BR112017016430B1

BR112017016430B1 - Processo para preparação de diosmina a partir de hesperidina

Info

Publication number: BR112017016430B1
Application number: BR112017016430-2A
Authority: BR
Inventors: Francisco Javier López Cremades
Original assignee: Health Tech Bio Actives, S.L.U.
Priority date: 2015-02-03
Filing date: 2016-02-02
Publication date: 2022-11-29
Also published as: EP3253772A1; TWI715551B; PH12017501244B1; CA2974860A1; PT3253772T; RS60494B1; MA40703B1; EP3253772B1; KR20200131334A; PL3253772T3; BR112017016430A2; US20180016292A1; ES2803213T3; EP3053930A1; UA123046C2; LT3253772T; WO2016124585A1; KR102309525B1; CN107108675A; EA032402B1

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE DIOSMINA. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de diosmina a partir de hesperidina. O processo envolve a oxidação de hesperidina acilada com iodo ou bromo em um meio de ácido carboxílico C2-C4 e subsequente tratamento com uma base inorgânica para neutralizar parcialmente o meio ácido. O processo permite a obtenção de diosmina com baixo teor de iodo ou brometo, evitando o uso de solventes orgânicos.

Description

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de diosmina, que é um flavonoide farmacologicamente ativo.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

[002] Diosmina é o nome internacional não proprietário atribuído ao produto 7-[[6-O-(6-desoxi-α-L-manopiranosil)-β-D-gluocopirano- sil]oxi-5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-4H-1-benzopiran-4-ona (CAS 520-27-4), que tem a seguinte estrutura química:

[003] Diosmina é um glicosídeo flavonoide de ocorrência natural que pode ser obtido a partir de várias fontes de plantas.

[004] Diosmina é usada na terapia devido à sua atividade farmacológica como agente de proteção flebotônico e vascular, por isso é indicado, por exemplo, para o tratamento da insuficiência venosa crônica.

[005] Industrialmente, a diosmina é geralmente fabricada a partir da hesperidina flavonoide, que está amplamente disponível por extração de frutas cítricas.

[006] Estruturalmente, a diosmina somente difere da hesperidina na ligação dupla entre os átomos de carbono 2-3 do anel central do benzopirano-4-ona, então a hesperidina possui a seguinte estrutura química:

[007] Portanto, para obter diosmina a partir de hesperidina, essa ligação simples deve ser oxidada para uma ligação dupla.

[008] Na técnica anterior, uma série de processos foram divulgados para converter hesperidina em diosmina, que são adequados para serem implementados industrialmente. A maioria destes processos baseia-se no uso de halogênios, nomeadamente iodo ou bromo, para realizar a etapa de oxidação, tipicamente utilizando um mecanismo de halogenação/desi- dro-halogenação para obter a ligação dupla.

[009] Ocasionalmente, os grupos hidroxil de hesperidina devem ser protegidos antes de realizar a etapa de halogenação/desidro- halogenação.

[010] Uma das principais dificuldades enfrentadas em tais processos é que deve ser tomado um cuidado especial para eliminar intermediários ou subprodutos iodados ou bromados formados durante o processo, de modo a obter a diosmina com um nível de pureza aceitável conforme necessário, por exemplo, na Farmacopeia Europeia, onde o teor de iodo máximo permitido é de 1000 ppm (0,1%).

[011] Nos processos divulgados até agora, a eliminação de iodo ou bromo sempre requer condições básicas, seja por tratamento com soluções alcalinas hidroalcoólicas ou, alternativamente, com bases orgânicas, tais como morfolina ou piridina.

[012] Assim, por exemplo, no pedido de patente alemã DE2602314-A1 é divulgado um processo para a preparação de diosmina em que a hesperidina é primeiro acetilada usando anidrido acético, para proteger os grupos hidroxil. A hesperidina acetilada obtida é isolada e subsequentemente oxidada por tratamento com bromo num solvente tal como acetato de etila, cloreto de etileno ou ácido acético. As etapas finais de desidrobromação e desacetilação são realizados numa solução alcalina hidroalcoólica, nomeadamente por tratamento com uma mistura de metanol e hidróxido de sódio aquoso. A diosmina bruta assim obtida é recristalizada, por exemplo dissolvendo-a numa solução de hidróxido de sódio numa mistura de água/metanol/piridina e subsequentemente acidificando com ácido acético para precipitar a diosmina.

[013] No pedido de patente espanhola ES440427 é divulgado um processo em que a hesperidina também é primeiro acetilada com anidrido acético, utilizando piridina como catalisador, e subsequentemente é bromada com N-bromossuccinimida em ácido acético e na presença de peróxido de bezoil. As etapas finais de desidrobromação e desacetilação também são realizadas por tratamento com uma solução alcalina hidroalcoólica, utilizando uma mistura de etanol e hidróxido de sódio aquoso.

[014] Alternativamente, na patente italiana IT1150612-B é sugerido o uso de um catalisador de transferência de fase para obter uma desidrobromação completa e desacetilação usando condições mais leves. Assim, de acordo com este processo, a hesperidina acetilada é primeiro bromada com bromo em 1,2-dicloroetano, e a seguinte etapa de desidro- bromação e desacetilação é realizada num sistema bifásico benzeno/água ou tolueno/água utilizando N- sulfato de tetrabutilamônio como catalisador de transferência de fase.

[015] Outros processos divulgados na técnica anterior referem-se à preparação de diosmina por halogenação/desidro-halogenação de hesperidina não protegida, realizando a reação num solvente orgânico fracamente básico, preferencialmente piridina, como descrito na patente alemã DE2740950-A1.

