PT103391A

PT103391A - Processo para fabrico de lohexol

Info

Publication number: PT103391A
Application number: PT103391A
Authority: PT
Inventors: Joao Bandarra; William Heggie; Susana Marto
Original assignee: Hovione Farmaciencia S A
Priority date: 2005-11-24
Filing date: 2005-11-24
Publication date: 2007-05-31
Also published as: AU2006318924A1; JP2009517373A; ES2375494T3; NO340888B1; EP1951657B1; KR20090004842A; JP5139993B2; US20090048463A1; KR101320436B1; ATE529396T1; BRPI0620543A2; CN101336228B; PT103391B; PL1951657T3; CN101336228A; EP1951657A1; NO20082271L; US7541494B2; WO2007060380A1; ZA200804421B

Abstract

A INVENÇÃO REFERE-SE A UM PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE LOHEXOL POR ALQUILAÇÃO DE 5-ACETAMIDO-N,N'-BIS (2,3-DIHIDROXIPROPILO) -2,4,6-TRIIODOISOFTALAMIDA USANDO O 2-(2-METOXI-ETOXI)-ETANOL COMO SOLVENTE NA PRESENÇA DE UMA BASE, E ISOLANDO OPCIONALMENTE O IOHEXOL BRUTO DA MISTURA DE REACÇÃO. O AGENTE DE ALQUILAÇÃO É PREFERENCIALMENTE O 1-CLORO-2,3-PROPANODIOL E A BASE UM HIDRÓXIDO DE UM METAL ALCALINO, TAL COMO HIDRÓXIDO DE SÓDIO OU HIDRÓXIDO DE POTÁSSIO.

Description

DESCRIÇÃO

PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE IOHEXOL 5 A presente invenção diz respeito a um processo para a produção de iohexol, 5-[N-(2,3-dihidroxipropilo)-acetamido]-N,N,-bis(2,3'dihidroxipropilo)2,416-triiodoisoftalamida. O iohexol é um dos agentes de contrate de raios-X não iónicos de iodo 10 mais usualmente usados. Na produção de iohexol está envolvida uma síntese com vários passos.

Encontram-se descritos na literatura vários métodos para a síntese do iohexol. Dado que a dose de iohexol, administrada durante curto período de tempo, 15 pode ir até 10Og ou mais, o uso de solventes com baixa toxicidade no passo final é crucial, uma vez que é previsível que algum solvente residual, mesmo em níveis baixos, permaneça no produto final. De um ponto de vista industrial solventes ao mesmo tempo de baixa toxicidade e facilmente disponíveis são preferíveis quando se leva a cabo o último passo do processo. É necessário um passo eficiente e 20 industrialmente viável de purificação e cristalização, não apenas para obter um produto cujas impurezas são mantidas em níveis mínimos, mas também em que os níveis de solventes residuais sejam muito baixos. O uso de 2-metoxietanol e de misturas de 2-metoxietanol / isopropanol e um solvente escolhido de um C1-C5-monoalquilo éter de um C3-C10 alquilenoglicol estão descritos respectivamente 25 nas patentes WO 98/08804 e WO 2005/003080 como solventes de reacção em que é efectuada a N-alquilação do átomo de azoto do 5-acetamido-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropilo )-2,4,6- triiodoisoftalamida.

De acordo com os processos definidos no estado da técnica, após reacção 30 completa, o iohexol bruto é isolado através da remoção do solvente de ponto de ebulição elevado tal como o 2-metoxietanol, usualmente por destilação, seguido de purificação do produto bruto por métodos conhecidos e finalmente cristalizado a partir de um álcool adequado tal como é descrito na US-6,469,208 e nas 1 referências aí citadas, ou através de misturas de solventes, incluindo os solventes de reacção com ponto de ebulição elevado e álcoois como o metanol, tal como descrito em W02005/003080 ou ainda o 1-metoxi-2-propanol sozinho ou misturado com outros solventes, tal como o isopropanol segundo a reivindicação 5 US-6,897,339.

Na indústria, a remoção de solventes com elevado ponto de ebulição é uma operação que consume tempo e energia. Existe também um risco aumentado de degradação do produto se durante este passo de concentração estiverem 10 envolvidas altas temperaturas. Adicionalmente, de um ponto de vista ambiental, tanto os efluentes aquosos como os orgânicos têm que ser eliminados, aumentando consideravelmente os custos.

