KR20090004842A - 이오헥솔의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

용매로서 2(2-메톡시-에톡시)-에탄올을 사용하여, 염기 존재하에서, 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈라미드를 알킬화하는 단계 및 선택적으로 상기 반응 혼합물로부터 조 이오헥솔을 분리하는 단계를 포함하는, 이오헥솔의 제조방법. 바람직하게는, 상기 알킬화제는 1-클로로-2,3-프로판디올이고, 상기 염기는 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드와 같은 알칼리 금속 히드록시드이다.
이오헥솔

Description

이오헥솔의 제조방법{PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF IOHEXOL}
본 발명은 이오헥솔, 즉 5-[N-(2,3-디히드록시프로필)-아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)2,4,6-트리아이오도이소프탈라미드의 제조방법에 관한 것이다.
이오헥솔은 가장 빈번히 사용되는 비-이온성 요오드화(iodinated) X-선 조형제 중 하나이다. 이오헥솔의 제조에 있어서는 다-단계 합성이 관여된다.
이오헥솔의 합성을 위한 몇 가지 방법이 문헌에 개시된 바 있다. 단기간에 걸쳐 투여된 이오헥솔의 용량(dose)이 100 g 혹은 그 이상에 달할 수 있다는 것으로부터, 최종 단계에서 낮은 독성을 갖는 용매의 사용이 매우 중요하며, 이는 얼마의 잔류 용매가, 낮은 수준이라도, 최종 생성물에 항상 남아있을 것으로 예측되기 때문이다. 산업적 관점에서, 제조방법의 최종 단계를 수행할 때, 쉽게 적용할 수 있고 또한 낮은 독성을 갖는 용매가 바람직하다. 효율적이고 산업적으로 적용할 수 있는 정제 및 결정화 단계는 불순물이 최소한의 수준으로 유지된 생성물을 얻는 것을 필요로 할 뿐만 아니라, 잔류 용매의 수준이 또한 매우 낮을 것을 필요로 한다. 2-메톡시에탄올 및 2-메톡시에탄올/이소프로판올의 혼합물의 사용 및 C3-C10 알킬렌-글리콜의 C1-C5-모노알킬 에테르로부터 선택된 용매가, 각각 WO 98/08804 및 WO 2005/003080에, 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈라미드의 질소 원자의 N-알킬화가 수행되는 반응 용매로서 개시되어 있다.
상기 선행기술에 정의된 제조방법에 따르면, 반응 종료 후 조(crude) 이오헥솔을 2-메톡시에탄올과 같은 고비점 용매(high boiling solvent)의 제거, 통상 증류에 의해 제거하여 분리한 후, 상기 조 생성물을 공지의 방법으로 정제하고, 최종적으로 US-6,469,208 및 이에 인용된 문헌에 기술된 적절한 알코올로부터, 혹은 WO2005/003080에 개시된 바와 같이 고비점 반응 용매 및 메탄올과 같은 알코올을 포함하는 용매 혼합물로부터, 혹은 US-6,897,339에 특허청구된 바와 같이 1-메톡시-2-프로판올 단독 또는 이소프로판올과 같은 다른 용매와의 혼합물로부터 결정화시킨다.
산업적으로, 상기 고비점 용매의 제거는 시간과 에너지를 소모하는 공정이다. 또한, 이러한 농축 단계 중에 높은 온도가 관여될 경우 생성물이 손상(degrade)될 위험성이 증가된다. 또한, 환경적 관점에서, 제조방법 중에 수성 및 유기 흐름(streams)이 처리되어야 하며, 이는 비용을 크게 상승시킨다.
반응 단계에서, 쉽게 제거되고, 또한 조 이오헥솔을 간단한 방법으로, 바람직하게는 연속적인 처리에 의해 쉽게 제거될 수 있는 비-용매를 사용한 반응 혼합물의 침전에 의해 분리할 수 있도록 하는, 보다 간편한 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 제조방법에 따라, 조 이오헥솔을 침전에 의해 분리시킨다. 최종 결정화까지 이르는 나머지 제조 단계는 필수적으로 수성이며, 이는 산업적으로 및 환경적으로 더욱 바람직하다. 다른 장점은 제조 공정의 총 비용을 낮춘다는 것이다.