[016] De modo semelhante, no pedido de patente belga BE904614-A1 é divulgado que, como alternativa ao uso de piridina como solvente, a hesperidina pode ser iodada utilizando um solvente orgânico inerte, tal como dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, mas contendo uma certa quantidade de base para permitir a eliminação de iodo.

[017] No pedido de patente internacional WO00/11009-A2 é divulgado um processo para obter diosmina com baixo teor de iodo por reação de hesperidina com iodo em piridina contendo quantidades catalíticas de uma base mineral, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou carbonato de cálcio. O teor de iodo residual ainda pode ser reduzido pelo tratamento do produto final com morfolina.

[018] Portanto, apesar das diferentes alternativas propostas até agora no estado da técnica, a preparação da diosmina ainda é desafiadora, especialmente para obtenção com baixo teor de iodo e/ou bromo e utilizando um processo econômico e industrialmente viável.

[019] Particularmente, de uma forma ou de outra, todos os métodos propostos requerem o uso extensivo de diferentes solventes orgânicos e, portanto, a diosmina obtida contém inevitavelmente solventes orgânicos residuais, o que não é desejável para sua utilização como droga. Além disso, o uso industrial de solventes orgânicos é sempre problemático, uma vez que eles envolvem alto impacto ambiental e também riscos potenciais para a saúde ocupacional para os trabalhadores, além de um aumento no custo de fabricação.

[020] Assim, seria desejável desenvolver um método alternativo para a fabricação de diosmina de alta pureza, especialmente com baixo teor de iodo e/ou bromo, e evitando o uso de solventes orgânicos.

OBJETO DA INVENÇÃO

[021] O objetivo da presente invenção é um processo para a preparação de diosmina.

[022] Um segundo aspecto da invenção refere-se à diosmina obtida por tal processo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[023] Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de diosmina a partir de hesperidina, que compreende as seguintes etapas: a) acilação de hesperidina com o anidrido de um ácido carboxílico C2-C4 ; b) tratamento da mistura obtida na etapa a) com um halogênio selecionado de iodo e bromo em meio aquoso; c) tratamento da mistura obtida na etapa b) com uma base inorgânica para atingir um valor de pH na faixa de 3,5-6,5; d) desacilação da diosmina acilada obtida na etapa c) por tratamento com uma base inorgânica, em particular uma solução aquosa de uma base inorgânica; em que nenhum solvente orgânico é adicionado ao longo do processo.

[024] Os autores da presente invenção desenvolveram um novo processo que, surpreendentemente, permite a fabricação de diosmina de pureza melhorada, nomeadamente com baixo teor de iodo e bromo sem necessidade de uso de solventes orgânicos durante o processo.

[025] O processo de acordo com a presente invenção refere-se à preparação de diosmina a partir de hesperidina. Hesperidina é o nome comum do produto (2S)-7-[[6-O-(6-desoxi-α-L-manopiranosil)-β-D- glucopiranosil]oxi]-5-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2,3-di-hidro-4H- 1-benzopirano-4-ona (CAS 520-26-3). Hesperidina é um produto de origem natural, obtido a partir de frutas cítricas, e está comercialmente disponível a partir de várias fontes.

[026] O processo envolve primeiro a preparação de um derivado acilado de hesperidina, que posteriormente é oxidado por meio de mecanismo de halogenação/desidroalogenação, para obter a diosmina acilada, que é finalmente desacilada para produzir diosmina. O processo é representado esquematicamente na figura a seguir, embora os intermediários representados sejam, de preferência, não isolados no processo:

[027] Na etapa a) do processo, a hesperidina está protegida, isto é, os seus grupos hidroxil (OH) são convertidos em grupos acil (O-CO- C1-3alquil). Para esse fim, a hesperidina reage com o anidrido de um C2C4 ácido carboxílico (o seguinte também chamado C2-C4 anidrido de ácido carboxílico) para obter hesperidina acilada, e os correspondentes o ácido carboxílico C2-C4 é liberado para o meio de reação.

[028] O anidrido de ácido carboxílico C2-C4 é o reagente utilizado para acilar a hesperidina e atua bem como o único solvente nesta etapa. De preferência, é usado em uma quantidade estequiométrica, ou seja, a relação molar anidrido: a hesperidina é de cerca de 8, então oito moléculas do anidrido de ácido carboxílico C2-C4 são necessárias para acilar os oito grupos hidroxil presentes em cada molécula de hesperidina, de modo que substancialmente todos os anidridos de ácido carboxílico C2-C4 usados são consumidos nesta etapa, para obter hesperidina acilada e o ácido carboxílico C2-C4 . Se eventualmente uma pequena quantidade de C2-C4 anidrido de ácido carboxílico permanece sem reagir, é hidrolisado para o C2-C4 ácido carboxílico em fases subsequentes aquosas.

[029] De preferência, é utilizado um catalisador para a reação de acilação da etapa a). O catalisador é de preferência selecionado de acetato de sódio e acetato de potássio. Mais preferencialmente, o acetato de potássio é usado como catalisador.

[030] O catalisador é de preferência usado numa proporção molar compreendida entre 0,1 e 1, em relação à hesperidina.

[031] O anidrido de ácido carboxílico C2-C4 é selecionado de anidrido acético, anidrido propanoico, anidrido butanoico e misturas dos mesmos. Numa modalidade preferida da invenção, utiliza-se anidrido acético. De acordo com esta modalidade preferida, obtém-se a hesperidina acetilada e liberta-se ácido acético nos meios de reação.