Deve dar-se preferência ao uso de um solvente mais conveniente na fase 15 de reacção, mais facilmente eliminado e que permita que o iohexol bruto seja isolado de uma forma simples, preferencialmente por precipitação da mistura de reacção com um não-solvente que será facilmente removido por um tratamento subsequente. De acordo com o procedimento da presente invenção, o iohexol bruto é isolado por precipitação. Os restantes passos do processo, até à 20 cristalização final são essencialmente aquosos, o que é o mais desejável tanto industrial como ambientalmente. A vantagem adicional é a redução do custo total do processo de produção.

Tendo apreciado as considerações anteriores, descobrimos 25 surpreendentemente que o 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol cumpre os requisitos acima destacados.

De acordo com o disposto, a presente invenção permite um processo para a produção de iohexol, cujo processo compreende alquilar o 5-Acetamido-N,N'-30 bis(213-dihidroxipropilo)-2,4,6-triiodoisoftalamida usando o 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol como solvente na presença de uma base, e opcionalmente isolando o iohexol bruto a partir da mistura de reacção. 2

Quando o 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol é usado em conjunto com um não-solvente de baixo ponto de ebulição como acetona, 4-metilpentan-2-ona, 2-metilpropan-1-ol, propan-2-ol ou acetato de isopropilo, na fase de isolamento o iohexol bruto pode ser precipitado directamente da mistura de reacção. O 2-(2-5 metoxi-etoxi)-etanol pode então ser eficientemente removido a partir do sólido por filtração, seguido de lavagem do bolo de filtração com o solvente de baixo ponto de ebulição. Os solventes descritos na estado da técnica, tal como o 2-metoxietanol de estrutura semelhante, não pode ser usado neste processo devido à formação de sólidos tipo goma. Assim, o iohexol bruto é filtrado, lavado com o 10 não-solvente para remover vestígios do solvente de reacção e de outras impurezas da reacção. Uma vantagem adicional é que o rendimento do iohexol recuperado é quase quantitativo. Depois disso, o bolo de filtração é dissolvido em água e os sais que se formam durante a reacção são removidos pelo uso de resinas de permuta iónica. Depois da purificação adicional, se necessário, a água 15 é removida e o iohexol pode ser cristalizado a partir de etanol usando as condições descritas na US-6,469,208.

Uma vantagem adicional inesperada que o uso de 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol confere ao processo, prende-se com a sua surpreendente eficácia como solvente 20 de reacção para a produção de iohexol. Alguns dos benefícios são: a reacção pode ser executada com alta concentração; a reacção pode ser executada a baixas temperaturas reduzindo assim a decomposição e a formação de produtos secundários; é necessária menos quantidade de solvente e por isso os efluentes são reduzidos significativamente. O 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol basificado é um 25 excelente solvente do 5-acetamido-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropilo)-2,4,6-triiodoisoftalamida, sendo a dissolução alcançada após uma ou duas horas de agitação nas condições descritas adiante. Esta é uma melhoria importante em relação ao estado da técnica porque o método da presente invenção reduz o tempo que o 5-acetamido-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropilo)-2,4,6-triiodoisoftalamida 30 está em contacto com a base a altas temperaturas antes da adição do agente de alquilação, reduzindo assim a potencial formação de impurezas. Tipicamente, no estado da técnica (vide os exemplos descritos em WO 2005/003080), o 5-acetamido-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropilo)-2,4,6-triiodoisoftalamida é agitado a 45°C 3 durante a noite. Esta fase inicial mais prolongada da reacção implica tempos de processamento mais longos. O processo da presente invenção requer tempos mais curtos e o típico ponto final para reacção completa, no qual a reacção é parada, demora menos do que 24 horas. Isto resulta numa redução das impurezas 5 resultantes de reacções de O-alquilação e de outras impurezas variadas de processo.

