ES2900201T3 - Proceso y productos intermedios para la síntesis de ácido obeticólico y derivados del mismo - Google Patents

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Sainz Yolanda Fernandez
Losada Carlos Cordovilla
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Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo **(Ver fórmula)** en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONR2, -(CH2)n- CH(COOR)2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n- OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6); que comprende: (a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II) o una sal o solvato del mismo **(Ver fórmula)** en donde R1 es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (IIIa) y/o un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo **(Ver fórmula)** en donde R1 es como se definió anteriormente, y (b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIa) y/o un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso y productos intermedios para la síntesis de ácido obeticólico y derivados del mismo
Campo de la invención
La invención se refiere a un proceso para la preparación de ácido obeticólico y derivados del mismo y a productos intermedios útiles en la síntesis de estos compuestos.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de ácido obeticólico y derivados del mismo de valor farmacéutico potencial como agonista de FXR altamente potente. Estos compuestos pueden usarse para el tratamiento de trastornos hepáticos y gastrointestinales, tal como cirrosis biliar primaria (PBC), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hipertensión portal, etc.
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Hasta ahora, el ácido obeticólico y sus derivados se han obtenido principalmente a partir de ácido quenodesoxicólico como material de partida en síntesis de múltiples etapas.
La preparación de ácido obeticólico se dio a conocer por primera vez en el documento EP 1392714 B1, donde el rendimiento total del ácido quenodesoxicólico fue de solo un 3,1 %.
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Acido quenodesoxicolico
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c o o e co co Otro enfoque para obtener ácido obeticólico se dio a conocer en el documento EP 1888614 B1. En este caso, el compuesto se obtuvo con un rendimiento total de un 25 % después de nueve etapas de síntesis.
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También se dio a conocer un enfoque similar para la síntesis de ácido obeticólico en el documento CN 105399793 A. En este caso, el producto intermedio común ácido 3a -hidroxi-6-etiNden-7-ceto-5p-colánico se sometió en primer lugar a reducción del grupo 7-ceto seguido de reducción del grupo etileno en la posición 6.
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El ácido quenodesoxicólico es el material de partida en todos estos procesos. Sin embargo, este compuesto es costoso, dado que se obtiene a partir de ácido cólico en una síntesis de cinco etapas, como se da a conocer en el documento EP 0424232 B1. Adicionalmente, el ácido cólico se obtiene de las vísceras de animales sacrificados y, por lo tanto, su disponibilidad está limitada por la cantidad de material de partida que puede obtenerse de las plantas de sacrificio industriales. Dado que la incidencia de enfermedades hepáticas está aumentando, el suministro de suficiente materia prima para la fabricación de los fármacos necesarios podría convertirse en un problema.
Además, el uso de ácidos biliares derivados de animales significa que existe la posibilidad de la contaminación del material con agentes infecciosos presentes en las vísceras, tales como priones, virus y otras toxinas, que podrían contaminar potencialmente el ácido obeticólico y hace necesario tomar controles más estrictos del ganado vacuno y las plantas de sacrificio y de la síntesis.
Por estas razones, y debido a que existen nuevos derivados de ácidos biliares que son más difíciles de obtener mediante los métodos conocidos (tales como INT-767 o ECDCOH), existe la necesidad de otros materiales de partida diferentes del ácido quenodesoxicólico, preferiblemente materiales de partida de origen vegetal. Estos materiales de partida deben proporcionar síntesis mejoradas y más versátiles que permitan la preparación de ácido obeticólico, pero también otros derivados potencialmente terapéuticos tales como INT-767 o ECDCOH.
A través de la mayoría de los procesos publicados se comienza a partir de ácido quenodesoxicólico, recientemente se ha publicado una serie de patentes: WO 2016/079517, WO 2016/079518, WO 2016/079519 y WO 2016/079520, con respecto a la síntesis de ácido obeticólico a partir de fuentes naturales tales como ergosterol o estigmasterol de origen vegetal o ácido desoxicólico de origen animal. En particular, el siguiente proceso se da a conocer en estas solicitudes de patente:
Ergosterol
4-5 eta as
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El ergosterol y el estigmasterol son materiales de partida caros porque es necesario un proceso previo de separación del resto de fitoesteroles presentes en los aceites vegetales. Además de este coste inicial, la síntesis anterior requiere muchas etapas para obtener ácido obeticólico. La apertura del anillo epoxi da lugar al isómero 6p,7a y, por lo tanto, se necesitan etapas adicionales para epimerizar el carbono en la posición 6 para obtener ácido obeticólico.
Por lo tanto, es necesario desarrollar un nuevo proceso para obtener ácido obeticólico y derivados del mismo, así como productos intermedios clave en la síntesis de estos compuestos que superen todos o parte de los problemas asociados con los procesos conocidos que pertenecen al estado de la técnica.
Sumario de la invención
La invención afronta el problema de proporcionar un nuevo proceso para la preparación de ácido obeticólico y derivados del mismo que no requiera el uso de ácido quenodesoxicólico, u otros compuestos obtenidos de fuentes animales, como material de partida. En particular, los inventores han encontrado que los compuestos de fórmula (II) pueden usarse eficientemente como productos intermedios en la síntesis de ácido obeticólico y compuestos relacionados. Estos compuestos pueden obtenerse a partir de 3-ceto-bisnorcolenol
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El 3-ceto-bisnorcolenol es una materia prima de origen vegetal muy adecuada para obtener ácido obeticólico y otros derivados de ácidos biliares, especialmente aquellos con modificaciones en la cadena lateral, tales como INT-767 o ECDCOH.
El 3-ceto-bisnorcolenol se obtiene mediante fermentación directa de fitoesteroles obtenidos a partir de aceites vegetales desodorizados, donde la purificación antes de la etapa de fermentación no es necesaria y, por lo tanto, constituye una materia prima muy barata.
Por lo tanto, en un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (II) o una sal o solvato del mismo
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en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR,-(CH2)n-CONR2, -(CH2)n-CH(COOR)2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSOaR, y -(CH2)n-OSiRa; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6).