상기 필요성을 인식하여, 본 발명자들은, 놀랍게도, 2-(2-메톡시에톡시)에탄올이 상기한 요건에 부합한다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 용매로서 2(2-메톡시-에톡시)-에탄올을 사용하여, 염기 존재하에서, 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈라미드를 알킬화하는 단계 및 선택적으로 상기 반응 혼합물로부터 조(crude) 이오헥솔을 분리하는 단계를 포함하는, 이오헥솔의 제조방법을 제공한다.
분리 단계에서 2-(2-메톡시에톡시)에탄올을 아세톤, 4-메틸펜탄-2-온, 2-메틸프로판-1-올, 프로판-2-올 또는 이소프로필 아세테이트와 같은 저비점 비-용매(lower boiling non-solvent)와 조합하여 사용할 경우, 조 이오헥솔을 반응혼합물로부터 직접 침전시킬 수 있다. 이후, 상기 2-(2-메톡시에톡시)에탄올은 여과 후 여과 케이트(filter cake)를 상기 선택된 저비점 용매로 세척함으로써 상기 고체로부터 효율적으로 제거될 수 있다. 구조적으로 유사한 2-메톡시에탄올과 같은 선행기술에 공지된 용매는 점착성의(gummy) 고체를 형성하기 때문에 본 제조방법에 사용될 수 없다. 따라서, 조 이오헥솔을 여과하고, 비-용매로 세척함으로써 잔류하는 반응 용매 및 반응으로부터의 다른 불순물이 제거된다. 추가의 장점은 회수되는 이오헥솔의 수율이 거의 정량적이라는 것이다. 이후, 상기 여과 케이크는 물에 용해되고 반응 중에 형성된 염은 이온 교환 수지의 사용에 의해 제거된다. 추가 정제 후, 필요할 경우, 상기 물이 제거되고 상기 이오헥솔은 US-6,469,208에 개시된 조건을 사용하여 에탄올로부터 결정화시킬 수 있다.
2-(2-메톡시에톡시)에탄올의 사용이 본 제조방법에 부여하는 또 다른 예기치 못한 장점은 2-(2-메톡시에톡시)에탄올이 이오헥솔 제조를 위한 반응 용매로서 놀랍게도 매우 효율적이라는 것이다. 몇 가지 장점은 다음과 같다: 반응이 높은 농도로 수행될 수 있다; 반응이 더욱 낮은 온도에서 수행될 수 있으며, 따라서 분해(decomposition) 및 부-생성물의 형성을 줄일 수 있다; 보다 적은 용매를 필요로 하며, 따라서 폐기물(waste streams)을 유의성 있게 감소시킨다. 2-(2-메톡시에톡시)에탄올은 염기화된(basified) 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈라미드에 대한 훌륭한 용매이며, 용해는 이하에서 기술한 조건에서의 교반으로 1 내지 2 시간에 달성된다. 이는 본 발명의 제조방법이 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈라미드가 알킬화제를 가하기 전에 높은 온도에서 염기와 접촉하는 시간을 줄이고, 따라서 불순물의 형성 가능성을 줄이기 때문에, 선행기술에 대하여 중요한 개선점이다. 전형적으로, 선행기술에서는(WO 2005/003080에 기술된 실시에 참조) 상기 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈라미드를 45 ℃에서 밤새 교반한다. 이러한 장시간의 반응 초기 단계는 더욱 장시간의 공정 시간을 의미한다. 본 발명의 제조방법은 훨씬 더 짧은 시간을 필요로 하며, 반응을 퀀칭(quenching)하는 반응 종료를 위한 전형적인 최종점이 24 시간 이내로 소요된다. 이는 O-알킬화 반응으로부터 야기되는 분순물 및 기타 공정상의 불순물을 감소시키게 된다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈라미드는, 2-(2-메톡시에톡시)에탄올 (반응 용매) 중에서, 알킬화제, 바람직하게는 3-클로로프로판-1,2-디올과, 바람직하게는 상기 용매에 대하여 25% 내지 40% (w/w)의 농도로, 적절하게는 25 ℃ 내지 33 ℃에서, 바람직하게는 18 내지 24 시간 동안 반응시킨다. 따라서, 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈라미드는 2-(2-메톡시에톡시)에탄올 중에 현탁되고, 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 히드록시드, 더욱 바람직하게는 소듐 히드록시드의 진한(concentrated) 수성 용액을, 적절하게는 40 내지 60 ℃, 바람직하게는 50 내지 55 ℃에서 가하여 용해시킨다. 상기 염기, 예를 들어 소듐 히드록시드 용액의 농도는 바람직하게는 물 중 59 내지 73 % 중량/용적(% weight/volume), 더욱 바람직하게는 65 내지 67 % 이다. 용해는 전형적으로 40 내지 60 ℃의 온도에서의 교반으로 약 1 내지 2 시간 후에 달성된다. 바람직하게는 25 내지 35 ℃의 온도로 냉각한 후, 알킬화제, 예를 들어 3-클로로프로판-1,2-디올을 가하고, 적절하게는 25 내지 35 ℃의 온도에서, 바람직하게는 29 내지 31 ℃의 온도에서 원하는 수준의 전환이 얻어질 때까지 반응을 진행시킨다.
