oder Methyl- Gruppen bedeuten, oder A und B zusammen eine Methylen-Gruppe bilden.
2. Vitamin D-Verbindung nach Anspruch 1 der in Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel (I), worin R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat; R&sub3; einen Birest der Formel -O-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-, -CH&sub2;-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-, -CH=CH-(CH&sub2;)n- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-CH(CH&sub3;)-, wobei n 1 oder 2 ist, darstellt; und A und B Wasserstoffatome sind oder zusammen eine Methylen-Gruppe bilden.
3. Vitamin D-Verbindung nach Anspruch 1 der in Anspruch 1 gezeigten allgemeinen Formel (I), worin R&sub2; eine Methyl-, Ethyl- oder Vinyl-Gruppe bedeutet; R&sub3; eine Trimethylen- oder Tetramethylen-Gruppe darstellt; und A und B Wasserstoffatome sind oder zusammen eine Methylen-Gruppe bilden.
4. Verfahren zur Herstellung einer Vitamin D-Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ester-Verbindung der allgemeinen Formel
worin B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R&sub1; eine geschützte Hydroxy-Gruppe darstellt, und R&sub4; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe ist; mit einer Organometall-Verbindung der allgemeinen Formel
iPrM(X)p (III),
worin iPr eine Isopropyl-Gruppe ist, X die Bedeutung Cl, Br oder I hat, M ein Metall, ausgewählt aus Li und Mg, darstellt, und p, in Abhängigkeit von der Wertigkeit von M, Null oder 1 ist; umgesetzt wird, gefolgt von Entschützen.
5. Verfahren zur Herstellung einer Vitamin D-Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ester-Verbindung der allgemeinen Formel
worin R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R&sub5; eine gegebenenfalls geschützte Hydroxy-Gruppe darstellt, und R&sub4; die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat; mit einer Organometall-Verbindung der allgemeinen Formel
iPrM(X)p (III),
worin die Symbole die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen haben; umgesetzt wird, wonach die erhaltene Hydrindan-Verbindung der allgemeinen Formel
entschützt wird, wenn R&sub5; eine geschützte Hydroxy-Gruppe darstellt, und dann in die entsprechende Hydrindan-4-on-Verbindung der allgemeinen Formel
oxidiert wird, welche Verbindung der Formel (V), wenn gewünscht, nach dem Schützen der Hydroxy-Gruppe, dann übergeführt wird entweder
(a) mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel
worin R&sub1; eine geschützte Hydroxy-Gruppe darstellt; und A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; oder
(b) nach Enolisierung und Derivatisierung der enolischen Hydroxy-Gruppe, mit einer Enyn-Verbindung der allgemeinen Formel
worin R&sub1; die obige Bedeutung hat, gefolgt von Hydrierung und Isomerisierung, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, worin A und B zusammen eine Methylen-Gruppe bilden; gefolgt von Entschützen.
6. Hydrindan-4-on-Verbindung der in Anspruch 5 gezeigten allgemeinen Formel (V), worin die Symbole die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
7. Verfahren zur Herstellung einer Hydrindan-4-on-Verbindung der allgemeinen Formel (V), wie in Anspruch 6 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß eine Hydrindan-Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie in Anspruch 5 definiert, worin R&sub5; eine Hydroxy- Gruppe darstellt, mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus einem Chrom enthaltenden Oxidans und Rutheniumtetroxid, oxidiert wird.
8. Hydrindan-Verbindung der in Anspruch 5 gezeigten allgemeinen Formel (IV), worin R&sub5; die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung hat, und die anderen Symbole die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
9. Verfahren zur Herstellung einer Hydrindan-Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie in Anspruch 8 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), wie in Anspruch 5 definiert, mit einer Organometall-Verbindung der allgemeinen Formel (III), wie in Anspruch 5 definiert, in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt wird.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche, zusätzlich zu einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder zumindest einer pharmazeutisch annehmbaren Hilfssubstanz, als aktiven Bestandteil zumindest eine Verbindung, wie in Anspruch 1, 2 oder 3 definiert, in einer wirksamen Menge umfaßt.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, in einer Einheitsdosierungsform, zur oralen, topischen (dermalen) oder parenteralen Verabreichung, welche ungefähr 0,01 µg bis ungefähr 0,1 mg aktiven Bestandteil pro Dosierungseinheit umfaßt.
12. Zusammensetzung für Diagnosezwecke, welche, zusätzlich zu einem kompatiblen, nicht-toxischen Träger und/oder zumindest einer Hilfssubstanz, als aktiven Bestandteil zumindest eine Verbindung, wie in Anspruch 1, 2 oder 3 definiert, in einer wirksamen Menge umfaßt.
13. Kosmetische Zusammensetzung, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cremen, Lipocremen, Lotionen, Salben, Liposomen und Gelen, welche, zusätzlich zu einem kosmetisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger und/oder zumindest einer Hilfssubstanz, als aktiven Bestandteil zumindest eine Verbindung, wie in Anspruch 1, 2 oder 3 definiert, in einer wirksamen Menge umfaßt.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11 als Medikament zur Behandlung und Prophylaxe einer Reihe von Erkrankungszuständen, die Autoimmunerkrankungen, Akne, Alopezie, Hautalterung, Störungen des Immunsystems, entzündliche Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Asthma, sowie Erkrankungen, die mit einer abnormalen Zelldifferenzierung und/oder -proliferation verbunden sind, insbesondere zur Behandlung von Psoriasis und anderen hyperproliferativen Hautkrankheiten, bei einem warmblütigen Lebewesen einschließen.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11 als Medikament zur Behandlung von festen, Haut- oder Blutkrebsarten, insbesondere Brustkrebs, Melanom, Plattenepithelkarzinom oder Leukämie, bei einem warmblütigen Lebewesen.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 13 als Hautpflege-, -balsamund/oder -schutzmittel zur Behandlung und Prävention einer Reihe von Hautkrankheiten, insbesondere zur Behandlung und Prävention von inadäquater Hautfestigkeit oder -textur, unzureichender Hautfeuchtigkeit, Hautalterungs falten und/oder unzureichender Talgsekretion, bei einem warmblütigen Lebewesen.
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