Compuestos de fórmula (II), y sales o solvatos de los mismos, son productos intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula (I) como se define en el presente documento, tal como ácido obeticólico.
Por lo tanto, en otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000005_0002
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONR2, -(CH2)n-CH(COOR)2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR,-(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6);
que comprende:
(a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de compuesto de fórmula (II) o una sal o solvato del mismo
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en donde R1 es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (Illa) y/o un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo
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en donde R1 es como se definió anteriormente, y
(b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIa) y/o un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo.
En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de fórmula (IIIa) mencionados anteriormente, sales o solvatos de los mismos, así como a compuestos de fórmula (VI) y (VII) dados a conocer a continuación en el presente documento, sales o solvatos de los mismos, que son productos intermedios útiles en la síntesis de compuestos de fórmula (II).
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. Esquema con procesos para preparar compuestos de fórmula (I) según la invención.
Descripción detallada de la invención
El término “halógeno” se refiere a bromo, cloro, yodo o flúor.
El término “alquilo” se refiere a un derivado de alcano lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 (“alquilo C i-Ca”), preferiblemente de 1 a 3 (“alquilo C1-C3”), átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo. Ejemplos ilustrativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, tbutilo, pentilo, hexilo. Preferiblemente, es metilo o etilo.
El término “haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente que contiene de 1 a 6 (“haloalquilo C-rCa”), preferiblemente de 1 a 3 (“haloalquilo C1-C3”), átomos de carbono en donde al menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por halógeno. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, CF3, CCl3, CHF2, CF2CF3. Preferentemente, haloalquilo se refiere a -CF3.
El término “arilo” se refiere a un grupo aromático que tiene entre 6 y 10, preferiblemente 6 o 10 átomos de carbono, que comprende 1 o 2 núcleos aromáticos fusionados entre sí. Ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo, etc. Preferiblemente, es fenilo.
El término “aril(C6-C1ü)alquilo (C1-C6)” se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente sustituido con un grupo arilo como se definió anteriormente. Ejemplos de tales grupos incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo, etc. Preferiblemente, es bencilo.
El término “cicloalquilo C3-C7” se refiere a un radical derivado de cicloalcano que contiene de 3 a 7, preferiblemente de 3 a 6 (“cicloalquilo C3-C6”) átomos de carbono. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
El término “heterocidilo” se refiere a un sistema monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene de 3 a 10, preferiblemente de 5 a 7, átomos de anillo que contienen uno o más, específicamente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O, y S, y siendo los átomos de anillo restantes carbono.
El término “heteroarilo” se refiere a un sistema monocíclico o bicíclico aromático que contiene de 3 a 10, preferiblemente de 5 a 7, átomos de anillo que contienen uno o más, específicamente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, N y S, y siendo los átomos de anillo restantes carbono.
Como se entiende en esta área técnica, puede haber un cierto grado de sustitución en los radicales mencionados anteriormente. Por lo tanto, puede haber sustitución en cualquiera de los grupos de la presente invención. Los grupos anteriores pueden sustituirse en una o más posiciones disponibles con uno o más sustituyentes. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo, y en sentido no limitativo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-C10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 3 a 10 miembros, halógeno, -CN, NO2, CF3, -N(Ra)(Rb), -ORc, -SRd, -C(O)Re, -C(O)ORf, -C(O)N(Rg)(RH), -OC(O)Ri; en donde Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, RH y Ri se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 3 a 10 miembros y trifluorometilo. La invención también proporciona “sales” de los compuestos descritos en la presente descripción. A modo de ilustración, dichas sales pueden ser sales de adición de base o sales metálicas, y pueden sintetizarse a partir de los compuestos originales que contienen un resto ácido por medio de procesos químicos convencionales conocidos en la técnica. Tales sales se preparan generalmente, por ejemplo, haciendo reaccionar la forma de ácido libre de dichos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base adecuada en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, acetona, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos ilustrativos de sales de adición de base incluyen sales de base inorgánica tales como, por ejemplo, sales de amonio y sales de base orgánica tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, W,W-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glutamina, sales básicas de aminoácidos, etc. Ejemplos ilustrativos de sales metálicas incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y litio. En una realización particular, la sal es una sal metálica, tal como sal de sodio.
Debe entenderse que el término “solvato” según esta invención significa cualquier forma del compuesto que tiene otra molécula (lo más probablemente un disolvente polar) unida al mismo a través de enlaces no covalentes. Ejemplos de solvato incluyen hidratos y alcoholatos, por ejemplo, metanolatos.
El término “disolvente orgánico” incluye, por ejemplo, éteres cíclicos y acíclicos (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), disolventes hidrocarbonados (por ejemplo, pentano, hexano, heptano, ciclohexano), disolventes halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo), disolventes aromáticos (por ejemplo, tolueno, xileno), ésteres (por ejemplo, EtOAc), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo), amidas (por ejemplo, DMF, DMA), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol), sulfóxidos (DMSO) y mezclas de los mismos.
En un primer aspecto, la invención se refiere a un proceso (proceso de la invención) para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo
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en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR,-(CH2)n-CONR2, -(CH2)n-CH(COOR)2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6);
que comprende:
(a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II) o una sal o solvato del mismo
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en donde R1 es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (IIIa) y/o un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo
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en donde R1 es como se definió anteriormente, y
(b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIa) y/o un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo.
Opcionalmente, este proceso puede comprender además convertir R1 en un grupo R1 diferente después de la etapa (a) y/o después de la etapa (b).
En una realización, R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CH(COOR)2, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R; en donde n se selecciona de 0, 1, 2 y 3, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6). Preferiblemente, n se selecciona de 0, 1 y 2.
Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en -OH, halógeno, -OCOR, -OSO2R, -CH(COOH)2, -CH(COOR)2, -CH2-COOH y -CH2-COOR, en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6). Más preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OTs, -OTf, -OMs, -OAc, halógeno, -CH(COOR)2, y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6. Aún más preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OTs, -OTf, -OMs, -OAc, -CH(COOH)2, -CH(COOMe)2, -CH(COOEt)2, -CH2-COOH, -CH2-COOMe y -CH2-COOEt.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es ácido obeticólico, INT-767 o ECDCOH, o una sal o solvato del mismo. Preferiblemente, es ácido obeticólico o una sal o solvato del mismo.