반응 종료 후, 반응 혼합물의 pH는 전형적으로 7 이하, 바람직하게는 5 내지 6으로, 적절한 산, 예를 들어 염산 또는 아세트산을 가하여 조절되며, 바람직하게는 수분 함량을 1% (w/w) 아래로, 소량의 용매의 진공 증류 또는 공비 증류에 의해 감소시킨다. 나머지 용매는 바람직하게는 다음 방법으로 고체로서 생성물의 침전에 의해 이오헥솔로부터 분리된다: 반응 혼합물을 가온한 비-용매, 예를 들어 아세톤에, 45 내지 60 ℃, 바람직하게는 52 내지 56 ℃의 온도에서 가한다. 상기 이오헥솔은 반응 혼합물 중에서 고체의 훌륭한 분산을 제공하며 침전한다. 상기 현탁액은 바람직하게는 1 시간 이상 동안 0 ℃ 내지 25 ℃, 바람직하게는 0 내지 5 ℃의 온도로 냉각시키며, 전형적으로 수율을 최대화할 목적으로 30 분 이상 동안 교반시킨다. 상기 고체는 여과에 의해 분리되고, 상기 비-용매로 세척되며, 상기 세척 전에 미리 냉각시킬 수도 있다.
본 발명의 다른 중요한 장점은 비-용매를 모액(mother liquor)로부터 회수할 수 있다는 것이며, 이는 간단한 증류에 의해 고비점의 2-(2-메톡시에톡시)에탄올로부터 쉽게 분리되어 상기 제조방법에 재사용되므로, 유기 폐기물 양(volumne)의 감소 및 산업적 비용의 감소에 의해 환경적인 영향을 줄인다.
이 후, 상기 조 이오헥솔은 선행 기술, 예를 들어 US-6,469,208에 개시된 방법으로 추가로 정제될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 이하에서 기술하는 비-제한적인 실시예의 기술에 의해 최적으로 명확히 된다.
실시예 1
5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈라미드(20Og; 0.27 moles)을 2-(2-메톡시-에톡시)에탄올(300 ml)에 가하고, 44- 46 ℃로 가온하였다. 이 온도에서 미리 제조한 소듐 히드록시드(15.0 g) 및 물(18.3 ml)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 50-52 ℃로 용해될 때까지 가온하였다. 상기 용액을 29 ℃ - 31 ℃로 냉각하고, 1-클로로-2,3-프로파노디올(37.2 g)을 상기 용액에 가하였다. 상기 온도를 29 ℃ - 31 ℃로 맞추고, 반응 종료까지(21 시간) 교반하였다. 진한 염산을 pH 4 내지 5까지 가하여 퀀칭(Quenching)을 수행하였다. 반응 혼합물 중에서 칼-피셔(Karl-Fischer)에 의한 수분함량 값이 0.04% w/w가 될 때까지 용매의 일부를 진공 증류하였다.
상기 용액을 미리 55 ℃로 가온한 아세톤(1600 ml)에 천천히 가하였다. 상기 현탁액을 O ℃ 내지 5 ℃의 온도로 냉각하고, 질소 하에서 여과하고, 상기 고체를 O ℃에서 아세톤(800 ml)에 현탁시키고, 질소 하에서 여과하고, 아세톤(200 ml)으로 세척하고, 60 ℃에서 건조하였다. 2547 ppm의 2-(2-메톡시-에톡시)에탄올 함량을 갖는 236.6 g의 조 이오헥솔을 얻었다.
