JP2011178698A

JP2011178698A - ５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンの製造方法および該方法により得られた５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンを原料とした分岐型グリセロール３量体の製造方法

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Publication number: JP2011178698A
Application number: JP2010043164A
Authority: JP
Inventors: Hisao Nemoto; 尚夫根本; Hatsuhiko Hattori; 初彦服部
Original assignee: University of Tokushima NUC
Current assignee: University of Tokushima NUC
Priority date: 2010-02-26
Filing date: 2010-02-26
Publication date: 2011-09-15
Anticipated expiration: 2030-02-26
Also published as: JP5636692B2

Abstract

【課題】分岐型グリセロールの原料として好適な５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサン（グリセロールホルマールのα，α’−異性体）を製造する方法の提供。
【解決手段】５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンと４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランとの混合物を出発原料とし、好ましくはグリセロールを加えて、酸触媒としての濃硫酸存在下で４０〜１００℃で加熱して、出発原料よりも５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンの比率が高まった混合物を得る工程と、この５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンの比率が高まった混合物に対し、塩化ピバロイルを反応させて、未反応の５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンを蒸留によって分離精製する工程とを含む５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンの製造方法である。
【選択図】なし

Description

本発明は、５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサン（α，α’−異性体）と４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（α，β−異性体）との混合物であるグリセロールホルマールを原料として用いて、好ましくはさらにグリセロールを加えることで、５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンを高純度に製造する方法、並びにこの５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンを原料とした分岐型グリセロール３量体の製造方法に関する。

本発明者等は、かねてからグリセロール誘導体について一連の研究を行っており、生理活性ポリペプチド等の安定性や水溶性の向上のための分岐型オリゴグリセロール（Branched oligo Glycerol：以下「ＢＧＬ」という場合がある）を開発した（特許文献１）。また、本発明者等は、この分岐型グリセロールを両親媒性物質や疎水性物質に結合させ、薬剤キャリアーとして利用する技術も開発し（特許文献２）、さらにはフィブラート系抗高脂血症化合物の水溶性を向上させて、医薬として利用し易くする技術も開発してきた（特許文献３）。

上記特許文献１〜３に記載されている分岐型グリセロールを製造するには、まず、エピクロロヒドリン等とアルコール化合物、またはグリセロールと保護化化合物とを反応させ、２個の水酸基が保護された化合物を製造するところから始める必要がある。

上記の２個の水酸基が保護された化合物には、ホルマール保護基を有する下記式で示されるグリセロールホルマールのα，α’−異性体である５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンが含まれる。

上記グリセロールホルマールのα，α’−異性体は、グリセロールとホルムアルデヒドから製造できることが知られている（非特許文献１、２）。

このグリセロールとホルムアルデヒドから得られるグリセロールホルマールは、上記α，α’−異性体と、下記式で示されるα，β−異性体である４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランとの混合物となる。

上記α，β−異性体は、分岐型グリセロール誘導体の原料としては使用できないが、例えば東京化成工業株式会社から入手可能なグリセロールホルマールはα，α’−異性体とα，β−異性体との混合物である。これらの異性体の性質が似ており、両者を分離精製することが非常に困難なためであると考えられる。

国際公開第２００４／０２９０１８号公報国際公開第２００５／０２３８４４号公報国際公開第２００８／０９３６５５号公報

Jean-Louis Gras, Robert Nouguier, Mohammed Mchich, Tetrahedron Letters 28(52), 1987, P6601-6604 Merck Index(14) 4485

上記したグリセロールとホルムアルデヒドから得られるグリセロールホルマールは安価なため分岐型グリセロールの原料として好適であるが、このグリセロールホルマールに含まれているα，β−異性体は分岐型グリセロールの原料にはできない。

そこで本発明では、グリセロールホルマールのα，α’−異性体とα，β−異性体の混合物を出発原料として、高純度なα，α’−異性体を製造すること、またこのα，α’−異性体を原料として分岐型グリセロール３量体を製造することを課題として掲げた。

上記課題を解決し得た本発明の製造方法は、５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンと４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランとの混合物を出発原料とし、酸触媒としての濃硫酸存在下で４０〜１００℃で加熱して、出発原料よりも５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンの比率が高まった混合物を得る工程と、この５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンの比率が高まった混合物に対し、塩化ピバロイルを反応させて、未反応の５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンを蒸留によって分離精製する工程とを含む５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンの製造方法である。