De manera importante, los compuestos de fórmula (II) son productos intermedios muy versátiles para la síntesis de ácido obeticólico y derivados del mismo. Dependiendo de las condiciones de reacción de la etapa (a), puede controlarse la estereoquímica del átomo de carbono en la posición 6. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (IIIa) pueden obtenerse directamente a partir de compuestos de fórmula (II), proporcionando así una síntesis muy sencilla de ácido obeticólico y compuestos relacionados, sin la necesidad de reacciones de epimerización. Alternativamente, si se desea, los compuestos de fórmula (IIIb) también pueden obtenerse selectivamente a partir de compuestos de fórmula (II). Estos compuestos también pueden convertirse en ácido obeticólico y compuestos relacionados o pueden usarse como productos intermedios en la síntesis de los epímeros correspondientes en la posición 6.
En la etapa (a), un compuesto de fórmula (II) se convierte en un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb) o una mezcla de los mismos, por ejemplo, mediante una reacción de tipo hidrogenación. En una realización, esta reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador. Catalizadores adecuados incluyen Pd/C, Pd/CaCO3, Pd/A^O3, Pd/BaCO3, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pt/C, PVAI2O3, PtO2 y Ra-Ni. El catalizador puede estar presente en una cantidad entre 2 y 20 % en peso, preferiblemente entre 5 y 10 % en peso, con respecto a la cantidad de compuesto de fórmula (II). La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico, tal como un éter (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, THF, metiltetrahidrofurano), un éster (por ejemplo, EtOAc), una amida (por ejemplo, DMF, DMA), un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo), y mezclas de los mismos. Opcionalmente, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base, tal como una amina, incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias tales como metil-, etil-, propil- o butilamina, dimetil-, dietil-, dipropil- o dibutilamina, trimetil-, trietil-, tripropil- o tributilamina, DIPEA, piridina, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 2-metilpiridina, 4-metilpiridina, 2,4-dimetilpiridina, 2,6-dimetilpiridina, 2,4,6-trimetilpiridina, 2,3,5-trimetilpiridina, 2,6-ditertbutil-4-metilpiridina, quinaldina, 2,4-dimetilquinolina, y mezclas de los mismos; y/o en presencia de una fosfina, tal como PPh3 o una trialquil(C1-6)fosfina.
Esta reacción se lleva a cabo en presencia de H2, preferiblemente a una presión entre 1 y 5 atm o entre 1 y 3 atm, más preferiblemente a una presión de aproximadamente 1 atm. En una realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -50 °C y 100 °C, preferiblemente -20 °C y 90 °C, más preferiblemente entre -10 °C y 90 °C. Fuentes de hidrógeno incluyen H2, ácido fórmico o una sal del mismo, y ciclohexeno.
En una realización particular, la reacción de hidrogenación se lleva a cabo en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, Pd/CaCO3, Pd/AhO3, Pd/BaCO3, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, Pt/C, Pt/AhO3, PtO2 o Ra-Ni y un disolvente orgánico, tal como un éter (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, THF, metiltetrahidrofurano), un éster (por ejemplo, EtOAc), una amida (por ejemplo, DMF, DMA), un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo) o mezclas de los mismos, a una temperatura entre -50 °C y 100 °C, preferiblemente -20 °C y 90 °C, más preferiblemente entre -10 °C y 90 °C.
En una realización particular, una mezcla de un compuesto de fórmula (IIIa) y un compuesto de fórmula (IIIb), o sales 0 solvatos de los mismos, se obtiene que se separa en esta etapa o en cualquier etapa adicional de la síntesis.
Dependiendo de las condiciones de reacción usadas en la etapa (a), puede obtenerse selectivamente un compuesto de fórmula (IIIa) o un compuesto de fórmula (IIIb). El término “selectivamente” en relación con la obtención de un compuesto de fórmula (IIIa) o de fórmula (IIIb) según la presente invención significa que se obtiene una relación del isómero deseado con respecto al otro isómero de al menos 80:20, preferiblemente al menos 90:10, más preferiblemente al menos 92:8, incluso más preferiblemente al menos 94:6.
En una realización, un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal o solvato del mismo, se obtiene selectivamente después de la etapa (a). En ese caso, el proceso de la invención comprende:
(a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal o solvato del mismo, y
(b) reducción de un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo.
Los inventores han encontrado que un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal o solvato del mismo, puede obtenerse selectivamente en la etapa (a) cuando la reacción se lleva a cabo usando Pd/C, Pt/C o PtO2 como catalizador y una base. Bases adecuadas incluyen bases de tipo piridina, tal como piridina, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 2-metilpiridina, 4-metilpiridina, 2,4-dimetilpiridina, 2,6-dimetilpiridina, 2,4,6-trimetilpiridina, 2,3,5-trimetilpiridina, 2,6-ditertbutil-4-metilpiridina, quinaldina, 2,4-dimetilquinolina, y mezclas de los mismos. Preferiblemente, la base se selecciona de piridina y DMAP; más preferiblemente, es DMAP.
En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de Pd/C, Pt/C o PtO2, un disolvente orgánico y una base. En una realización, el disolvente orgánico se selecciona de un éter (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, THF, metiltetrahidrofurano), un éster (por ejemplo, EtOAc), una amida (por ejemplo, DMF, DMA), un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol) un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo) o mezclas de los mismos; preferiblemente, se selecciona de un éter, un alcohol, y mezclas de los mismos. Esta reacción puede llevarse a cabo a una presión de hidrógeno entre 1 y 5 atm o entre 1 y 3 atm, más preferiblemente a una presión de aproximadamente 1 atm. En una realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -20 °C y 80 °C, preferiblemente entre 0 °C y 60 °C.
En una realización preferida, la reacción se lleva a cabo en presencia de Pd/C, Pt/C o PtO2, DMAP o piridina, y un disolvente orgánico. Más preferiblemente, en presencia de Pd/C, Pt/C o PtO2, DMAP o piridina, y un disolvente orgánico, tal como un éter (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, THF, metiltetrahidrofurano), un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol) o mezclas de los mismos, a una temperatura entre 0 °C y 60 °C.