[032] A reação é realizada a uma temperatura preferencialmente compreendida entre 90 °C e 150 °C, mais preferencialmente compreendida entre 110°C e 140°C.

[033] A reação é permitida prosseguir sob agitação durante um tempo preferencialmente compreendido entre 0,25 h e 6 h, mais preferencialmente compreendido entre 0,5 h e 3 h.

[034] Em seguida, a mistura reacional de preferência é arrefecida a uma temperatura inferior a 90 °C, de preferência compreendida entre 30 °C e 90 °C.

[035] Na etapa b) do processo, a mistura reacional obtida na etapa a), sem isolamento da hesperidina acilada, é tratada diretamente com um halogênio selecionado a partir de iodo e bromo. O reagente de halogênio é de preferência utilizado num meio aquoso, em particular em água como solvente.

[036] Nesta etapa, a hesperidina acilada é oxidada para diosmina acilada através de um mecanismo de halogenação e desidroaloge- nação. Portanto, por reação com halogênio molecular (X2), quer o iodo molecular (I2) ou brometo molecular (Br2), um átomo de halogênio é primeiro adicionado à posição 3 de acil hesperidina e, subsequentemente, é formada uma ligação dupla liberando haleto de hidrogênio (iodeto de hidrogênio, HI ou brometo de hidrogênio, HBr), obtendo-se assim a diosmina acilada.

[037] De acordo com uma modalidade, o halogênio utilizado na etapa b) pode ser adicionado sob a forma de halogênio molecular (X2). De preferência, o halogênio é utilizado numa quantidade estequiométrica.

[038] De acordo com outra modalidade, um precursor de halogênio, nomeadamente um halogeneto de metal alcalino ou um halogeneto de metal alcalino-terroso, que é oxidado no meio de reação por um oxidante, pode ser utilizado de modo que o halogênio molecular (X2) é formado in situ. O precursor de halogênio pode ser adicionado numa quantidade estequiométrica e o oxidante é utilizado numa quantidade estequiométrica. O halogênio molecular é então produzido in situ em uma quantidade estequiométrica.

[039] De acordo com outra modalidade, o halogênio molecular é utilizado numa quantidade catalítica e é utilizado um oxidante numa quantidade estequiométrica. Nesta modalidade, o halogeneto de hidrogê-nio liberado (via desidroalogenação da 3-halogeno-suspensão acilada) será novamente oxidado para halogênio molecular e reutilizado na reação.

[040] De acordo com outra modalidade, o haleto é utilizado numa quantidade catalítica e é utilizado um oxidante numa quantidade estequiométrica. Nesta modalidade, uma quantidade catalítica de halogênio molecular é produzida in situ e o haleto de hidrogênio liberado (via desidroalogenação da 3-halogenoesperidina acilada) será novamente oxidado para halogênio molecular e reutilizado na reação.

[041] A expressão "quantidade catalítica" tal como aqui utilizada significa 0,01 a 0,2 mol, em relação à hesperidina acilada.

[042] A expressão "quantidade estequiométrica", tal como aqui utilizada, significa 0,8 a 1,2 mol, de preferência 0,9 a 1,1 mol, em relação à hesperidina acilada.

[043] Quando é utilizado um precursor de halogênio, é preferenci almente selecionado do grupo que consiste em iodeto de sódio (NaI), iodeto de potássio (KI), iodeto de cálcio (CaI2), iodeto de magnésio (MgI2), brometo de sódio (NaBr), brometo de potássio (KBr), brometo de cálcio (CaBr2), brometo de magnésio (MgBr2), e misturas dos mesmos; mais preferivelmente é selecionado a partir de iodeto de sódio, iodeto de potássio, brometo de sódio e brometo de potássio. A utilização de um precursor de halogênio tem a vantagem de que o haleto de hidrogênio que é liberado ao formar a ligação dupla pode ser reoxidado pelo oxidante para halogênio molecular, que pode ser reutilizado na reação.

[044] Numa modalidade da invenção, o halogênio utilizado na etapa b) é iodo (I2). Numa modalidade mais preferida, é utilizado um precursor de halogênio selecionado a partir de iodeto de sódio, iodeto de potássio, iodeto de cálcio, iodeto de magnésio e misturas dos mesmos, de preferência selecionados de iodeto de sódio, iodeto de potássio e misturas dos mesmos para formar o iodo in situ.

[045] Noutra modalidade da invenção, o halogênio utilizado na etapa b) é bromo (Br2). Numa modalidade mais preferida, é utilizado um precursor de halogênio, escolhido entre brometo de sódio, brometo de potássio, brometo de cálcio, brometo de magnésio e suas misturas, de preferência selecionados de brometo de sódio, brometo de potássio e misturas dos mesmos para formar o bromo in situ.

[046] O oxidante que pode ser utilizado na etapa b) da invenção é de preferência selecionado do grupo que consiste em peróxido de hidrogênio, percarbonato de sódio, percarbonato de potássio, perborato de sódio, perborato de potássio, permanganato de sódio, permanganato de potássio, dicromato de sódio, dicromato de potássio e hidratos do mesmo. Assim, por exemplo, o percarbonato de potássio está normal-mente disponível como monohidrato (K2C2O6^ H2O); perborato de sódio geralmente está disponível em forma hidratada, monohidrato (NaBO3^ H2O), tri-hidratado (NaBO3^ 3H2O) ou tetrahidratado (NaBO3^ 4H2O); perborato de potássio geralmente está disponível em forma de monohidrato (2KBO3^ H2O); o permanganato de sódio está geralmente disponível em forma hidratada, monohidratada (NaMnO< H2O) ou tri- hidratado (NaMnO< 3H2O); e dicromato de sódio geralmente está disponível como um di-hidrato (Na2Cr2O7^ 2H2O); então todos eles são formas hidratantes oxidantes adequadas para a etapa b). Percarbonato de sódio (Na2CO3^ 3 /2H2O2), é um aduto de carbonato de sódio e peróxido de hidrogênio.

