CS227225B1 - Způsob výroby 7-acyloxymethyl-5-halogenbicyklo(2,2,1)heptan-2-onů - Google Patents
Způsob výroby 7-acyloxymethyl-5-halogenbicyklo(2,2,1)heptan-2-onů Download PDFInfo
- Publication number
- CS227225B1 CS227225B1 CS528682A CS528682A CS227225B1 CS 227225 B1 CS227225 B1 CS 227225B1 CS 528682 A CS528682 A CS 528682A CS 528682 A CS528682 A CS 528682A CS 227225 B1 CS227225 B1 CS 227225B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- rcoo
- defined above
- oxidation
- tertiary amine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Chemical compound Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 claims description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 2
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IHLDFHCSSCVPQW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC=C1Cl IHLDFHCSSCVPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RZKSECIXORKHQS-UHFFFAOYSA-N Heptan-3-ol Chemical compound CCCCC(O)CC RZKSECIXORKHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N heptan-3-one Chemical compound CCCCC(=O)CC NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- -1 diohalomethane Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CQCZTOPCJGJDKV-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-oxo-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methyl acetate Chemical compound C1C(=O)C2CC(Cl)C1C2COC(=O)C CQCZTOPCJGJDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 7-[(1r,2s)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=CC=CC(O)=O POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- UZGMBPGJYMWXPS-UHFFFAOYSA-N [Cl].CSC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl].CSC1=CC=CC=C1 UZGMBPGJYMWXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
R značí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku X značí atom chloru, bromu nebo jodu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou význačnými meziprodukty při syntézách derivátů prostadienové kyseliny, tzv. prostaglandinů včetně prostacyklinů a jeho analogů. Prostaglandiny jsou látky s širokou biologickou aktivitou, působí jako modulátory buněčných funkcí a tkáňové hormony. Dále mají vliv na regulaci endokrinního, nervového, reprodukčního, zažívacího, dýchacího, kardiovaskulárního a ledvinového systému. Sada těchto sloučenin se dnes využívá jak v humánní, tak i veterinární medicíně jako účinná farmaka se specifickým a širokým spektrem účinku.
Do současné doby byla popsána řada postupů pro přípravu prostaglandinů, jejich analogů i derivátů. Významné místo zaujímají syntézy, při nichž se využívá jako výchozí látky riorboi*nadien, tzv. norbornadienová cesta. Většina těchto postupů je patentově chráněna:
U.S. pat. 3 943 151j U.S. pat. 3 992 438; Ger. Offen 2 704 029; NDR pat. 122 817; Ger.
Offen 2 327 813; U.S. pat. 4 008 325; Čs. pat. 211 526 a 211 527; A0 215 681 a dále viz
227 225 knihy: J. S. Bindra, R. Bindra: Prostaglandin Synthesis (1977); Mitra: Prostaglandins (1977); S. M. Roberts, F. Scheinmann: Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids (1978).
Sloučenina obecného vzorce I se podle známého stavu techniky připravuje acylací 7-hydroxymetyl-5-halogenbieyklo(2,2,1 )heptan-2-onu vzorce A. Způsob výroby látky vzorce A lze v obecné formě v podstatě znázornit následujícím schématem:
CHOO'
HO
ALKO
HO
X
OH OH O O
F G H A kde
Alk značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
Z značí chránící skupinu jako benzyl, triarylmetyl, acyl a podobně.
Jak je zřejmé z uvedeného schéma, jedná se o mnohastupňové syntézy. V prvním případě se připraví ketokyselina vzorce D oxidací látky C nebo diolu vzorce P a v dalších stupních po chránění ketoskupiny se karboxyl redukuje na primární hydroxylovou skupinu (viz D-*E*A) V druhém případě se sice postupuje tak, že se nejdříve za specifických reakčních podmínek chrání primární hydroxylové skupina v diolu vzorce F ve formě éteru nebo esteru za vzniku látky vzorce G, v které se v následujícím stupni oxiduje sekundární hydroxylové skupina na keton za vzniku látky vzorce H. Tato látka reakci s halogenovodíkovou kyselinou po odstranění chránící skupiny S poskytne žádaný produkt vzorce A. Ačkoliv jsou způsoby výroby látky A podle prvního postupu dobře propracovány jsou jak z technologického, tak i ekonomického hlediska relativně málo výhodné. Postupy podle druhého způsobu vyžaduji použití speciálních, relativně drahých činidel, práci za kontrolovaných podmínek nebo nejsou dostatečně optimalizovány, takže je doposud nebylo možné technologicky využít.
Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob výroby podle vynálezu, který nevýhody doposud známých postupů odstraňuje.
Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že se snadno dostupný bisformiát vzorce II
HCOO (II)
OOCH převede transesterifikací alkoholem obecného vzorce r'oH kde r’ značí·alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku za katalytického působení silně bazického ionexu v OH^”^ cyklu na diol vzorce XII
Tato reakce se provádí tak, že se k roztoku bisformiétu vzorce II v bezvodém alkoholu přidá iontoměnič ve váhovém poměru 100:2 až 10 a reakční směs se míchá 1 až 6 hodin při teplotě 10 až 40 °G. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření alkoholu se získá vysoce čistý diol vzorce III, který se v dalším stupni převede selektivní acylací na monoacylderivót obecného vzorce IV,
RCOO (lil)
OH
RCOO (IV)
OH kde
R má shora uvedený význam.
Tato acylace se provédí acylačními činidly obecného vzorce RCOY, kde R mé shora uvede ný význam a Y značí chlor, brom nebo RCOO skupinu v organickém rozpouštědle za přítomnosti terciárního aminu při teplotě reakční směsi 0 až 30 °C. Molární poměr diol : acylační činidlo : terciární amin je 1:1,0 až 1,1:1:1,22. Jeho organické rozpouštědlo se s výhodou používá chlorovaných alkanů například chloroform, dichloretan a jako terciární amin trietylamin nebo pyridin, přičemž je možné použít pyridin jako bázi i rozpouštědlo. Z reakční směsi se po promytí hydrogenuhličitanem sodným a následném odpaření rozpouštědel získá velmi čistý produkt, který je možné použít jako takový nebo přečistit před dalším zpracováním krystalizací nebo destilací. V dalším reakčním stupni se monoacylderivát obecného vzorce IV oxiduje oxidem chromovým v prostředí zředěné kyseliny sírové a alifatického ketonu obsahujícího 3 až 6 atomů uhlíku s výhodou acetonu nebo metylterciárního butylketonu na ketoester obecného vzorce V,
RCOO^X * (V)
O kde
R má shora uvedený význam.
Tato oxidace se provédí při teplotě -20 až +10 °C s malým přebytkem oxidačního činidla. Prakticky shodných výsledků se dosáhne při oxidaci látky obecného vzorce IV alkalickým chlornanem nebo bromnanem v prostředí alkanové kyseliny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku při teplotě 0 až +5 °C nebo komplexem chloru s thioanisolem v prostředí halogenalkanu při teplotě reakční směsi -30 až 0 °C a reakční směs se rozloží terciárním aminem.
Ketoester obecného vzorce V se z reakční směsi izoluje extrakcí organickým rozpouštědlem a získá se dostatečně čistý pro další reakční stupeň. V následujícím stupni se ketoester obecného vzorce V působením halogenovodíkové kyseliny v prostředí inertního organického rozpouštědla a alkanové kyseliny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž kyselina sama může sloužit jako rozpouštědlo, převede na halogenketoester obecného vzorce I, (I)
RCOO o
kde
R má shora uvedený význam.
Tato reakce se provádí tak, že se do reakční směsi při teplotě 40 až 150 °C uvádí plynný halogenovodík po dobu 0,5 až 4 hodiny. Průběh reakoe je možné kontrolovat pomocí chromatografie na tenká vrstvě. Po ukončené reakci se produkt po odpaření alkanové kyseliny a organického rozpouštědla z destilaČního zbytku extrahuje opět do organického rozpouštědla s výhodou halogenovaného uhlovodíku jako diohlormetan, dichloretan, chloroform. Získaný roztok látky se zbaví zbytků kyseliny hydrogenuhličitanem sodným, rozpouštědla se oddestilují a získá se produkt o vysoké čistotě, který je možné zpracovat dále bez čištění nebo se překrystalizuje z vhodného rozpouštědla.