上記出発原料よりも５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンの比率が高まった混合物を得る工程においては、グリセロールを出発原料混合物１モルに対し０．１〜５モル添加して反応を行うことが好ましい。

また、本発明には、上記製造方法によって得られた５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソランを原料として用いることを特徴とするホルマール基で保護された分岐型グリセロール３量体の製造方法、およびこの製造方法によって得られたホルマール基で保護された分岐型グリセロール３量体を原料として用いることを特徴とするアセトニド基で保護された分岐型グリセロール３量体の製造方法も含まれる。

本発明の製造方法によれば、グリセロールホルマールに含まれているα，β−異性体をα，α’−異性体に転化させることができる。特にグリセロールを加えて異性化反応を行うと、副生成物の生成を抑制しつつ、高い収率で高濃度のα，α’−異性体を得ることができる。また、異性化しなかったα，β−異性体のみを選択的にピバロイル化することで、蒸留によってα，α’−異性体とピバロイル体とを分離することができる。従って、高純度なα，α’−異性体を、高効率で、簡単にかつ安価に製造することが可能になった。また、このα，α’−異性体から分岐型グリセロール３量体を製造することも可能となった。

本発明者等が確認したところ、入手可能なグリセロールホルマールは、５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサン（α，α’−異性体）と４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（α，β−異性体）が５５：４５〜６０：４０（質量比）で含まれている。しかし、α，α’−異性体とα，β−異性体は、例えば常圧では沸点差が０．３℃であり、両者を蒸留で分離することが困難である。そこで本発明者等は、上記混合物に何らかの処理操作を行って、α，α’−異性体の比率を高めようと試みた。その結果、酸触媒として濃硫酸を加えて加熱するだけで、α，β−異性体からα，α’−異性体への転化が起こることがわかった。

従って、本発明では、５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンと４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの混合物を出発原料として、酸触媒としての濃硫酸存在下で４０〜１００℃で加熱する工程を行う。

このような簡単な方法で異性化が起こるのは、水の存在が影響していると考えられる。すなわち、濃硫酸は吸湿作用があるため、濃硫酸の添加によって原料混合物中の水が極めて微量になったことで、異性化が進行したと考えられる。グリセロールホルマールの出発原料であるグリセロールやホルムアルデヒドは吸湿性があり、製造工程で水が１当量生成すること等をも考え合わせると、水の存在が４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランから５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンへの異性化を妨害すると推測できる（詳細は後述する）。

異性化反応における加熱温度が４０℃未満では異性化反応に時間がかかる。また、１０００℃を超えると、次第に異性化の効率が落ちてくる。加熱温度は、５０〜９５℃が好ましく、５０〜７５℃がより好ましく、６０〜７５℃がさらに好ましい。

加熱時間は特に限定されないが、通常、数時間〜数十時間程度である。後述する実施例では、３時間、６時間、１８時間の順に、異性化率が向上したので、６時間以上加熱することが好ましい。

酸触媒である濃硫酸は、濃度が９０％（質量）以上のものを用いることができるが、前記したとおり水は異性化を阻害するおそれがあるので、市販されている濃硫酸の中で最も濃度の高い９８％の濃硫酸を使用することが好ましい。濃硫酸の量は、原料質量の０．００１〜８％程度が好ましく、０．０２〜５％程度がより好ましい。反応終了後は、炭酸ナトリウム等のアルカリで濃硫酸を中和することが好ましい。

上記本発明においては、出発原料として市販のグリセロールホルマール、すなわち、５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンと４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランとの混合物を用いることが好ましいが、混合比率が市販のグリセロールホルマールとは異なる混合物を用いてもよい。

なお、５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンや４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランはいずれも常温で液体であるので、異性化反応は無溶媒で行うことができる。また、溶媒の存在下で行ってもよく、好ましい溶媒としては、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられ、溶解度等の観点からは１，４−ジオキサンが最も好ましい。他のエーテル類では異性化は起こるが収率が低く、また、トルエン等は異性化が起こりにくいため、好ましくない。１，４−ジオキサンは吸湿性があるが、本発明の反応においては水の存在は好ましくなく、後述する実験例でも確認したところ、ウエットなものよりも乾燥したジオキサンの方が異性化率は高かったため、乾燥したジオキサンを用いることが好ましい。