[047] O oxidante é de preferência utilizado em quantidade equivalente de 1-1,5 em relação à hesperidina acilada.

[048] Numa modalidade preferida da invenção, o oxidante da etapa b) é peróxido de hidrogênio.

[049] Quando o oxidante é peróxido de hidrogênio, é preferenci almente adicionado como uma solução aquosa, mais preferencialmente com uma concentração na faixa de 3-50%, mais preferencialmente na faixa de 4-30%, em que as percentagens são em peso (p/p).

[050] Em outra modalidade preferida da invenção, o oxidante da etapa b) é selecionado a partir de percarbonato de sódio, percarbonato de potássio, perborato de sódio, perborato de potássio e hidratos dos mesmos, de preferência selecionados de perborato de sódio, perborato de potássio e seus hidratos, mais preferencialmente o oxidante é perborato de sódio ou hidratos dos mesmos.

[051] De preferência, também é adicionado um ácido mineral forte na etapa b), juntamente com o oxidante e o halogênio. O ácido mineral forte é de preferência selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido nítrico ou ácido sulfúrico. O ácido sulfúrico é preferido. O ácido mineral forte é de preferência utilizado numa proporção molar na faixa de 0,001-0,01 em relação à hesperidina acilada.

[052] A reação da etapa b) é de preferência realizada em condições de refluxo.

[053] Na etapa c) do processo, a mistura reacional obtida na etapa b) é tratada com uma base inorgânica para atingir um valor de pH na faixa de 3,5-6,5. A base inorgânica pode ser adicionada à mistura reacional aquosa na forma sólida ou como uma solução aquosa.

[054] A base inorgânica na etapa c) é de preferência selecionada a partir de um hidróxido alcalino, um hidróxido alcalino-terroso, um carbonato alcalino, um carbonato alcalino-terroso, um bicarbonato alcalino e um bicarbonato alcalino-terroso, de preferência selecionado do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, hidratos dos mesmos e misturas dos mesmos.

[055] Numa modalidade da invenção, a base inorgânica da etapa c) é selecionada do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e misturas dos mesmos, de preferência selecionados a partir de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e misturas dos mesmos, e mais preferencialmente é hidróxido de potássio.

[056] Numa outra modalidade da invenção, a base inorgânica da etapa c) é selecionada do grupo que consiste em carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, hidratos dos mesmos e misturas dos mesmos, de preferência selecio-nados de carbonato de sódio, carbonato de potássio, e hidratos dos mesmos, mais preferencialmente é carbonato de sódio ou hidratos dos mesmos.

[057] Na etapa c), o meio fortemente ácido da mistura reacional obtida na etapa b) é parcialmente neutralizado, até atingir um pH compreendido entre 3,5 e 6,5, de preferência compreendido entre 4,0 e 6,0, e ainda mais preferencialmente compreendido entre 4,5 e 5,5.

[058] Este tratamento é realizado a uma temperatura preferenci almente compreendida entre 90 °C e 125 °C, mais preferencialmente compreendida entre 100 °C e 120 °C, durante um período preferenci-almente compreendido entre 0,5 e 10 horas, mais preferencialmente compreendido entre 1 e 8 horas.

[059] Verificou-se que, utilizando este tratamento com uma base inorgânica após a etapa de oxidação b), até atingir o valor de pH especificado, a diosmina acilada obtida nesta fase do processo teve um teor de halogênio muito baixo, seja brometo ou iodo, dependendo do halogênio usado na etapa de oxidação b), ou seja, menos de 1000 ppm. Desta forma, o processo da presente invenção fornece uma desaloge- nação eficaz, quer a desbrominação ou desiodação, da diosmina ainda em condições ácidas.

[060] Este fato foi surpreendente, uma vez que, na técnica anterior, divulga-se que, para obter uma desidroalogenação completa e para a redução do teor de iodo ou bromo a um nível aceitável, é necessário ter condições básicas, quer por tratamento com uma solução alcalina hidroalcoólica ou com solventes básicos orgânicos, como a morfolina ou a piridina.

[061] O método da presente invenção evita estes tratamentos alcalinos subsequentes envolvendo a utilização de solventes orgânicos.

[062] A etapa c) do presente processo, envolvendo o tratamento com uma base inorgânica até atingir o valor de pH especificado, é considerado chave para obter uma desalogenação completa da diosmina acilada.

[063] Na verdade, verificou-se que, após a etapa b), o teor de iodo ou bromo da diosmina acilada obtida é de cerca de 5%, o que é inaceitavelmente elevado e é o resultado de intermediários halogenados remanescentes e/ou subprodutos halogenados.

[064] Surpreendentemente, após a etapa c), a diosmina acilada tem teor de iodo ou bromo inferior a 0,1%.

[065] O teor de halogênio é determinado por um ensaio de potenciometria após a combustão do oxigênio, de acordo com os métodos 2.2.36 (determinação potenciométrica da concentração iônica usando eletrodos seletivos de íons) e 2.5.10 (método do frasco de oxigênio) divulgado na edição 8.3 da Farmacopeia Europeia.

[066] Finalmente, na etapa d), a diosmina acilada é desacilada por tratamento com base inorgânica aquosa.