Uvedený způsob výroby meziproduktů podle vynálezu přináší řadu výhod: snadné provedení všech reakčních stupňů, jednoduchou izolaci a vysokou čistotu i výtěžky produktu v jednotlivých stupnících syntézy, použití snadno dostupných, levných a z hlediska bezpečnosti práce vyhovujících rozpouštědel e činidel, technologie používá standardních zařízení a bez obtíží je možné pracovat s relativně velkými násadami.
Vynález a jeho účinky jsou blíže znázorněny v následujících příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují předmět a rozsah vynálezu.
Příklad 1
7-Hydroxymetyltrioyklo(2,2,1,02’®)heptan-3-ol (III)
K roztoku 30 g bisformiátu vzorce II ve 250 ml bezvodého metanolu bylo za míchání přidáno 2 g iontoměniče v OH^-^ cyklu (Dowex 2, 100 až 200 mesh) při teplotě reakční směsi 20 až 25 °C. Po 1 hodině míchání při této teplotě byl iontoměnič odfiltrován (je možno použít v dalším pokuse) a rozpouštědla oddestilována za sníženého tlaku. Bylo získáno 20,8 g (97 %) diolu vzorce III, který je podle plynové chromatografie 96%. Produkt byl porovnán se standardním preparátem a charakterizován pomocí hmotnostního spektra: m/z (% rel. ing.): 140 (3,3) odpovídá molekulárnímu iontu, 122 (23,2) odpovídá Mt - HgO, 104 (13,3) lít — 2 HgO, 109 (46) lít - CHgOH, 79 (100).
Příklad 2
7-Acetyloxymetyltricyklo(2,2,1,02,6)heptan-3-ol (vzorec IV; R = CHj)
20,8 g diolu vzorce III bylo rozpuštěno ve 200 ml diohloretanu a při teplotě 0 až 5 °C bylo přidáno 17,0 g bezvodého trietylaminu a 16,5 g acetanhydridu. Po 24 hodinách byla reakční směs promyta 100 ml roztoku kuchyňské soli, organická fáze vysušena síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědel bylo získáno 22,5 g (83 %) produktu, který podle analýzy obsahuje 93 % látky obecného vzorce IV, kde R = CH^. Hmotnostní spektrum je v souhlase s navrženou strukturou m/z (% rel. ing.): 122 (62) lít - CH^COOH, 104 (23) lít - CHjCOOH, H20, 93 (69), 78 (100), 43 (76) CH3CO(+).
Příklad 3
7-Acetoxymetyltrieyklo(2,2,1,o2»6)heptan-3-on (vzorec V; Η = CH^, X = Cl)
18,9 g monoacetátu obecného vzorce IV, kde B = CH-j bylo rozpuštěno ve 200 ml acetonu a za intenzivního míchání byla reakční směs ochlazena na -5 °C. Potom bylo během 30 minut přidáno při teplotě reakční směsi -5 až 10 °C 32,2 ml Jonesova činidla (připraveného z 60 gramů oxidu chromového rozpuštěného v 60 ml konc. kyseliny sírové a 200 ml vody) a nakonec ještě mícháno 0,5 až 1 hodinu. Po přidání 3 ml isopropylalkoholu (zrušeni přebytku oxidačního činidla) byl roztok vlit do 250 ml etylacetátu, promyt 200 ml roztoku kuchyňské soli, ve kterém byl rozpuštěn ekvivalent trietylaminu. Z organické vrstvy bylo po vysušení síranem hořečnatým a oddestilování rozpouštědel isolováno 14,2 g (76 %) ketoacetátu obecného vzorce V, kde R = CH^, který je podle plynové chromatografické analýzy 95%. V hmotnostním spektru jsou iontové druhy m/z (% rel. int.): 180 (5), 120 (58), 92 (65), 43 (100) potvrzující navrženou strukturu.
Přiklad 4
7-Acetoxymetyl-5-chlorbicyklo(2,2,1 )heptan-2-on (vzorec I; R = CH-j, X = Cl) g ketoacetátu obecného vzorce V, kde R = CH^ bylo rozpuštěno v 100 ml ledové kyseliny octové a potom byl do této reakční směsi při teplotě lázně 90 až 110 °C uváděn bezvodý chlorovodík. Po ukončení reakce (sledováno pomocí chromatografie na tenké vrstvě) byla rozpouštědla odpařena ve vakuu, destilační zbytek byl po rozpuštění v 50 ml dichloretanu promyt roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušen síranem hořečnatým a rozpouštědla opět oddestilována. Destilační zbytek 11,5 g (95 %) po ochlazení krystalicky ztuhl a po překrystalizování měl t. t. 69,5 až 71,5 °C. Hmotnostní spektrum je v souhlase s navrženou strukturou a obsahuje charakteristické iontové druhy m/z {% rel. int.): 216 (0,5), 188 (9), 174 (22), 60 (27), 43 (100).