本発明の異性化反応においては、グリセロールを添加することが好ましい。グリセロールを添加すると、α，α’−異性体の比率を高める効果が大きく、さらに収率も向上することが、本発明者等によって見出されたからである。以下、その理由について説明する。

酸触媒としての濃硫酸存在下でのα，α’−異性体とα，β−異性体の間の異性化は、平衡過程を含む様々な反応機構を描くことができるが、典型的なケースを示すと、下記スキーム１で示される。

上記スキーム１において反応系に水が存在すると、メチレンアセタール部位の脱保護によって、ホルムアルデヒドとグリセロールが副生する。

副生したホルムアルデヒドは、下記スキーム２に示すような、さらなる副反応を引き起こす。

上記スキーム２に示す出発原料の２量体化や多量体化等の副反応はさらに水分子の発生を助長するため、その結果ホルムアルデヒドが増え続けて、ますます副反応が進行してしまい、本発明で目的とするα，α’−異性体の高濃度化とは異なった方向への負の連鎖反応が続くこととなる。高度に希釈した条件下で異性化反応を行えば、上記の副反応の抑制は可能であるかも知れないが、小さな分子量の化合物を高度に希釈して反応させるのは工業的に非経済的な対策であり、大量合成には不向きである。

また、過去には膨大な「アセタールの保護・脱保護・架橋の異性化」等の化学反応工程が報告されてきたが、多くのケースでは、比較的分子量の大きな化合物が対象であり、上記スキーム２のような２量化反応やそれ以上の多量化反応が起こりにくく、また、平衡反応で所望の化合物へ戻ってくることもあり得るため、上記のような副反応が問題視される歴史的経緯が存在していなかった。すなわち、脱離した保護基由来の化合物によって目的化合物の２量体化や多量体化が進行して、その結果、目的化合物の収率を大きく低下させてしまう問題はこれまで全く認識されていなかったのである。

本発明では、上記問題をグリセロールを添加して異性化反応を行うことにより解決し、α，α’−異性体の収率を高めることに成功した。

まず、本発明で所望の反応を行うには、水を極力除去しつつ酸を働かせることが望ましい。しかしながら、安価な酸の多くは対イオンであるＸ^-が求核性を有しているため、目的化合物にＸ基が導入される等の副反応が頻発する（例えば塩酸を用いるとＣｌが目的化合物の分子内に導入されてしまう）。これに対し、硫酸（Ｘ^-＝ＨＳＯ₄ ^-）は安価な酸の中でもＸの求核性が著しく低いので、こうした副反応の心配は非常に低い。ただし水を極力排した硫酸（濃硫酸）は脱水反応やその結果たる炭化反応を引き起こす脱水剤としての機能が顕著化し、もはや酸としての機能は弱まることが周知事実となっている。そのため、スキーム１に示したα，α’−異性体やα，β−異性体の酸素の孤立電子対に対するアタックは、実際には非常に起きにくい。

一方、希硫酸は酸として充分機能するが、上述のように水の存在は望まない副反応を助長するため、本発明における異性化反応に適した酸とはいうことはできない。水を含まない希硫酸が存在すれば、本発明における異性化反応に適した酸ということができるが、世の中には存在していない。

そこで本発明では、水を含まない希硫酸という未存在の化学種ではなく、水の代わりに反応系にグリセロールを加える、という新規な発想で、異性化反応を高収率に行うことに成功した。これにより下記スキーム３に示すように、酸＝Ｈ⁺となり得る水素原子が反応系に多量に存在できることになり、異性化を促進する反応の速度を大きく高めることができた。

また、反応系に水はほとんど存在していないため、ホルムアルデヒドとグリセロールの副生そのものが理論的に起こらなくなり、副反応を抑制できることから、α，α’−異性体やα，β−異性体の収率（維持率）を高めることができ、上記グリセロールの存在によって異性化速度を大きくできた結果、高濃度のα，α’−異性体を高収率に得ることが可能となったと考えられる。さらに、グリセリンを過剰に加えるため、スキーム３の一番右の平衡が左側にずれるという効果も相俟って、工業的なレベルでは反応系から完全に水を除去することが難しい場合でも、前記のような多量体副生への負の連鎖反応を徹底的に抑制することができる。また水の代替物として添加されるグリセロールは、α，α’−異性体やα，β−異性体を構成する多価アルコール部分（グリセロール）と同一の化合物でなければならないが、グリセロールは安価であることやリサイクル使用が可能であること等、上述した化学的な理由からだけでなく、コスト的な理由からも、本発明においては使用が推奨される。