Después de la preparación de un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal o solvato del mismo, puede convertirse adicionalmente en un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo, mediante reducción del grupo 3-ceto (etapa (b)).
La reacción de reducción del grupo 3-ceto a un grupo hidroxilo puede llevarse a cabo por medios convencionales conocidos por el experto (por ejemplo, M.B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 5a ed., págs. 1197-1203). En una realización, el grupo ceto se reduce en presencia de un hidruro metálico, o sodio y un alcohol, o un borano, o un silano y una base. Preferiblemente, la reducción se realiza en presencia de un hidruro metálico (por ejemplo, LiAlH4, Líb H4, LiBHEt3, NaBH4, NaBH(OAc)3, LiAlH(OtBu)3, selectrida, Ca(BH4)2), o en presencia de Na y un alcohol (por ejemplo, un alcohol alifático C1-C6 tal como MeOH, EtOH, nPrOH, iPrOH, nBuOH, sBuOH o tBuOH). En una realización particular, la reducción se lleva a cabo en presencia de un hidruro metálico, preferiblemente NaBH4, LiAlH(OtBu)3, o LiBH4, y opcionalmente una base, preferiblemente un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, LiOH, NaOH, KOH, CsOH).
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de agua, un disolvente orgánico, o mezclas de los mismos. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre 20 °C y 100 °C.
Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo en presencia de NaBH4. En una realización, la reducción se lleva a cabo en presencia de NaBH4, NaOH y agua. En otra realización, la reducción se lleva a cabo en presencia de NaBH4 o LiAlH(OtBu)3 y un disolvente orgánico, tal como THF.
En otra realización, un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, se obtiene selectivamente después de la etapa (a). En ese caso, el proceso de la invención comprende:
(a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, y
(b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo.
Los inventores han encontrado que un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, puede obtenerse selectivamente en la etapa (a) cuando la reacción se lleva a cabo usando Pd/CaCO3, Pd/A^O3, Pd/BaCO3, Pd/C, Pd2(dba)3 o Pd(PPh3)4 como catalizador. En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de una fosfina, tal como PPh3 o una trialquil(C1-6)fosfina. Cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de Pd/CaCO3, Pd/A^O3, Pd/BaCO3 o Pd/C, se lleva a cabo preferiblemente en ausencia de una base. Cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de Pd2(dba)3 o Pd(PPh3)4, se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una fosfina, tal como PPh3 o una trialquil(C1-6)fosfina y una base, tal como una amina terciaria (por ejemplo, Me3N, Et3N, DIPEA) o una base inorgánica (por ejemplo, A^O3). En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de Pd/CaCO3, Pd/A^O3, Pd/BaCO3 o Pd/C y un disolvente orgánico. En otra realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de Pd2(dba)3 o Pd(PPh3)4, una fosfina, preferiblemente PPh3, y una base, preferiblemente Me3N, Et3N o DIPEA. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de Pd/CaCO3 y un disolvente orgánico, preferiblemente DMF. Esta reacción puede llevarse a cabo a una presión de hidrógeno entre 1 y 5 atm o entre 1 y 3 atm, más preferiblemente a una presión de aproximadamente 1 atm. En una realización, la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -20 °C y 100 °C, preferiblemente entre 0 °C y 100 °C.
En una realización, conversión de un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo, comprende:
- oxidación de un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (IV) o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000010_0001
en donde R1 es como se definió anteriormente,
- epimerización de un compuesto de fórmula (IV), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (V) o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000011_0001
en donde R1 es como se definió anteriormente, y
- reducción de un compuesto de fórmula (V), o una sal o solvato del mismo, a un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo.
La oxidación de un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, a un compuesto de fórmula (IV), o una sal o solvato del mismo, puede llevarse a cabo como se describe en el documento WO 2016/079517 o por cualquier medio convencional conocido por el experto (por ejemplo, M.B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 5a ed., págs. 1514-1517). En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente oxidante. Agentes oxidantes adecuados incluyen K2Cr2O7, KMnO4 , MnO2, CrO3 , RuO4, NaClO, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, TEMPO, reactivo de Dess-Martin, reactivo de Jones, reactivo de Collins y similares. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de agua, un disolvente orgánico, o mezclas de los mismos y se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre 0 ° C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre 0 ° C y 40 °C.
La epimerización de un compuesto de fórmula (IV), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (V), o una sal o solvato del mismo, puede llevarse a cabo como se describe en los documentos EP 1888614 B1, WO 2016/079517 o por cualquier otro medio convencional conocido por la persona experta. En una realización, la epimerización se lleva a cabo mediante tratamiento térmico o mediante tratamiento con una base. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de agua, un disolvente orgánico, o mezclas de los mismos. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico.
En una realización particular, la epimerización se lleva a cabo mediante tratamiento térmico, preferiblemente a una temperatura entre 50 y 120 °C, más preferiblemente entre 80 y 110 °C.
En otra realización, la epimerización se lleva a cabo en presencia de una base. Bases adecuadas incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, LiOH, NaOH, KOH, CsOH) y alcoholatos de metales alcalinos (por ejemplo, NaOMe, NaOEt, NaOiPr, NaOnBu, NaOtBu, KOMe, KOEt, KOiPr, KOnBu, KOtBu). La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un alcohol, preferiblemente un alcohol alifático C1-C6. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura entre 0 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre 0 °C y 40 °C.
Las condiciones de reacción adecuadas para la reducción de un compuesto de fórmula (V), o una sal o solvato del mismo, a un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo, son como se definieron anteriormente para la reducción de un compuesto de fórmula (IIIa) a un compuesto de fórmula (I).
Pueden prepararse compuestos de fórmula (II), sales o solvatos de los mismos, mediante un proceso que comprende la epoxidación de un compuesto (VI) o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000011_0002
en donde R1 es como se definió anteriormente.