[067] A base inorgânica na etapa d) pode ser utilizada na forma sólida ou como uma solução aquosa. A base inorgânica é de preferência selecionada de um hidróxido alcalino, um hidróxido alcalino-terroso, um carbonato alcalino, um carbonato alcalino-terroso, um bicarbonato alcalino e um bicarbonato alcalino-terroso, de preferência selecionado do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, hidratos dos mesmos e misturas dos mesmos; mais preferencialmente selecionado do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e misturas dos mesmos, ainda mais preferencialmente selecionados de hidróxido de sódio e hidróxido de potássio e misturas dos mesmos, e ainda mais preferencialmente é hidróxido de sódio.

[068] Após a adição da base inorgânica na etapa d), o pH do meio de reação é de preferência maior do que 11, mais preferencialmente superior a 12 e ainda mais preferencialmente superior a 13.

[069] Diosmina pode ser subsequentemente isolada por adição de um ácido mineral ao meio de reação, de modo que a diosmina é precipitada e pode ser recuperada por filtração. O ácido mineral é de preferência ácido sulfúrico. O pH do meio de reação após a adição do ácido mineral é de preferência compreendido entre 6,5 e 8,5, mais preferencialmente compreendido entre 7,0 e 8,0.

[070] Todas as modalidades particulares e as opções preferidas descritas acima para cada uma das etapas a), b), c) e d) do processo podem ser combinadas independentemente com todas as modalidades particulares e opções preferidas das outras etapas. Portanto, a presente invenção inclui todas as combinações possíveis das modalidades particulares e das opções preferidas descritas acima para cada uma dessas etapas.

[071] Numa modalidade preferida, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de diosmina a partir de hesperidina, que compreende as seguintes etapas: a) acilação de hesperidina com um anidrido de ácido carboxílico C2-C4 , de preferência com anidrido acético; b) tratando a mistura obtida na etapa a) com peróxido de hidrogênio e um composto de iodo (em particular em quantidades catalíticas) selecionado de iodo molecular (I2), iodeto de sódio, iodeto de potássio, iodeto de cálcio, iodeto de magnésio e misturas dos mesmos, de preferência selecionados de iodeto de sódio, iodeto de potássio e misturas dos mesmos, e mais preferencialmente iodeto de sódio; c) tratando a mistura obtida na etapa b) com uma base inorgânica selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e suas misturas, de preferência selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e misturas dos mesmos, mais preferencialmente hidróxido de potássio, para atingir um pH valor na faixa de 3,5-6,5, de preferência na faixa de 4,0-6,0, mais preferencialmente na faixa de 4,5-5,5; d) desacilar a diosmina acilada obtida na etapa c) por tratamento com uma base inorgânica, de preferência com uma solução aquosa de uma base inorgânica, selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio, de preferência selecionado de hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; em que nenhum solvente orgânico é adicionado ao longo do processo.

[072] Em outra modalidade preferida, a presente invenção se relaciona a um processo para a preparação da diosmina a partir da hesperidina compreendendo as seguintes etapas: a) acilação de hesperidina com um anidrido de ácido carboxílico C2-C4 , de preferência com anidrido acético; b) tratando a mistura obtida na etapa a) com peróxido de hidrogênio e um composto de bromo (em particular em quantidades catalíticas) selecionado de brometo molecular (Br2), brometo de sódio, brometo de potássio, brometo de cálcio, brometo de magnésio e misturas dos mesmos, de preferência selecionados de brometo de sódio, brometo de potássio e misturas dos mesmos; c) tratando a mistura obtida na etapa b) com uma base inorgânica selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e suas misturas, de preferência selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e misturas dos mesmos, mais preferencialmente hidróxido de potássio, para atingir um pH valor na faixa de 3,5-6,5, de preferência na faixa de 4,0-6,0, mais preferencialmente na faixa de 4,5-5,5; d) desacilar a diosmina acilada obtida na etapa c) por tratamento com uma base inorgânica, de preferência uma solução aquosa de uma base inorgânica, selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio, de preferência selecionado de hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; em que nenhum solvente orgânico é adicionado ao longo do processo.

[073] Em outra modalidade preferida, a presente invenção se relaciona a um processo para a preparação da diosmina a partir da hesperidina compreendendo as seguintes etapas: a) acilação de hesperidina com um anidrido de ácido carboxílico C2-C4 , de preferência com anidrido acético; b) tratando a mistura obtida na etapa a) com um oxidante selecionado de percarbonato de sódio, percarbonato de potássio, perborato de sódio, perborato de potássio e hidratos dos mesmos, de preferência selecionados de perborato de sódio, perborato de potássio e hidratos dos mesmos, mais preferencialmente o oxidante é perborato de sódio ou hidratos e um composto de iodo (em particular em quantidades catalíticas) selecionado de iodo molecular (I2), iodeto de sódio, iodeto de potássio, iodeto de cálcio, iodeto de magnésio e misturas dos mesmos, de preferência selecionados de iodeto de sódio, iodeto de potássio e misturas dos mesmos, e mais preferencialmente iodeto de sódio; c) tratando a mistura obtida na etapa b) com uma base inorgânica selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e suas misturas, de preferência selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e misturas dos mesmos, mais preferencialmente hidróxido de potássio, para atingir um pH valor na faixa de 3,5-6,5, de preferência na faixa de 4,0-6,0, mais preferencialmente na faixa de 4,5-5,5; d) desacilação da diosmina acilada obtida na etapa c) por tratamento com uma base inorgânica, de preferência uma solução aquosa de uma base inorgânica, selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio, de preferência selecionado de hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; em que nenhum solvente orgânico é adicionado ao longo do processo.