過去の膨大なアセタールに関する化学（例えばRoush, W. R.; Coe, J. W. J. Org. Chem. 1989, 54, 915, Mukai, C.; Miyakawa, M.; Hanaoka, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 913）においては、２量体化や多量体化が観測されることがなかったことから、こうした副反応の抑制は検討課題として注目されないままだったと考えられる。このため、グリセロールホルマールを生産している企業では、α，α’−異性体とα，β−異性体との総化学収率が最適な段階で反応を停止しているため、市販されているグリセロールホルマールはα，α’−異性体とα，β−異性体とが５５：４５〜６０：４０（質量比）の混合物となっているものと推察できる。すなわち、反応時間が短ければ、大量のホルムアルデヒドとグリセリンとを残存させることになるし、長時間の反応は、副反応の結果、総化学収率が低下してしまうと想像できる。しかし、本発明では、α，α’−異性体の混合比を高めることができないのは、多量化という副反応であることを知見した上で、この副反応を抑制するためには、α，α’−異性体を構成する多価アルコールと同一のアルコールを添加すればよいことを見出し、本発明に想到したのである。このような技術思想は、従来には見られなかった技術思想である。

上記のような理由から、本発明においては、以下の製造方法が最も好適な方法として推奨される。

（１）グリセロールとホルムアルデヒドから、α，α’−異性体とα，β−異性体との総化学収率が最も大きくなるように反応を行い、これらの混合物から水、ホルムアルデヒドを除去して、α，α’−異性体とα，β−異性体との混合物を分離精製する。この混合物は、前記したように市販されており入手可能であり、この反応は省略可能である。

（２）α，α’−異性体とα，β−異性体との混合物に、できるだけ乾燥させた（水を排除した）高純度のグリセロールを加えて、触媒量の濃硫酸存在下、前記した温度範囲で加熱撹拌する。グリセロールは、原料混合物１モルに対し０．１〜５モル添加することが好ましく、０．５〜２モルがより好ましく、０．５〜１モルがさらに好ましい。溶媒としては、前記したように溶解度の点でジオキサンが最も好ましい。

（３）α，α’−異性体とα，β−異性体との反応が平衡に達した時点で、固形の塩基（炭酸ナトリウム）等を加えて、平衡反応を停止する。

（４）得られたα，α’−異性体とα，β−異性体の混合物は、後述するように、α，β−異性体への選択的ピバロイル化反応を行って、α，α’−異性体とα，β−異性体のピバロイル化体との間に沸点差をつけることで、高純度のα，α’−異性体を蒸留で簡単に得ることができる。

上記方法により、グリセロールホルマールのα，α’−異性体とα，β−異性体の混合物を出発原料として、α，α’−異性体の比率が出発原料よりも高い混合物を高収率に得ることができる。

次に、この混合物からα，α’−異性体を高純度に得るには、α，α’−異性体とは反応しにくく、α，β−異性体の水酸基に選択的に結合する基を有する化合物を混合物と反応させればよい。このとき、上記化合物がα，β−異性体の水酸基に選択的に結合して生成した反応生成物の沸点がα，α’−異性体よりもかなり高ければ、α，α’−異性体のみを蒸留で分離精製することが可能となる。

このような化合物として、本発明では、ピバロイル化が可能な化合物、例えば、塩化ピバロイルを用いる。塩化ピバロイルは、α，α’−異性体とは反応しにくく、専らα，β−異性体の水酸基に結合する。ただし、α，α’−異性体と反応した生成物もゼロではないので、グリセロールホルマールのα，α’−異性体とα，β−異性体との混合物に塩化ピバロイルを反応させると、グリセロールホルマールのα，α’−異性体（未反応物）と、グリセロールホルマールのβ−ピバロイル−α，α’−異性体と、グリセロールホルマールのα’−ピバロイル−α，β−異性体との混合物が反応生成物として得られる（後述のスキーム参照）。ここで、α，α’−異性体は、例えば８ｍｍＨｇ（１０．７ｈＰａ）では沸点が約６５℃であるのに対し、ピバロイル化後に得られるβ−ピバロイル−α，α’−異性体とα’−ピバロイル−α，β−異性体は、８ｍｍＨｇ（１０．７ｈＰａ）では沸点が約１１０℃である。従って、ピバロイル化後に減圧蒸留を行うことで、α，α’−異性体を反応生成物から分離することが可能となる。なお、減圧蒸留の際の減圧度は上記に限定されるわけではなく、α，α’−異性体が分離できる条件であればよい。