En una realización, la reacción de epoxidación se lleva a cabo en presencia de un ácido peroxicarboxílico, peróxido de hidrógeno u oxona, preferiblemente un ácido peroxicarboxílico tal como mCPBA, ácido benzoico, ácido monoperftálico, o MMPP. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico, y puede llevarse a cabo a una temperatura entre -40 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre -20 °C y 40 °C. En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de mCPBA y un disolvente halogenado, tales como cloroformo o diclorometano.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (VI), sales o solvatos de los mismos, mediante un proceso que comprende la isomerización de un compuesto (VII) o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000012_0001
en donde R1 es como se definió anteriormente.
En una realización, la isomerización se lleva a cabo en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como Pd, Ni, Pt, Rh o Ru, preferiblemente un catalizador basado en Pd. Catalizadores adecuados incluyen Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, P(PPha)4, Pd(O2CCFa)2, Pd(CH3CN)2(PPh3)2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(alil)2Cl2, [Pd(alil)Cl]2, Rh/C, RhCl(PPh3)3, Ru/C, RuCl2(PPh3)3, [Ni(alil)Br]2. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente orgánico, y se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre -20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, más preferiblemente entre 20 °C y 100 °C. En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de Pd/C y un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol; preferiblemente en presencia de Pd/C, AcONa, ciclohexeno y etanol.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (VII), sales o solvatos de los mismos, a partir de compuestos de fórmula (I), sales o solvatos de los mismos
Figure imgf000012_0002
en donde R1 es como se definió anteriormente y R2 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo (C1-6), COR' y SiR'3, en donde cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-10 y alcoxilo C1-6.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (VII), sales o solvatos de los mismos, mediante un proceso que comprende:
- formilación de un compuesto de fórmula (IX), o una sal o solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII) o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000012_0003
en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente, y
- mutilación seguida de deshidratación de un compuesto de fórmula (VIII), o una sal o solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VII), o una sal o solvato del mismo.
La reacción de formilación puede llevarse a cabo usando la reacción de Vilsmeier, en presencia de una formamida N,N-disustituida, tales como DMF o N-metilformanilida, y un reactivo de cloruro, tal como POCl3, fosgeno, o cloruro cianúrico. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una formamida N,N-disustituida y un reactivo de cloruro, más preferiblemente en presencia de DMF y POCl3. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico, y puede llevarse a cabo a una temperatura entre -40 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre -20 °C y 30 °C.
La metilación de un compuesto de fórmula (VIII), o una sal o solvato del mismo, puede llevarse a cabo por reacción con MeMgCl, MeMgBr o MeLi, preferiblemente en presencia de un disolvente orgánico, tal como un éter (por ejemplo, Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano). La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura entre -40 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre -20 °C y 30 °C. En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de MeMgCl y un éter a una temperatura entre -20 °C y 30 °C.
Después de la reacción de metilación, la deshidratación del compuesto resultante puede llevarse a cabo mediante tratamiento con un ácido o una base. Ácidos adecuados incluyen ácidos orgánicos, ácidos inorgánicos, ácidos de Lewis y mezclas de los mismos. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido butírico, ácido málico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido perclórico, ácido clórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ZnCl2, AlCl3 y BF3. Bases adecuadas incluyen por ejemplo, hidruros de metales alcalinos, alcóxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, t-butóxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido, tal como HCI. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico, y puede llevarse a cabo a una temperatura entre -40 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre -20 °C y 60 °C.
También pueden prepararse compuestos de fórmula (VII), sales o solvatos de los mismos, mediante reacción de tipo Mannich de un compuesto de fórmula (IX), o una sal o solvato del mismo, seguido de la eliminación de la amina resultante para proporcionar un compuesto de fórmula (VII), o una sal o solvato del mismo.
La reacción de Mannich puede llevarse a cabo en presencia de acetaldehído y una amina primaria o secundaria, tales como fenil-, metil-, etil-, propil- o butilamina, difenil-, dimetil-, dietil-, dipropil- o dibutilamina, metilfenilamina o etilfenilamina. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico y puede llevarse a cabo a una temperatura entre -20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre -20 °C y 100 °C.
Después de la reacción de Mannich, la eliminación de la amina resultante puede llevarse a cabo mediante tratamiento con un ácido. Ácidos adecuados incluyen ácidos orgánicos, ácidos inorgánicos, ácidos de Lewis y mezclas de los mismos, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido butírico, ácido málico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido perclórico, ácido clórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ZnCl2, AlCl3 y BF3.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (IX), sales o solvatos de los mismos, a partir de un compuesto (X) o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000013_0001
en donde R1 es como se definió anteriormente.
Esta reacción puede llevarse a cabo por medio de procesos bien conocidos para la síntesis de éter de enol o ésteres de enol. En una realización, compuestos de fórmula (IX) en donde R2 es alquilo C1-6 se obtienen por reacción de un compuesto de fórmula (X) con un ortoformiato de trialquilo en presencia de un ácido. Ácidos adecuados incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido butírico, ácido málico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido perclórico, ácido clórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ZnCl2, AlCh y BF3. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico, y puede llevarse a cabo a una temperatura entre -20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre 10 °C y 90 °C. En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de ortoformiato de metilo o etilo, pTsOH y un disolvente orgánico, preferiblemente un alcohol, tales como MeOH o EtOH.
En otra realización, compuestos de fórmula (IX) en donde R2 es SiR'3 se obtienen por reacción de un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula R'3SiZ, en donde cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-10 y alcoxilo C1-6, y Z es halógeno o triflato, en presencia de una base. Bases adecuadas incluyen bases de litio tales como por ejemplo, BuLi, LDA y HMDSLi. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico, y puede llevarse a cabo a una temperatura entre -20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente.
En otra realización, compuestos de fórmula (IX) en donde R2 es Ac, se obtienen por reacción de un compuesto de fórmula (X) con acetato de isopropenilo, o anhídrido acético o un haluro de acetilo, en presencia de un ácido o una base. Ácidos adecuados incluyen ácido sulfúrico, ácido perclórico, pTsOH y ácido sulfónico. Bases adecuadas incluyen piridina, DMAP, Me3N, Et3N y DIPEA. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico y puede llevarse a cabo a una temperatura entre 20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre 40 °C y 120 °C.