[074] Em outra modalidade preferida, a presente invenção se relaciona a um processo para a preparação da diosmina a partir da hesperidina compreendendo as seguintes etapas: a) acilação de hesperidina com um anidrido de ácido carboxílico C2-C4 , de preferência com anidrido acético; b) tratando a mistura obtida na etapa a) com um oxidante selecionado de percarbonato de sódio, percarbonato de potássio, perborato de sódio, perborato de potássio e hidratos dos mesmos, de preferência selecionados de perborato de sódio, perborato de potássio e hidratos dos mesmos, mais preferencialmente o oxidante é perborato de sódio ou hidratos e um composto de bromo (em particular em quantidades catalíticas) selecionado de bromo molecular (Br2), brometo de sódio, brometo de potássio, brometo de cálcio, brometo de magnésio e misturas dos mesmos, de preferência selecionados de brometo de sódio, brometo de potássio e misturas dos mesmos; c) tratando a mistura obtida na etapa b) com uma base inorgânica selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e suas misturas, de preferência selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e misturas dos mesmos, mais preferencialmente hidróxido de potássio, para atingir um pH valor na faixa de 3,5-6,5, de preferência na faixa de 4,0-6,0, mais preferencialmente na faixa de 4,5-5,5; d) desacilação da diosmina acilada obtida na etapa c) por tratamento com uma base inorgânica, de preferência uma solução aquosa de uma base inorgânica, selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio, de preferência selecionado de hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; em que nenhum solvente orgânico é adicionado ao longo do processo.

[075] Numa modalidade preferida, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de diosmina a partir de hesperidina, que compreende as seguintes etapas: a) acilação de hesperidina com um anidrido de ácido carboxílico C2-C4 , de preferência com anidrido acético; b) tratando a mistura obtida na etapa a) com peróxido de hidrogênio e um composto de iodo (em particular em quantidades catalíticas) selecionado de iodo molecular (I2), iodeto de sódio, iodeto de potássio, iodeto de cálcio, iodeto de magnésio e misturas dos mesmos, de preferência selecionados de iodeto de sódio, iodeto de potássio e misturas dos mesmos, e mais preferencialmente iodeto de sódio; c) tratamento da mistura obtida na etapa b) com uma base inorgânica selecionada de carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio e hidratos dos mesmos e misturas dos mesmos, de preferência selecionados de carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidratos dos mesmos e misturas dos mesmos, mais preferencialmente com carbonato de sódio ou hidratos dos mesmos, para atingir um valor de pH na faixa de 3,5-6,5, de preferência na faixa de 4,0-6,0, mais preferencialmente na faixa de 4,55,5; d) desacilação da diosmina acilada obtida na etapa c) por tratamento com uma base inorgânica, de preferência uma solução aquosa de uma base inorgânica, selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio, de preferência selecionado de hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; em que nenhum solvente orgânico é adicionado ao longo do processo.

[076] Em outra modalidade preferida, a presente invenção se relaciona a um processo para a preparação da diosmina a partir da hesperidina compreendendo as seguintes etapas: a) acilação de hesperidina com um anidrido de ácido carboxílico C2-C4 , de preferência com anidrido acético; b) tratando a mistura obtida na etapa a) com peróxido de hidrogênio e um composto de bromo (em particular em quantidades catalíticas) selecionado de brometo molecular (Br2), brometo de sódio, brometo de potássio, brometo de cálcio, brometo de magnésio e misturas dos mesmos, de preferência selecionados de brometo de sódio, brometo de potássio e misturas dos mesmos; c) tratamento da mistura obtida na etapa b) com uma base inorgânica selecionada de carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio e hidratos dos mesmos e misturas dos mesmos, de preferência selecionados de carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidratos dos mesmos e misturas dos mesmos, mais preferencialmente com carbonato de sódio ou hidratos dos mesmos, para atingir um valor de pH na faixa de 3,5-6,5, de preferência na faixa de 4,0-6,0, mais preferencialmente na faixa de 4,5-5,5; d) desacilar a diosmina acilada obtida na etapa c) por tratamento com uma base inorgânica, de preferência uma solução aquosa de uma base inorgânica, selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio, de preferência selecionado de hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; em que nenhum solvente orgânico é adicionado ao longo do processo.

[077] Em outra modalidade preferida, a presente invenção se relaciona a um processo para a preparação da diosmina a partir da hesperidina compreendendo as seguintes etapas: a) acilação de hesperidina com um anidrido de ácido carboxílico C2-C4 , de preferência com anidrido acético; b) tratando a mistura obtida na etapa a) com um oxidante selecionado de percarbonato de sódio, percarbonato de potássio, perborato de sódio, perborato de potássio e hidratos dos mesmos, de preferência selecionados de perborato de sódio, perborato de potássio e hidratos dos mesmos, mais preferencialmente o oxidante é perborato de sódio ou hidratos e um composto de iodo (em particular em quantidades catalíticas) selecionado de iodo molecular (I2), iodeto de sódio, iodeto de potássio, iodeto de cálcio, iodeto de magnésio e misturas dos mesmos, de preferência selecionados de iodeto de sódio, iodeto de potássio e misturas dos mesmos, e mais preferencialmente iodeto de sódio; c) tratamento da mistura obtida na etapa b) com uma base inorgânica selecionada de carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio e hidratos dos mesmos e misturas dos mesmos, de preferência selecionados de carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidratos dos mesmos e misturas dos mesmos, mais preferencialmente com carbonato de sódio ou hidratos dos mesmos, para atingir um valor de pH na faixa de 3,5-6,5, de preferência na faixa de 4,0-6,0, mais preferencialmente na faixa de 4,55,5; d) desacilação da diosmina acilada obtida na etapa c) por tratamento com uma base inorgânica, de preferência uma solução aquosa de uma base inorgânica, selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio, de preferência selecionado de hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; em que nenhum solvente orgânico é adicionado ao longo do processo.