ピバロイル化は、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン等の有機塩基の存在下、必要に応じて、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類を溶媒として行うことができる。反応温度は−１０℃〜３０℃程度が好ましく、反応時間は特に限定されない。反応後は、反応生成物を適宜中和することが好ましい。

その後、必要に応じて溶媒を留去してから、上記したように減圧蒸留を行ってα，α’−異性体を反応生成物から分離する。

このグリセロールホルマールのα，α’−異性体は、グリセロールをホルマール基で保護した化合物ということができる。よって、グリセロールホルマールのα，α’−異性体を原料として用い、エピクロロヒドリン等のエピハロヒドリンと適宜反応させることで、ホルマール基で保護された分岐型グリセロール３量体を製造することができる。この３量体化反応は、例えば水酸化カリウム等の塩基と、臭化テトラブチルアンモニウム等の相関移動触媒の存在下で、行うことができる。生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製することが好ましい。

また、上記のホルマール基で保護された分岐型グリセロール３量体を原料として、アセトニド基で保護された分岐型グリセロール３量体を製造することもできる。上記の分岐型グリセロール３量体のホルマール保護基を、例えば塩酸等の酸で外し、中和後に、アセトニド化のための２，２−ジメトキシプロパン等の公知の化合物を反応させることで、アセトニド基で保護された分岐型グリセロール３量体を得ることができる。アセトニド化は、一般的な酸触媒を用いてもよいが、「Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５」（ローム・アンド・ハース社製）等の固体酸触媒存在下で行うことがより好ましい。また、もちろん他の保護基をつけてもよい。

前記した特許文献１〜３には、ＢＧＬの合成方法が詳細に説明されており、上記グリセロールホルマールのα，α’−異性体は、これらのＢＧＬの原料として好適である。

以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例により制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に含まれる。

実験Ｎｏ．１
東京化成工業株式会社から入手したグリセロールホルマールのα，α’−異性体とα，β−異性体とが５７：４３（質量比：¹Ｈ−ＮＭＲで確認）で混合された混合物５２０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）と、２．５ｍｍｏｌのグリセロールとが溶解しているジオキサン溶液２．５ｍｌに、濃硫酸（９８％）を１滴加え、６０℃で３時間、撹拌しながら加熱した。得られた反応溶液を室温にまで放冷し、炭酸ナトリウム溶液を適量加えて濃硫酸を中和した。セライトによるろ過を行った後、ジオキサンを減圧留去した。得られた粗生成物について、¹Ｈ−ＮＭＲを用いてα，α’−異性体とα，β−異性体の比率（質量比率、以下同じ）と回収率（モル％、以下同じ）を求めた。結果を表１に示した。

実験Ｎｏ．２〜１５
溶媒、グリセロール量、加熱温度、反応時間、原料混合物の混合比を表１に示したように変更した以外は実験Ｎｏ．１と同様にして異性化反応を行った。結果を表１に示した。

Ｎｏ．１〜３の対比から、反応時間は長いほど異性化の率が高まり、収率も増大することがわかる。なお、１８時間でほぼ平衡に達したので、Ｎｏ．４〜１５では、反応時間を１８時間と一定にした。

Ｎｏ．４〜６の対比から、反応温度は５０〜９５℃のいずれにおいても異性化が起こっており、特に６０〜７５℃での異性化率が高かった。

Ｎｏ．３および７〜９の対比から、グリセロールを添加しなくても異性化反応は起こる（Ｎｏ．７）が、グリセロールを２．５〜１０ｍｍｏｌ加えることで高い異性化率が得られた。ただし、グリセロールを５．０ｍｍｏｌ添加したＮｏ．８に比べ、１０ｍｍｏｌ添加したＮｏ．９では、異性化率および収率がわずかに低下した。

Ｎｏ．３，１０，１１の対比から、溶媒としてのジオキサンがない場合、収率は低いが、極めて高い異性化率を示すことがわかった。また、ウエットなジオキサンを用いたＮｏ．１１では、１８時間の反応でも異性化がほとんど進行しなかったため、乾燥したジオキサンを用いるのが好適である。