실시예 2
5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈라미드(10Og)을 2-(2-메톡시-에톡시)에탄올(125 ml)에 가하고, 44-46 ℃로 가온하였다. 이 온도에서 미리 제조한 소듐 히드록시드(7.48 g) 및 물(9.12 ml)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 50-52 ℃로 용해될 때까지 가온하였다. 25 ml의 2-(2-메톡시-에톡시)에탄올을 사용하여 상기 소듐 히드록시드 용액을 제조하기 위하여 사용된 장치를 세척하여, 상기 반응 혼합물에 가하였다. 52 ℃에서 약 1 시간 후에, 반응 혼합물을 60 ℃로 가온하고, 20 분 동안 이 온도에서 방치한 후, 용해가 관찰되었다. 상기 용액을 29 - 31 ℃로 냉각하고, 1-클로로-2,3-프로파노디올(18.8 g)을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 상기 온도를 29 ℃ - 31 ℃로 맞추고, 반응 종료까지(21 시간) 교반하였다. 1.72 ml의 진한 염산을 가하여 퀀칭(Quenching)을 수행하였다. 반응 혼합물 중에서 칼-피셔(Karl-Fischer)에 의한 수분함량 값이 0.04% w/w가 될 때까지 용매의 일부를 진공 증류하였다.
상기 용액을 미리 56 ℃로 가온한 회수된 아세톤 800 ml에 천천히 가하였다. 상기 현탁액을 O ℃ 내지 5 ℃의 온도로 냉각하고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 질소 하에서 여과하고, 상기 고체를 O ℃에서 회수된 아세톤(400 ml)에 현탁시키고, 질소 하에서 여과하고, 아세톤(100 ml)으로 세척하고, 60 ℃에서 건조하였다. 3569 ppm의 2-(2-메톡시-에톡시)에탄올 함량을 갖는 113.4 g의 조 이오헥솔을 얻었다.
실시예 3
100 g의 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈라미드를 실시예 2에 기술된 실험 조건으로 이오헥솔로 전환시켰다. 전환 종료 후, 상기 반응을 0.8 ml의 빙초산을 가하여 퀀칭하였다.
반응 혼합물의 반을 60 내지 70 ℃로 가온하고, 12 ml의 용매를 진공 증류하였다. 증류 후의 수분 함량은 0.16% (w/w)이었다. 2-(2-메톡시-에톡시)에탄올 중의 따뜻한 이오헥솔 용액을 미리 50 ℃ 내지 55 ℃의 온도로 가온한 아세톤 400 ml에 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하면서 천천히 가하였다. 상기 현탁액을 O ℃ 내지 5 ℃의 온도로 냉각하고, 질소 하에서 여과하고, 상기 고체를 아세톤(200 ml)에 현탁시키고, 실온에서 밤새 저장하였다. 상기 현탁액을 O ℃ 내지 5 ℃의 온도로 냉각하고, 이 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 모으고, 아세톤(124 ml)로 세척하고, 60 ℃에서 건조하였다. 6215 ppm의 2-(2-메톡시-에톡시)에탄올 함량을 갖는 56.16 g의 조 이오헥솔을 얻었다.
실시예 4
(용매를 출발물질인 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈라미드 그램 당 3 ml의 비율로 사용하여, 미리 실시예 2에 기술된 조건으로 조 이오헥솔로 전환시킨) 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈라미드 25 g에 상응하는 조 이오헥솔 용액의 수분 함량을 공비 증류에 의해 0.4 % 이하로 감소시켰다. 이후, 상기 반응 혼합물을 미리 75 ℃로 가온한 2-메틸프로판-1-올(200 ml)에 가하였다. 얻어진 현탁액을 실온으로 냉각하였다. 상기 고체를 여과하여 모으고, 2-메틸프로판-1-올(75 ml)로 세척하고, 60 ℃에서 건조하였다. 2675 ppm의 2-(2-메톡시-에톡시)에탄올 함량을 갖는 23.45 g의 조 이오헥솔을 얻었다.