Příklad 5
7-Propionyloxymetyltricyklo(2,2.1,0^’6)heptan-3-ol (vzorec IV; R = θ2Η5^
1,5 g diolu vzorce III bylo rozpuštěno v 15 ml dichloretanu a po ochlazení směsi na 0 °C bylo přidáno 1,1 g trietylaminu a 1 g chloridu kyseliny propionové. Potom byla reakčnl směs ponechána za občasného promíchání při této teplotě 24 hodin, promyta roztokem soli kuchyňské (10 ml), organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědel ve vakuu bylo získáno 1,97 g (94 %) produktu, jehož hmotnostní spektrum je v sou hlase s navrženou strukturou; charakteristické iontové druhy m/z (% rel. int.): 139 (7), 122 (17), 78 (100), 57 (40).
Příklad 6
7-Acetoxymetyl-5-brombicyklo(2,2,1)heptan-2-on (vzorec I; R = CH^, X = Br)
Do’ roztoku 1 g ketoesteru obecného vzorce V, kde R = CHj v ,0 ml kyseliny octové byl za varu reakční směsi uváděn plynný bromovodík po dobu 1 hodiny (průběh reakce byl sledován pomocí chromatografie na tenké vrstvě). Potom byla rozpouštědla odpařena na vakuové rotační odparce a zbytek 1,2 g po ochlazení krystalicky ztuhl. Hmotnostní spektrum má následující charakteristické iontové druhy m/z (% rel. int.): 260 (0,3), 232 (5), 217 (20), 180 (15), 43 (100), které potvrzují strukturu daného produktu.
Příklad 7
7-Acetoxymetyltricyklo(2,2,1,0^’^)heptan-3-on (vzorec V; R - CH^)
K roztoku 1 g monoacetátu obecného vzorce IV, kde R = GHj rozpuštěného v 15 ή kyseliny octové bylo při teplotě reakční směsi 0 až 5 °C přidáno 0,41 g vodného roztoku 0,9 M chlornanu sodného. Potom byla reakční směs míchána při této teplotě ještě 18 hodin, rozpouštědla oddestilovéna a destilační zbytek extrahován dichlormetaném, spojené organické fáze byly promyty vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušeny síranem hořečnatým a po odpaření bylo získáno 0,72 g ketoesteru obecného vzorce V, kde R = CH^, jehož hmot- * nostní spektrum je v souhlase s navrženou strukturou; charakteristické iontové druhy m/z (% rel. int.): 180 (5), 120 (57), 92 (66), 43 (100).
Claims (8)
- tPŘEDMĚTVYNÁLEZU1. Způsob výroby 7-acyloxymetyl-5-halogenbioyklo(2,2,1)heptan-2-onu obecného vzorce I,RCOO^Sχ. A (I) kdeR značí alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a X značí chlor, brom nebo jod vycházející ze snadno dostupného bisformiátu vzorce II,HCOO (II)OOCH vyznačený tím, že se sloučenina vzorce II transesterifikací alkoholem obecného vzorce R1OH, kde r' značí alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, za katalytického působení silně bazického ionexu v OH^-^ cyklu při teplotě 10 až 40 °C převede na diol vzoroe III,HO (III)OH který působením acylačního činidla obecného vzorce RCOY, kde R má shora uvedený význam a Y značí atom chloru, bromu nebo jodu nebo RCOO-skupinu, za přítomnosti terciárního aminu v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 30 °C v molárním poměru reagujících složek 1:1 až 1,1:1 až 1,2 poskytne monoacylderivét obecného vzorce IV, kdeR má shora uvedený význam,RCOOOH z něhož se oxidací při teplotě -30 až +10 °C získá ketoester obecného vzorce V,RCOO (IV) (V) kdeR má shora uvedený význam, který působením halogenovodíkové kyseliny v prostředí organického rozpouštědla a alkanové kyseliny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku při teplotě 40 až 150 °C poskytne produkt obecného vzorce I.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako silně bazických ionexú používají polymerní nosiče obsahující trialkylamoniummetylové skupiny.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako terciární amin použije trietylamin, diisopropyletylamin nebo pyridin.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako inertní organická rozpouštědla používají chlorované alkany chloroform, dichlormetan, dichloretan.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se oxidace provádí oxidem chromovým v prostředí kyseliny sírové a alifatického ketonu jako aceton, metylterciární butyl keton.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se oxidace provádí alkalickým chlornanem nebo bromnanem v prostředí alkanové kyseliny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se oxidace provádí komplexem chloru s thioanisolem v prostředí halogenalkanu a na reakční směsi se působí terciárním aminem, například trietylaminem.