No processo da presente invenção, é permitido ao 5-acetamido-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropilo)-2,4,6-triiodoisoftalamida reagir com um agente de 10 alquilaçâo, o qual deverá ser preferencialmente 3-cloropropano-1,2-diol, em 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol (o solvente de reacção) preferencialmente numa concentração de 25 a 40% (p/p) relativa ao solvente, apropriadamente de 25 a 33°C preferencialmente durante 18 a 24 horas. Então, o 5-acetamido-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropilo)-2,4,6-triiodoisoftalamida é suspendido em 2-(2-metoxi-etoxi)-15 etanol e uma base, que deve ser preferencialmente uma solução aquosa concentrada de um hidróxido de um metal alcalino, de preferência hidróxido de sódio, é adicionada para provocar a dissolução a uma temperatura entre 40°C a 60°C, mais designadamente de 50 a 55°C. A concentração da base, por exemplo uma solução de hidróxido de sódio, é preferível entre 59 a 73% peso/volume de 20 água, mais designadamente entre 65 a 67%. A dissolução é tipicamente alcançada após cerca de uma ou duas horas de agitação a temperaturas entre 40 a 60°C. Depois de arrefecer, preferencialmente até uma temperatura entre 25 a 35°C, é adicionado o agente de alquilaçâo, por exemplo 3-cloropropano-1,2-diol, permitindo à reacção prosseguir, de preferência a uma temperatura entre 25 e 25 35°C mais designadamente de 29 a 31°C, até que seja alcançado o nível desejado de conversão.

Após reacção completa, o pH da mistura é tipicamente ajustado para um valor inferior a 7, de preferência entre 5 e 6 através da adição de um ácido 30 adequado, por exemplo ácido clorídrico ou ácido acético, e o conteúdo de água reduzido para preferencialmente abaixo de 1% (p/p) através de vácuo ou destilação azeotrópica de uma pequena porção do solvente. O solvente restante é preferencialmente separado do iohexol por precipitação do produto como um 4 sólido da seguinte forma: a mistura é adicionada a um não-solvente aquecido, por exemplo acetona, a uma temperatura entre 45 a ôO°C, preferencialmente de 52 a 56°C. O iohexol precipita resultando uma boa dispersão dos sólidos na mistura. A suspensão é arrefecida de preferência, durante não menos de uma hora, a uma 5 temperatura entre 0 e 25°C, mais designadamente a uma temperatura entre 0 e 5°C e tipicamente agitada por não menos do que meia hora com o objectivo de maximizar o rendimento. Os sólidos são separados por filtração e lavados com o não-solvente, o qual pode ser arrefecido previamente a esta lavagem. 10 Uma outra vantagem importante da presente invenção caracteriza-se pelo facto de o não solvente poder ser recuperado das águas-mães, já que é facilmente separável do 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol de alto ponto de ebulição, através de simples destilação, e reutilizado no processo, diminuindo assim o impacto ambiental através da redução do volume do efluente orgânico e da 15 redução dos custos industriais.

Depois disto, o iohexol bruto pode ainda ser purificado pelos métodos descritos no estado da técnica, por exemplo em US-6,469,208. 20 O processo da invenção é melhor esclarecido pela descrição dos exemplos não limitativos descritos adiante.

Exemplo 1 25 Adicionou-se 5-acetamido-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropilo)-2,4,6- triiodoisoftalamida (200g; 0,27 moles) a 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol (300 ml) e aqueceu-se a 44-46°C. A esta temperatura adicionou-se uma solução previamente preparada de hidróxido de sódio (15,0 g) e água (18,3 ml) tendo a mistura sido aquecida a 50-52°C até à dissolução. A solução foi arrefecida a 29 -31°C e 30 adicionou-se 1-cloro-2,3-propanodiol (37,2 g) à solução. Com a temperatura ajustada a 29-31 °C foi agitada até reacção completa (21 h). A reacção foi extinta através da adição de ácido clorídrico concentrado até se atingir um pH entre 4 e 5. 5

Parte do solvente foi destilado sob vácuo até a água contida na mistura de reacção ser de 0,04% p/p por Karl-Fischer. A solução foi lentamente adicionada a acetona (1600 ml) previamente 5 aquecida a 55°C. A suspensão foi arrefecida a uma temperatura entre 0 e 5°C, filtrada sob azoto e o sólido foi suspendido em acetona (800 ml) a 0°C, filtrado sob azoto, lavado com acetona (200 ml) e seco a 60 °C. Foram obtidas 236.6g de iohexol bruto com um conteúdo de 2547ppm de 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol. 10 Exemplo 2