실시예 5
88.26 g의 이오헥솔을 함유하는 물 중의 조 이오헥솔 용액(15% w/w)을 산 및 염기 이온 교환 수지 세트로 순차적으로 통과시켜 염 및 기타 불순물을 제거하였다. 물을 증류에 의해 제거하고, 용매를 에탄올로 치환하였다. 공비 증류에 의해 수분 함량을 추가로 감소시킨 후, 결정화 혼합물 중 1 % w/w 이하의 수분 함량을 갖는 이오헥솔을 75 ℃에서 에탄올(354 ml)로부터 결정화하였다. 이렇게 얻어진 이오헥솔을 75 ℃에서 에탄올(268 ml)로 세척하고, 2 시간 동안 이 온도에서 교반하고, 현탁액을 5 ℃ 이하로 냉각하고, 여과하고, 무수 에탄올(absolute ethanol)로 세척하였다. 60 ℃에서 건조한 후, 0.4 %의 O-알킬화 불순물을 갖는 62.38 g의 이오헥솔을 면적으로 99.2%의 HPLC 순도로 얻었다. 최종 생성물에 존재하는 가장 큰 단일의 미지 불순물의 HPLC 함량은 0.03%이고, 2-(2-메톡시-에톡시)에탄올의 함량은 77 ppm이다.
실시예 6
(미리 프로판-2-올로 침전시켜 반응혼합물로부터 분리시키고 실시예 2의 조건으로 건조시킨) 이오헥솔 35.75 g을 함유하는, 물 중의 조 이오헥솔 용액(11% w/w)을 산 및 염기 이온 교환 수지 세트로 순차적으로 통과시켜 염 및 기타 불순물을 제거하였다. 이오헥솔을 실시예 5에 기술된 실험 조건으로 분리하였다. 증류에 의해 물을 제거하고, 용매를 에탄올로 치환하였다. 공비 증류에 의해 수분 함량을 추가로 감소시키고, 결정화 혼합물 중 1 % w/w 이하의 수분 함량을 갖는 이오헥솔을 75 ℃에서 에탄올(200 ml)로부터 최종적으로 결정화하였다. 이렇게 얻어진 이오헥솔을 75 ℃에서 에탄올(185 ml)로 세척하고, 4 시간 동안 이 온도에서 교반하고, 현탁액을 5 ℃ 이하로 냉각하고, 여과하고, 무수 에탄올(50ml)로 세척하였다. 60 ℃에서 건조한 후, 0.22 %의 O-알킬화 불순물을 갖는 22.37 g의 이오헥솔을 면적으로 99.6%의 HPLC 순도로 얻었다. 최종 생성물에 존재하는 가장 큰 단일의 미지 불순물의 HPLC 함량은 0.03%이고, 2-(2-메톡시-에톡시)에탄올의 함량은 51 ppm이다.

Claims (17)

  1. 용매로서 2(2-메톡시-에톡시)-에탄올을 사용하여, 염기 존재하에서, 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈라미드를 알킬화하는 단계 및 선택적으로 상기 반응 혼합물로부터 조(crude) 이오헥솔을 분리하는 단계를 포함하는, 이오헥솔의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알킬화제가 1-클로로-2,3-프로판디올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용매가 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈라미드의 그램 당 1 ml 내지 3 ml의 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기가 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드와 같은 알칼리 금속 히드록시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염기의 수성 용액을 상기 용매 중의 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프 탈라미드의 현탁액에 가하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기의 농도가, 용적당 중량(weight per volume)으로, 59 내지 73 %인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 가해지는 상기 염기의 함량이 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도이소프탈라미드의 그램 당 71 mg 내지 78.5 mg인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 혼합물의 온도를 40 내지 6O ℃로 맞추고, 용해될 때까지 교반하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬화 반응이 25 ℃ 내지 35 ℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 종료 후에 상기 반응 혼합물의 pH를 산으로 5 내지 7로 조절하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 산이 염산 또는 아세트산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 진공 증류 또는 공비(azeotropic) 증류에 의해 수분 함량을 1% 이하로 조절하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 비-용매(non-solvent)를 사용한 침전에 의해 조 이오헥솔을 분리하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 비-용매가 아세톤, 2-메틸프로판-1-올, 또는 프로판-2-올을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 반응 혼합물을 50 ℃ 내지 75 ℃의 온도에서 비-용매에 가하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조 이오헥솔을 여과에 의해 용매로부터 분리하고, 비-용매로 세척하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 증류에 의해 상기 비-용매를 회수하고, 이를 상기 제조방법에 재-사용하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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