- 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako halogenovodík použije chlorovodík, bromovodík nebo jodovodík.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS528682A CS227225B1 (cs) | 1982-07-09 | 1982-07-09 | Způsob výroby 7-acyloxymethyl-5-halogenbicyklo(2,2,1)heptan-2-onů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS528682A CS227225B1 (cs) | 1982-07-09 | 1982-07-09 | Způsob výroby 7-acyloxymethyl-5-halogenbicyklo(2,2,1)heptan-2-onů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS227225B1 true CS227225B1 (cs) | 1984-04-16 |
Family
ID=5397468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS528682A CS227225B1 (cs) | 1982-07-09 | 1982-07-09 | Způsob výroby 7-acyloxymethyl-5-halogenbicyklo(2,2,1)heptan-2-onů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS227225B1 (cs) |
-
1982
- 1982-07-09 CS CS528682A patent/CS227225B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR1449628A (fr) | Procédé de préparation d'indoles polynucléaires désacylés, notamment d'esters de la série de la désacétyl-vincaleucoblastine et de la désacétyl-vincristine | |
| JPS6365657B2 (cs) | ||
| JPS584785A (ja) | イソソルバイド−２−ニトレ−トの製造方法 | |
| JPS6024781B2 (ja) | シス−２−ヒドロキシ−２−フエニル−ｒ−１−シクロヘキサンカルボン酸の製造法 | |
| CS227225B1 (cs) | Způsob výroby 7-acyloxymethyl-5-halogenbicyklo(2,2,1)heptan-2-onů | |
| JPH058200B2 (cs) | ||
| JPS6317077B2 (cs) | ||
| JPS5850240B2 (ja) | アンドロスタン系の新規なジエン誘導体の製造法 | |
| JPH023797B2 (cs) | ||
| CN112374976A (zh) | 一种新型合成姜黄素类似物的方法 | |
| JPH0662591B2 (ja) | 新規なチオプロリン誘導体 | |
| JPS6053039B2 (ja) | Ｎ−アセチル／イラミン酸誘導体およびその製造方法 | |
| JP2770357B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
| CS235438B1 (cs) | Způsob výroby 7-substituovaných-5-halogenbicyldo{2,2,1)heptan-2-onů | |
| SU443035A1 (ru) | Способ получени 1-(4-дезокси- - эритропентапиранозил)-бензимидазола | |
| US3042707A (en) | Process for making esters of substituted polyhydronaphthalene acids | |
| JPH0372493A (ja) | ２´―ｏ―置換―アデノシン―３´，５´―環状リン酸又はその塩の製法 | |
| SU437280A1 (ru) | Способ получени 5 -бром-6 -фтор-16 метил-3 ,17 -диоксипрегнан-20-она | |
| Bonner et al. | Crystalline 2, 3, 4, 6-Tetrapropionyl-β-D-glucose | |
| JPH07116213B2 (ja) | 新規なｎ▲上６▼，２′―ｏ―ジ置換―アデノシン―３′，５′―環状リン酸及びその製法 | |
| JPS6126555B2 (cs) | ||
| JPS6140669B2 (cs) | ||
| JPH0616667A (ja) | ピラゾロ［１，５−ａピリジン誘導体の新規製造方法 | |
| JPS5949227B2 (ja) | シンキチカンサレタグリツツドサンノセイホウ | |
| JPH0158189B2 (cs) |