[078] Em outra modalidade preferida, a presente invenção se relaciona a um processo para a preparação da diosmina a partir da hesperidina compreendendo as seguintes etapas: a) acilação de hesperidina com um anidrido de ácido carboxílico C2-C4 , de preferência com anidrido acético; b) tratando a mistura obtida na etapa a) com um oxidante selecionado de percarbonato de sódio, percarbonato de potássio, perborato de sódio, perborato de potássio e hidratos dos mesmos, de preferência selecionados de perborato de sódio, perborato de potássio e hidratos dos mesmos, mais preferencialmente o oxidante é perborato de sódio ou hidratos e um composto de bromo (em particular em quantidades catalíticas) selecionado de bromo molecular (Br2), brometo de sódio, brometo de potássio, brometo de cálcio, brometo de magnésio e misturas dos mesmos, de preferência selecionados de brometo de sódio, brometo de potássio e misturas dos mesmos; c) tratamento da mistura obtida na etapa b) com uma base inorgânica selecionada de carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio e hidratos dos mesmos e misturas dos mesmos, de preferência selecionados de carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidratos dos mesmos e misturas dos mesmos, mais preferencialmente com carbonato de sódio ou hidratos dos mesmos, para atingir um valor de pH na faixa de 3,5-6,5, de preferência na faixa de 4,0-6,0, mais preferencialmente na faixa de 4,55,5; d) desacilação da diosmina acilada obtida na etapa c) por tratamento com uma base inorgânica, de preferência uma solução aquosa de uma base inorgânica, selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio, de preferência selecionado de hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; em que nenhum solvente orgânico é adicionado ao longo do processo.

[079] Opcionalmente, a diosmina obtida após a etapa d) pode ser posteriormente purificada por uma ou mais cristalizações em meio aquoso.

[080] Por exemplo, a diosmina pode ser recristalizada em uma solução alcalina compreendendo água/hidróxido alcalino/ácido sulfúrico, por semente de diosmina. O hidróxido alcalino é, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

[081] Alternativamente, ou adicionalmente, a diosmina pode ser recristalizada dissolvendo-a em solução aquosa de hidróxido alcalino e subsequentemente acidificando com ácido sulfúrico para precipitar a diosmina. O hidróxido alcalino é, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

[082] O presente método é industrialmente vantajoso, pois evita o uso de solventes orgânicos ao longo do processo.

[083] Evitar o uso de solventes orgânicos em plantas de fabricação de produtos químicos tem várias vantagens. Em primeiro lugar, o impacto ambiental do processo é reduzido evitando a descarga dos solventes nas águas do processo e sua emissão como compostos orgânicos voláteis (VOCs). Além disso, reduz os riscos ocupacionais em potencial para os trabalhadores. Além disso, reduz consideravelmente os custos de produção.

[084] Por outro lado, o processo da presente invenção fornece, pela primeira vez, diosmina com um teor de halogênio inferior a 1000 ppm e isento de solventes orgânicos residuais. O teor de halogênio significa teor de bromo no caso de o bromo ter sido utilizado na etapa b) do processo, ou também significa iodo no caso de iodo ter sido utilizado na etapa b) do processo.

[085] O único solvente orgânico utilizado no método atual é o anidrido de ácido carboxílico C2-C4 utilizado na etapa a), que é ao mesmo tempo um reagente do processo, por isso é completamente hidrolisado para o correspondente ácido carboxílico C2-C4 , enquanto o ácido carboxílico C2-C4 liberado é, por sua vez, completamente removido através das águas do processo sob a forma de sais alcalinos ou alcalino-terrosos formados com as bases alcalinas ou alcalino- terrosas, que são utilizados em excesso nas etapas c) e d) do processo.

[086] Assim, com o método presente, a diosmina é obtida industrialmente isenta de solventes orgânicos.

[087] Em particular, a diosmina obtida pelo presente método é livre de solventes de álcool (tais como butanol, propanol, etanol ou metanol), solventes de amina (tais como piridina ou morfolina), solventes aromáticos (tais como tolueno), solventes de amida (tais como dimetilformamida), solventes orgânicos contendo enxofre (tais como sulfóxido de dimetil) ou solventes halogenados (tais como clorofórmio, cloreto de etileno ou diclorometano).

[088] Por conseguinte, outro aspecto da presente invenção é a diosmina obtida por este processo.

[089] Numa modalidade preferida, este aspecto da invenção refere-se à diosmina obtida por este processo, caracterizada por possuir um teor de halogênio inferior a 1000 ppm e isento de solventes orgânicos residuais.

[090] Numa modalidade particular, refere-se à diosmina obtida por este processo, caracterizada por ter um teor de iodo inferior a 1000 ppm e isento de solventes orgânicos residuais, no caso em que o iodo tenha sido utilizado na etapa b) do processo.

[091] Noutra modalidade particular, refere-se à diosmina obtida por este processo, caracterizada por ter um teor de bromo inferior a 1000 ppm e isento de solventes orgânicos residuais, no caso de o bromo ter sido utilizado na etapa b) do processo.