Ｎｏ．１２〜１５では、α，α’−異性体とα，β−異性体との３０：７０混合物を原料混合物として用いた。Ｎｏ．３，７，１０，１１の場合と同様の結果を示し、α，β−異性体の量が多くても、α，α’−異性体への異性化が進行することがわかった。なお、前記３０：７０混合物は、後述する実験Ｎｏ．１７で得られたβ−ピバロイル−α，α’−異性体とα’−ピバロイル−α，β−異性体の比率が９：９１混合物から脱ピバロイル化によって得たα，α’−異性体とα，β−異性体の比率が９：９１混合物と、前記市販の５７：４３混合物を混合して調製した。

実験Ｎｏ．１６
実験Ｎｏ．８と同じ反応条件により、グリセロールホルマールのα，α’−異性体とα，β−異性体とが３０：７０（質量比）で混合された混合物１０．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）と、９．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）のグリセロールとが溶解しているジオキサン溶液２０ｍｌに、濃硫酸（９８％）を１滴加え、油浴にて６０℃で１８時間、撹拌しながら加熱した。得られた反応溶液を室温にまで放冷し、炭酸ナトリウム溶液を適量加えて濃硫酸を中和した。セライトによるろ過を行った後、ジオキサンを減圧留去し、さらに得られた粗生成物を減圧蒸留（８ｍｍＨｇ（１０．７ｈＰａ）、６５℃）で精製した。無色油状の反応生成物の収量は８．８５ｇ、収率は８５．０％であり、¹Ｈ−ＮＭＲを用いて求めたα，α’−異性体とα，β−異性体の比率は７０：３０であった。また、添加したグリセロールは減圧蒸留（８ｍｍＨｇ（１０．７ｈＰａ）、１５０℃）にて回収した。グリセロールの回収量は８．７０ｇ、回収率は９４．６％であった。

実験Ｎｏ．１７
アルゴン雰囲気下、市販のグリセロールホルマールのα，α’−異性体とα，β−異性体とが５７：４３（質量比）で混合された混合物１０４ｇ（１．００ｍｏｌ）が溶解したジクロロメタン溶液３３３ｍｌに、０℃でピリジン５４．５ｍｌ（０．６７５ｍｏｌ）と塩化ピバロイル６７．７ｍｌ（０．５５０ｍｏｌ）を順次加え、０℃で３０分、その後室温で４時間撹拌し、反応させた。

得られた反応溶液に、室温で炭酸ナトリウムを適量加えて中和し、セライトによるろ過を行った後、ジクロロメタンを減圧下で留去した。得られた粗生成物は、未反応のα，α’−異性体、β−ピバロイル−α，α’−異性体およびα’−ピバロイル−α，β−異性体の混合物である（下記スキーム参照）。この粗生成物を減圧蒸留（８ｍｍＨｇ（１０．７ｈＰａ）、６５℃）で精製した。減圧蒸留により得られたグリセロールホルマールのα，α’−異性体は、無色油状であり、収量は５２．２ｇ、収率５０．１％であった。また、グリセロールホルマールのβ−ピバロイル−α，α’−異性体とα’−ピバロイル−α，β−異性体の比率が９：９１である混合物（無色油状）が、収量８５．１ｇ（収率４５．２％）で得られた。

実験Ｎｏ．１８
実験Ｎｏ．１７の方法で得られたグリセロールホルマールのβ−ピバロイル−α，α’−異性体とα’−ピバロイル−α，β−異性体の９：９１混合物と前記市販の５７：４３混合物を混合して調製した混合比率が３０：７０の混合物２９．１ｇ（１５５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液５０ｍｌに、１ＭのＮａＯＨ水溶液２３３ｍｌ（２３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌し、反応させた。

得られた反応溶液に、室温で１Ｍの塩酸を加えてｐＨ７強に調整した後、エタノールと水を減圧留去した。得られた残渣からピバル酸ナトリウム塩をセライトろ過し、セライトパッドをエーテルで洗浄し、濾液からエーテルを減圧下で留去した。得られた粗生成物を減圧蒸留（８ｍｍＨｇ（１０．７ｈＰａ）、６５℃）で精製した。グリセロールホルマールのα，α’−異性体とα，β−異性体を３０：７０の比率で有する混合物（無色油状、収量１４．５ｇ、収率８９．８％）を得た。