En una realización, el proceso de la invención comprende convertir R1 en un grupo R1 diferente en cualquier etapa de la síntesis. Los métodos para convertir un grupo R1 en un grupo R1 diferente según la invención son familiares para los expertos en la técnica.
Por ejemplo, cuando R1 es -(CH2)n-OH, puede convertirse en un grupo -(CH2)n-OR, -o un (CH2)n-halógeno, o un -(CH2)n-OCOR, o un -(CH2)n-OCOOR, o un -(CH2)n-OSO2R, o un -(CH2)n-OSO3R, o un -(CH2)n-OSiR3 por métodos bien conocidos. Por ejemplo, por reacción con una fuente de halógeno, con un éster o haluro de acilo, con un anhídrido, con un halosulfonato, o con ácido clorosulfúrico o un éster de ácido clorosulfúrico, o con un halosilano, respectivamente.
Cuando R1 es -(CH2)n-OH, puede convertirse en el grupo ácido o éster correspondiente por oxidación y opcionalmente esterificación.
Cuando R1 es (CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, o -(CH2)n-OSiR3, puede convertirse en un grupo -(CH2)n-CH(COOR)2 por reacción con un compuesto de fórmula CH2(COOR)2. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como un hidruro de metal alcalino, preferiblemente NaH, y un disolvente orgánico, preferiblemente un éter, tales como Et2O, iPr2O, tBu2O, MeOtBu, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o metiltetrahidrofurano. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura entre 0 °C y 100 °C, preferiblemente entre 20 °C y 100 °C, más preferiblemente entre 40 °C y 80 °C.
Cuando R1 es -(CH2)n-CH(COOR)2 puede convertirse en un grupo -(CH2)n-CH2-COOH por, si es necesario, la hidrólisis de los grupos ésteres (es decir, si R no es H) para obtener un grupo -(CH2)n-CH(COOH)2, y descarboxilación. La hidrólisis de los grupos éster puede llevarse a cabo en presencia de agua y un ácido o una base. Ácidos adecuados incluyen ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido butírico, ácido málico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido oxálico y ácido succínico, preferiblemente ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico. Bases adecuadas incluyen alcóxidos de metales alcalinos e hidróxidos de metales alcalinos, tales como NaOEt, NaOMe, NaOtBu, KOEt, KOMe, KOtBu, NaOH, LiOH, KOH, CsOH, preferiblemente NaOH, KOH y NaOMe, más preferiblemente NaOH. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura entre 20 °C y la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente entre 40 °C y 100 °C, más preferiblemente entre 80 °C y 100 °C. La reacción de descarboxilación puede llevarse a cabo bajo tratamiento térmico, preferiblemente a una temperatura entre 60 °C y 150 °C. En una realización, la reacción de descarboxilación se lleva a cabo en xileno, tolueno, piridina o agua. En una realización particular, la reacción de descarboxilación se lleva a cabo a una temperatura entre 60 °C y 150 °C, y más particularmente bajo reflujo, en xileno o tolueno. En otra realización, la reacción de descarboxilación se lleva a cabo a una temperatura entre 60 °C y 150 °C, y más particularmente bajo reflujo, en piridina o agua.
Cuando R1 es -(CH2)n-COOH, puede convertirse en la amida, éster o alcohol correspondiente por reducción, o por esterificación, o por tratamiento con una amina, respectivamente.
En una realización particular, la invención se refiere a un proceso para preparar ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, que comprende:
(a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II') o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000015_0001
en donde R1' se selecciona del grupo que consiste en -OH, halógeno, -OCOR, - OSO2R, -CH(COOH)2, -CH(COOR)2, -CH2-COOH y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6),
para obtener un compuesto de fórmula (IIIa') o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000015_0002
en donde R1' es como se definió anteriormente, y
(b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, en ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, mediante un proceso que comprende o bien:
A. - si R1' en el compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, es -CH2-COOH o -CH2-COOR, en donde R se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6):
- hidrólisis de los grupos éster si R1' es -CH2-COOR, para obtener un compuesto en el que R1' es -CH2-COOH, y - reducción del grupo cetona,
en donde la reducción del grupo ceto puede realizarse antes de la hidrólisis del grupo éster, o después de la hidrólisis del grupo éster; o bien
B. - si R1' en el compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, es -CH(COOH)2 o -CH(COOR)2, en donde R se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6):
- hidrólisis de los grupos éster si R1' es -CH(COOR)2, para obtener un compuesto en el que R1' es -CH(COOH)2, - reacción de descarboxilación, y
- reducción del grupo cetona,
en donde la reducción del grupo ceto puede realizarse antes de la hidrólisis de los grupos éster, o antes de la reacción de descarboxilación, o después de la reacción de descarboxilación; o bien
C. - si R1' en el compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, se selecciona de -OH, halógeno, -OCOR, y -OSO2R, en donde R se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6):
- si R1' es -OH, conversión en un compuesto en el que R1' se selecciona de halógeno, -OCOR, y -OSO2R, en donde R se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6),
- reacción con un compuesto de fórmula CH2(COOR)2 en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10 y aril(C6-10)alquilo (C1-6), para obtener un compuesto en el que R1' es -CH(COOR)2, - hidrólisis de los grupos éster,
- reacción de descarboxilación, y
- reducción del grupo cetona,
en donde la reducción del grupo ceto puede realizarse antes de la conversión de -OH en halógeno, -OCOR, o -OSO2R, o antes de la reacción con un compuesto de fórmula CH2(COOR)2, o antes de la hidrólisis de los grupos éster, o antes de la reacción de descarboxilación, o después de la reacción de descarboxilación.
En una realización particular, la invención se refiere a un proceso para preparar ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, que comprende:
(a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II') o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000016_0001
en donde R1' se selecciona del grupo que consiste en -OH, halógeno, -OCOR y -OSO2R, en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6), para obtener un compuesto de fórmula (IIIa') o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000016_0002
en donde R1' es como se definió anteriormente, y
(b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, en ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, mediante un proceso que comprende:
- reducción del grupo cetona,
- reacción con un compuesto de fórmula CH2(COOR)2 en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10 y aril(C6-10)alquilo (C1-6), para obtener un compuesto en el que R1' es -CH(COOR)2, - hidrólisis de los grupos éster, y
- reacción de descarboxilación.