[092] O teor de halogênio (iodo ou bromo) é determinado por um ensaio de potenciometria após a combustão do oxigênio, de acordo com os métodos 2.2.36 (determinação potenciométrica da concentração iônica usando eletrodos seletivos de íons) e 2.5.10 (método do frasco de oxigênio) divulgado na edição 8.3 da Farmacopeia Europeia.

[093] Os exemplos seguintes são fornecidos a título de ilustração e não devem ser interpretados como limitando a presente invenção.

EXEMPLOS Exemplo 1

[094] Adicionam-se 160 g de anidrido acético, 3 g de acetato de potássio e 120 g de hesperidina a um reator. O meio de reação é então aquecido a 115-120 °C, mantendo esta temperatura durante uma hora aproximadamente, e o meio é então arrefecido até 60-70° C.

[095] Uma solução de iodeto de sódio em água (3,5 g, 24 mL) é adicionada ao recipiente de reação e é aquecida a refluxo. Em seguida, é adicionada ao reator uma solução preparada com 140 mL de peróxido de hidrogênio aquoso a 5,4% (p / p) e 70 μL de ácido sulfúrico 7,5 N, mantendo as condições de refluxo. Em seguida, o meio de reação é refrigerado para 40-50° C. Posteriormente, adiciona-se KOH (40 g) à mistura de reação para manter o pH na faixa de 3,5-5,5, a mistura é aquecida a 115-120° C por um mínimo de 3 Horas, e depois arrefecido a 30°C.

[096] A mistura reacional é adicionada a um vaso contendo solução aquosa de NaOH (1200 mL, 2,0-2,5 M) e a mistura é mantida durante 90 minutos, e depois adiciona-se ácido sulfúrico até atingir um pH de 7,5. O precipitado é então filtrado e lavado com água, para obter diosmina em bruto úmida.

[097] A diosmina bruta assim obtida é cristalizada por dissolução em solução aquosa de NaOH e subsequentemente acidificando com ácido sulfúrico até a precipitação do produto.

[098] O sólido é filtrado, lavado com água e seco. Foram obtidos 92 g de diosmina (77% de rendimento). Pureza de HPLC de 90%.

[099] O teor de iodo foi de 750 ppm conforme determinado por um ensaio de potenciometria após a combustão do oxigênio, de acordo com os métodos 2.2.36 (determinação potenciométrica da concentração iônica usando eletrodos seletivos de íons) e 2.5.10 (método do frasco de oxigênio) divulgado na edição 8.3 da Farmacopeia Europeia.

Claims

1. Processo para a preparação de diosmina a partir de hesperidina, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: a) acilação de hesperidina com o anidrido de um ácido carboxílico C2-C4; b) tratamento da mistura obtida na etapa a) com um halogênio selecionado de iodo e bromo em meio aquoso; c) tratamento da mistura obtida na etapa b) com uma base inorgânica para atingir um valor de pH na faixa de 3,5 a 6,5; d) desacilação da diosmina acilada obtida na etapa c) por tratamento com uma base inorgânica; em que nenhum solvente orgânico é adicionado ao longo do processo.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa a) é utilizado um catalisador selecionado de acetato de sódio e acetato de potássio.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que o anidrido de ácido carboxílico C2-C4 da etapa a) é anidrido acético.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o halogênio utilizado na etapa b) está na forma de halogênio molecular que é adicionado em uma quantidade estequiométrica.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que na etapa b): (i) o halogênio usado é halogênio molecular formado in situ a partir de um precursor de halogênio, em que o precursor de halogênio é adicionado em uma quantidade estequiométrica e oxidado no meio de reação na presença de um oxidante em uma quantidade estequiométrica; (ii) o halogênio utilizado está na forma de halogênio molecular em uma quantidade catalítica, e um oxidante é usado em uma quantidade estequiométrica; ou (iii) o halogênio utilizado é o halogênio molecular formado in situ a partir de um haleto, em que o haleto é usado em uma quantidade catalítica e um oxidante é usado em uma quantidade estequiométrica.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o oxidante é selecionado do grupo que consiste em peróxido de hidrogênio, percarbonato de sódio, percarbonato de potássio, perborato de sódio, perborato de potássio, permanganato de sódio, permanganato de potássio, dicromato de sódio, dicromato de potássio e hidratos dos mesmos.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o oxidante é selecionado de percarbonato de sódio, percarbonato de potássio, perborato de sódio, perborato de potássio e hidratos dos mesmos.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de que o halogênio é iodo molecular e é formado in situ a partir de um precursor de halogênio conforme definido em (i) ou a partir de um haleto conforme definido em (iii), como definido na reivindicação 5, e em que o precursor de halogênio ou haleto é selecionado a partir de iodeto de sódio, iodeto de potássio, iodeto de cálcio, iodeto de magnésio e misturas dos mesmos, preferencialmente o iodeto é selecionado a partir de iodeto de sódio, iodeto de potássio e misturas dos mesmos.

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de que o halogênio é bromo molecular e é formado in situ a partir de um precursor de halogênio conforme definido em (i) ou a partir de um haleto conforme definido em (iii), como definido na reivindicação 5, e em que o precursor de halogênio ou haleto é selecionado a partir de brometo de sódio, brometo de potássio, brometo de cálcio, brometo de magnésio e misturas dos mesmos.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a base inorgânica da etapa c) é selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, hidratos dos mesmos, e misturas dos mesmos.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteriza-do pelo fato de que a base inorgânica é selecionada de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e misturas dos mesmos.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que na etapa c) o valor de pH está na faixa de 4,5 a 5,5.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a diosmina obtida após a etapa d) é recristalizada em meio aquoso.