実験Ｎｏ．１９（ＢＧＬの合成）
実験Ｎｏ．１７の反応で得られたグリセロールホルマールのα，α’−異性体２．２１ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）に、水酸化カリウムを０．９９４ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）含む水溶液０．５ｍｌと、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．４５７ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を加えた後、エピクロロヒドリン０．３５４ｍｌ（７．０９ｍｍｏｌ）を発熱しすぎないように徐々に加え、室温で３０分撹拌した後、油浴にて６０℃で４８時間撹拌して、反応させた。

反応溶液に、室温で１Ｍの塩酸をｐＨが７になるまで加えて反応溶液を中和し、水を減圧留去した後、得られた粗生成物から塩化カリウムをセライトろ過により分離した。セライトパッドをジオキサンで洗浄後、濾液からジオキサンを減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝３：１（液量比））で精製し、ＢＧＬ００３（ｆｍ）（無色油状、収量１４．５ｇ、収率８９．８％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ／ｐｐｍ３．４１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５、８Ｈｚ，４Ｈ），３．８５−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５、４Ｈｚ，４Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，２Ｈ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ／ｐｐｍ６９．０，６９．５，７０．０，７０．４，９３．４

これらの分析結果より、この生成物は以下の構造式で表されるホルマール基で保護された分岐型グリセロール３量体：ＢＧＬ００３（ｆｍ）と同定された。

実験Ｎｏ．２０（保護基の交換）
実験Ｎｏ．１９で得られたＢＧＬ００３（ｆｍ）５２８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、１Ｍの塩酸２ｍｌ（２．００ｍｍｏｌ）および１滴の濃硫酸を含むメタノール溶液２ｍｌを油浴にて、１００℃で１２時間撹拌し、反応させて、ホルマール基を外した。

得られた反応溶液に、室温で固体塩基「Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ−９６」（ローム・アンド・ハース社製のイオン交換樹脂）１１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌することで中和し、固体塩基をろ過により分離した。メタノールと水とを減圧留去した後、得られた粗生成物から塩化ナトリウムと硫酸ナトリウムを取り除くためにセライトろ過を行い、セライトパッドをジオキサンで洗浄した後、濾液からジオキサンを減圧留去した。

得られた残渣と２，２−ジメトキシメタン（アセトンジメチルアセタール；アセトニド化化合物）０．７３８ｍｌ（６．００ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアルデヒド溶液２ｍｌに、室温で固体酸触媒「Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５」（ローム・アンド・ハース社製の触媒用イオン交換樹脂）を３９．５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）加え、２４時間撹拌して反応させた。

得られた反応溶液からろ過により固体酸触媒を分離した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアルデヒドを減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝５：１（液量比））で精製し、アセトニド基で保護された分岐型グリセロール３量体（下式）：ＢＧＬ００３（Ａｔｎ）（白色固体、収量４８７ｍｇ、収率７６．０％）を得た。

本発明で得られるグリセロールホルマールの５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサン（α，α’−異性体）は、生理活性ポリペプチド等の安定性や水溶性の向上技術、両親媒性物質や疎水性物質に結合させて薬剤キャリアーとして利用する技術、フィブラート系抗高脂血症化合物の水溶性を向上させて医薬として利用し易くする技術等に適用可能な分岐型グリセロールの原料として、有用である。また、グリセロールホルマールのα，α’−異性体からは、ホルマール基で保護された分岐型グリセロール３量体やアセトニド基で保護された分岐型グリセロール３量体を合成することも可能である。

Claims

５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンと４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランとの混合物を出発原料とし、酸触媒としての濃硫酸存在下で４０〜１００℃で加熱して、出発原料よりも５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンの比率が高まった混合物を得る工程と、この５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンの比率が高まった混合物に対し、塩化ピバロイルを反応させて、未反応の５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンを蒸留によって分離精製する工程とを含むことを特徴とする５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンの製造方法。
上記出発原料よりも５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンの比率が高まった混合物を得る工程においては、グリセロールを出発原料混合物１モルに対し０．１〜５モル添加して反応を行うものである請求項１に記載の製造方法。
請求項１または２に記載の製造方法によって得られた５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンを原料として用いることを特徴とする下記式で表されるホルマール基で保護された分岐型グリセロール３量体の製造方法。
請求項３に記載の製造方法によって得られたホルマール基で保護された分岐型グリセロール３量体を原料として用いることを特徴とする下記式で表されるアセトニド基で保護された分岐型グリセロール３量体の製造方法。