En una realización, el proceso para preparar ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, comprende además la epoxidación de un compuesto (VI') o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000017_0001
en donde R1' es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (II'), o una sal o solvato del mismo.
En una realización, el proceso para preparar ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, comprende además la isomerización de un compuesto (VI') o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000017_0002
en donde R1' es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (VI'), o una sal o solvato del mismo.
En una realización, el proceso para preparar ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, comprende además la formilación de un compuesto (IX') o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000017_0003
en donde R1' es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (VIII'), o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000017_0004
en donde R1' es como se definió anteriormente, y R2 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-10)alquilo (C1-6) y SiR'3, en donde cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-10 y alcoxilo C1-6; y metilación seguida de deshidratación de un compuesto de fórmula (VIII'), o una sal o solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VII'), o una sal o solvato del mismo.
En una realización, el proceso para preparar ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, comprende además la formación de éter de enol de un compuesto (X') o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000018_0001
en donde R1' es como se definió anteriormente.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (X') es 3-ceto-bisnorcolenol.
Las condiciones de reacción adecuadas y preferidas para cada una de las etapas para el proceso de preparación de ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, son como se definieron anteriormente para el proceso de la invención. La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (II) o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000018_0002
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONR2 , -(CH2)n-CH(COOR)2 , -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6).
Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OCOR, -OSO2R, -CH(COOH)2, -CH(COOR)2, -CH2-COOH y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6). Más preferiblemente, cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6).
Más preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OTs, -OTf, -OMs, -OAc, halógeno, -CH(COOR)2, y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
Aún más preferiblemente, el compuesto de fórmula (II) se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000019_0001
o una sal o solvato del mismo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (Illa) o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000019_0002
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONR2 , -(CH2)n-CH(COOR)2 , -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3 ; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6);
con la condición de que R1 no sea -COOH o -CH2-COOMe.
Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OCOR, -OSO2R, -CH(COOH)2, -CH(COOR)2, -CH2-COOH y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6); más preferiblemente, cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6); con la condición de que R1 no sea -CH2-COOMe.
Más preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OTs, -OTf, -OMs, -OAc, halógeno, -CH(COOR)2, y -CH2-COOR'; en donde cada R se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 y R' se selecciona de H y alquilo C2-6.
Aún más preferiblemente, el compuesto de fórmula (Mía) se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000020_0001
o una sal o solvato del mismo.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (VI) o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000020_0002
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONR2 , -(CH2)n-CH(COOR)2 , -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3 ; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6).
Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OCOR, -OSO2R, -CH(COOH)2, -CH(COOR)2, -CH2-COOH y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6). Más preferiblemente, cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6).
Más preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OTs, -OTf, -OMs, -OAc, halógeno, -CH(COOR)2, y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
Aún más preferiblemente, el compuesto de fórmula (VI) se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000021_0001
o una sal o solvato del mismo.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (VII) o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000021_0002
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONR2 , -(CH2)n-CH(COOR)2 , -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3 ; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6).
Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OCOR, -OSO2R, -CH(COOH)2, -CH(COOR)2, -CH2-COOH y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6). Más preferiblemente, cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6).
Más preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -OTs, -OTf, -OMs, -OAc, halógeno, -CH(COOR)2, y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
Aún más preferiblemente, el compuesto de fórmula (VII) se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000022_0001
o una sal o solvato del mismo.
Debe entenderse que el alcance de la presente divulgación incluye todas las combinaciones posibles de realizaciones dadas a conocer en el presente documento.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de ácido obeticólico a partir de 3-ceto-bisnorcolenol
Figure imgf000022_0002
Preparación de compuesto 1
Se añadió 3-ceto-bisnorcolenol (100 g, 0,302 mol) a una disolución de 200 ml de DCM, la disolución formada se enfrió a entre 0-5 °C; se añadió entonces Et3N seco (280 ml, 2 mol, 6,66 eq) junto con una cantidad catalítica de DMAP (10­ 13 % en peso con respecto al esteroide) y Ac2O (66,7 ml, 1 mol, 3,33 eq) a la mezcla de reacción y se agitó a 5-10 °C durante tres horas. La masa de reacción resultante se trató con 200 ml de una disolución 1 M de HCl en agua para retirar el exceso de Ac2O. La fase orgánica resultante se lavó con al menos 4x100 ml de HCl 1 M en agua para retirar el Et3N/DMAP que podía quedar. La fase orgánica final se concentró al vacío y se recristalizó con alcohol isopropílico para dar 90-93 g del producto final.
1H-RMN: 5,72 (s, 1H, H C4); 4,06 (dd, 10,6 Hz, 3,4 Hz, 1H, HC22); 3,76 (dd, 1H, 10,6 Hz, 7,3 Hz, HC22); 2,45-2,24 (m, 4H); 2,05 (s, 3H, -COCH3), 2,04-1,99 (m, 2H); 1,87-1,79 (m, 2H); 1,76-1,59 (m, 4H); 1,56-1,30 (m, 4H); 1,18 (s, 3H, CH3); 1,23-1,89 (m, 5H); 1,01 (d, 6,6 Hz, 3H, H3C21); 0,73 (s, 3H, CH3).
Preparación de compuesto 2
Se usaron disolventes/reactivos anhidros y atmósfera inerte.
Se disolvió compuesto 1 (47,54 g, 0,127 mol) se disolvió en 190 ml de THF a temperatura ambiente, a esta disolución se añadió EtOH (35 ml), p-TSA (1 g, cantidad catalítica) y ortoformiato de trietilo (63,74 ml, 3 eq). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante aproximadamente 6 h. Una vez que se terminó la reacción, la mezcla de reacción resultante se diluyó con 200 ml de AcOEt y se lavó dos veces con 200 ml de una disolución 2 M de K2CO3 en agua. La disolución orgánica resultante entonces se secó antes de retirar el disolvente y se obtuvo un residuo sólido (sólido amarillo que se usó directamente en la siguiente reacción).