Adicionou-se 5-acetamido-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropilo)-2,4,6- triiodoisoftalamida (100g) a 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol (125 ml) e aqueceu-se a 44-46°C. A esta temperatura adicionou-se uma solução previamente preparada de 15 hidróxido de sódio (7,48 g) e água (9,12 ml) e a mistura foi aquecida a 50-52°C até à dissolução. Foram utilizados 25ml de 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol para lavar o equipamento usado para preparar o hidróxido de sódio, que foi adicionado à mistura de reacção. Após uma hora a 52°C, a mistura de reacção foi aquecida a 60°C e mantida nesta temperatura durante 20 minutos, após os quais se observou 20 a dissolução. A solução foi arrefecida a 29 -31 °C e adicionou-se 1-cloro-2,3-propanodiol (18,8 g) à mistura de reacção. A temperatura foi ajustada a 29-31 °C e agitada até reacção completa (21 h). A reacção foi extinta através da adição de 1,72ml de ácido clorídrico concentrado. Parte do solvente foi destilado sob vácuo até a água contida na mistura de reacção ser de 0,04% p/p por Karl-Fischer. 25 A solução foi lentamente adicionada a 800 ml de acetona recuperada, que fora previamente aquecida a 56°C. A suspensão foi arrefecida a uma temperatura entre 0°C e 5°C, agitada durante 1 hora a esta temperatura, filtrada sob azoto e o 30 sólido suspendido em acetona recuperada (400 ml) a 0°C, filtrado sob azoto, lavado com acetona (100 ml) e seco a 60 °C. Foram obtidos 113,4g de iohexol bruto num conteúdo de 3569ppm de 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol. 6

Exemplo 3

Foram convertidas 100g de 5-acetamido-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropilo)-2,4,6-triiodoisoftalamida em iohexol nas condições experimentais descritas no 5 exemplo 2. Após conversão completa a reacção foi parada através da adição de 0,8ml de ácido acético glaciar.

Uma metade da mistura de reacção foi aquecida entre 60 a 70°C e foram destilados sob vácuo 12ml de solvente. Após a destilação o conteúdo de água era 10 de 0,16% (p/p). A solução aquecida de iohexol em 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol foi adicionada lentamente a 400 ml de acetona previamente aquecida a uma temperatura entre 50 e 55°C e agitada durante 30 minutos à mesma temperatura. A suspensão foi arrefecida a uma temperatura entre 0 e 5°C, filtrada sob azoto e o sólido suspendido em acetona (200 ml) após o que foi armazenado durante a 15 noite à temperatura ambiente. A suspensão foi arrefecida a uma temperatura entre 0 a 5°C e agitada durante 30 minutos e esta temperatura. Os sólidos foram recolhidos por filtração, lavados com acetona (124 ml) e secos a 60°C. Foram obtidos 56,16g de iohexol bruto num conteúdo de 6215ppm de 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol. 20

Exemplo 4 O conteúdo de água da solução de iohexol bruto correspondendo a 25g de 5-acetamido-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropilo)-2,4,6-triiodoisoftalamida (previamente 25 convertido em iohexol bruto nas condições descritas no exemplo 2, no qual o solvente foi usado numa razão de 3ml por grama de partida de 5-acetamido-N,N-bis(2,3-dihidiOxipropilo)-2,4,6-triiodoisoftalamida) foi reduzido para não mais do que 0,4% por destilação azeotrópica. Depois, a mistura de reacção foi adicionada a 2-metilpropan-1-ol (200ml) previamente aquecido a 75°C. A suspensão obtida foi 30 arrefecida à temperatura ambiente. Os sólidos foram recolhidos por filtração, lavados com 2-metilpropan-1-ol (75 ml) e secos a 60 °C. Foram obtidos 23,45g de iohexol bruto num conteúdo de 2675ppm de 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol. 7

Exemplo 5

Uma solução de iohexol bruto (15% p/p) em água, contendo 88,26g de 5 iohexol, foi passada sequencialmente através de um conjunto de resinas de permuta iónica ácidas e básicas para remoção dos sais e outras impurezas do processo. A água foi removida por destilação e o solvente foi substituído por etanol. O conteúdo de água foi assim reduzido por destilação azeotrópica e o iohexol foi então cristalizado a partir de etanol (354ml) a 75°C com o conteúdo de 10 água abaixo 1% p/p na mistura de cristalização. O iohexol assim obtido foi lavado com etanol (268ml) a 75°C agitado durante 2 horas a esta temperatura, a suspensão foi arrefecida abaixo de 5°C, filtrada e lavada com etanol absoluto. Após secagem a 60°C, foram obtidos por HPLC 62,38g de iohexol com uma pureza de 99,2% em área com 0,4% de impurezas de O-alquilação. O conteúdo 15 por HPLC da maior impureza isolada desconhecida presente no produto final é 0,03% sendo o conteúdo de 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol de 77ppm.

Exemplo 6 20 Uma solução de iohexol bruto em água (11% p/p), contendo 35,75g de iohexol (previamente separado da mistura de reacçâo por precipitação com propan-2-ol e seco nas condições do exemplo 2) foi passada sequencialmente através de um conjunto de resinas de permuta iónica ácidas e básicas para remoção dos sais e de outras impurezas do processo. O iohexol foi isolado nas 25 condições experimentais descritas no Exemplo 5. A água foi removida por destilação e o solvente foi substituído por etanol. O conteúdo de água foi ainda reduzido por destilação azeotrópica e o iohexol foi finalmente cristalizado a partir de etanol (200ml) a 75°C com um conteúdo de água abaixo de 1% p/p na mistura de cristalização. O iohexol assim obtido foi lavado com etanol (185ml) a 75°C e 30 agitado durante 4 horas a esta temperatura, a suspensão foi arrefecida abaixo de 5°C, filtrada e lavada com etanol absoluto (50ml). Após secagem a 60°C, foram obtidos 22,37g de iohexol com uma pureza 99,6% em área por HPLC com 0,22% de impurezas de O-alquilação. O conteúdo por HPLC da maior impureza isolada 8 desconhecida presente no produto final é de 0,03% sendo o conteúdo de 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol de 51ppm.

Hovfone FarmaCíenda SA Sete Casas, 22 de Dezembro de 2005. 9

Claims

V Reivindicações 1. Um processo para produção de iohexol caracterizado pelo facto do processo incluir a alquilação de 5-Acetamido-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropilo)-2,4,6-triiodoisoftalamida usando 2-(2-metoxi-etoxi)-etanol como solvente em presença de uma base e por isolamento do iohexol bruto a partir da mistura de reacção.
2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do agente de alquilação ser 1-cloro-2,3-propanodiol.
3. Um processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar o solvente na razão de 1ml para 3ml por grama de 5-acetamido-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropilo)-2,4,6- triiodoisoftalamida.
4. Um processo de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto da base ser um hidróxido de um metal alcalino, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
5. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de uma solução aquosa da base ser adicionada à suspensão de 5-acetamido-N,N’-bis(2,3- dihidroxipropilo)-2,4,6-triiodoisoftalamida no solvente.
6. Um processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto da concentração da base ser 59 a 73%, expressa em peso por volume.
7. Um processo de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto da quantidade da base adicionada ser entre 71 mg e 78,5mg por grama de 5-acetamido-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropilo)-2,4,6- triiodoisoftalamida.
8. Um processo de acordo com as reivindicações 5, 6 ou 7, caracterizado pelo facto da temperatura da mistura da reacção se situar entre 40 e 60°C, sendo agitada até a dissolução ser alcançada.
9. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto da reacção de alquilação se efectuar entre 25 e 35°C.
10. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto do pH da mistura de reacção, após reacção completa, ser ajustado entre 5 e 7 com um ácido.
11. Um processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto do ácido ser ácido clorídrico ou ácido acético. 1
12. Um processo de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo facto de o teor em água ser ajustado para um valor inferior a 1 % por destilação sob vácuo ou azeotrópica.
13. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo facto de englobar ainda o isolamento de iohexol bruto por precipitação com um não-solvente.
14. Um processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto do citado não-solvente ser acetona, 2-metilpnopano-1-ol, ou propano-2-ol.
15. Um processo de acordo com as reivindicações 13 ou 14, caracterizado pelo facto da mistura de reacção ser adicionada ao não-solvente a uma temperatura entre 50 e 75°C.
16. Um processo de acordo com as reivindicações 13, 14 ou 15 caracterizado pelo facto do iohexol bruto ser separado do solvente por filtração e lavado com o não-solvente.
17. Um processo de acordo com as reivindicações 13, 14, 15 ou 16, caracterizado pelo facto de englobar ainda a recuperação do não-solvente por destilação e reutilização no processo.

Hovfone FamiaClertciâ *+ Sete Casas, 22 de Dezembro de 2005. 2