1H-RMN: 5,20 (m, 1H, H C6); 5,11 (s, HC4); 4,06 (dd, 10,6 Hz, 3,4 Hz, 1H, HC22); 3,82-3,70 (m, 3, HC22, O-CH2CH3); 2,05 (s, 3H, -COCH3); 2,37-0,93 (m, 19H); 1,30 (t, 3H, -OCH2CH3); 0,97 (s, 3H, CH3); 1,01 (d, 6,6 Hz, 3H, H3C21); 0,73 (s, 3H, CH3).
Preparación de compuesto 3
A una suspensión fría (0-5 °C) formada por el residuo obtenido en el ejemplo anterior y 250 ml de DMF seca se añadió de una vez una disolución formada previa de 16,2 ml de POCl3 en 80 ml de DMF (0,173 mol, 1,05 eq del compuesto 2). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se trató con 200 ml de una disolución 2 M de K2CO3 en agua y 200 ml de AcOEt. La fase orgánica se lavó de nuevo con 100 ml de una disolución 2 M de K2CO3 y 100 ml de agua. La disolución orgánica se secó y se evaporó hasta obtener un residuo que se usó directamente en la siguiente etapa.
1H-RMN: 10,25 (s, 1H, COH); 6,29 (s, 1H, HC4); 4,07 (m, 1H, HC22), 3,78 (m, 1H, HC22); 2,05 (s, 3H, -COCH3); 2,55­ 0,78 (m, 20H); 1,08 (s, 3H, CH3); 1,02 (d, 6,6 Hz, 3H, H3C21); 0,73 (s, 3H, CH3).
Preparación de compuesto 4
Se usaron disolventes/reactivos anhidros y atmósfera inerte.
El residuo obtenido en el ejemplo anterior se disolvió en 100 ml de THF y se enfrió a 0-5 °C, se añadió lentamente una disolución 3M de MeMgCl (225 ml, 0,765 mol, 6 eq) y la mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación durante 12 h a ta. La masa de reacción resultante se enfrió con un baño de hielo/agua y se trató con una adición lenta de 400 ml de una disolución 2 M de HCl en agua. La mezcla de reacción de dos fases resultante se mantuvo bajo agitación durante 3 h y luego se diluyó con DCM y se neutralizó con NaHCO3 hasta que se obtuvo una separación de dos fases limpia. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y finalmente se secó antes de evaporar el disolvente, se obtuvieron 48 g de un residuo sólido.
1H-RMN: 5,82 (s, 1H, H C4); 5,66 (m, 1H, -C=CH-CH3); 3,65 (m, 1H, HC22); 3,39 (m, 1H, HC22); 2,72-2,67 (m, 1H); 2,48-2,30 (m, 2H); 2,08-1,98 (m, 2H); 1,94-1,81 (m, 1H); 1,69 (d, 7 Hz, -C=CH-CH3); 1,77-1,07 (m, 14H); 1,08-1,03 (m, 6H, CH3, H3C21); 0,73 (s, 3H, CH3).
Preparación de compuesto 5
Se preparó una suspensión de compuesto 4 (5,19 g, 14,55 mmol), trihidrato de acetato de sodio (2,57 g, 18,92 mmol), 10 % de Pd/C húmedo (0,655 g) y ciclohexeno (118 |il, cantidad catalítica) en EtOH (85 ml) y se calentó a reflujo. La reacción fue seguida por TLC y 4 h después se añadió más ciclohexeno (118 |il) para completar la reacción. Una vez que se terminó la reacción, el disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con DCM y se lavó con agua. El producto se aisló una vez que se retiró el disolvente. Rendimiento aprox. de un 90 %.
1H-RMN: 5,96 (s, 1H, HC4); 5,91 (s, 1H, HC7); 3,65 (m, 1H, HC22); 3,39 (m, 1H, HC22); 1,24 (t, CH2-CH3); 2,62-0,99 (m, 26H); 0,78 (s, 3H, CH3).
Preparación de compuesto 6
Se disolvió el compuesto 5 (8,29 g, 23,25 mmol) en 100 ml de DCM a temperatura ambiente, a esta disolución se añadió cloruro de tosilo (6,67 g, 35 mmol) y Et3N (4,87 ml, 35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el material de partida. Una vez que se terminó la reacción, la fase orgánica se lavó dos veces con HCl 1 M (100 ml) y una vez con NaHCO3 (100 ml) y el disolvente se evaporó hasta que se obtuvo un residuo. El producto se purificó por columna cromatográfica de gel de sílice. Rendimiento de un 90 %.
1H-RMN: 7,81-7,75 (m, 2H, OTs); 7,37-7,31 (m, 2H, OTs); 5,93-5,88 (m, 2H, HC4, HC7); 4-3,93 (m, 1H, HC22); 3,83­ 3,76 (m, 1H, HC22); 2,45 (s, 3H, CHs-OTs); 2,62-0,95 (m, 31H); 0,72 (s, 3H, CH3).
Preparación de compuesto 7
Se añadió el compuesto 6 a una disolución de ácido metacloroperbenzoico (1,8 eq.) y CHCh (10 vol) a 0/5 °C, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 16 h. La masa de reacción resultante se trató con sulfito de sodio al 20 % (5 vol) y DCM (10 vol). La fase orgánica resultante se extrajo con bicarbonato de sodio saturado, NaCl acuoso y finalmente agua. La fase orgánica final se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna para producir un sólido blanco. Pureza de UPLC: 98,47 %.
1H-RMN (500 MHz, CDCls) 8 7,77 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,39-7,31 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 3,99 (dd, J=9,3, 3,2 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=9,3, 6,7 Hz, 1H), 2,99 (d, J=1,0 Hz, 1H), 2,62-2,38 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,29 (dd, J=14,0, 7,4 Hz, 1H), 1,95­ 1,10 (m, 17H), 1,03 (s, 3H), 0,98 (d, J=6 , 6 Hz, 3H), 0,87 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,70 (s, 3H).
Preparación de compuesto 8
Se disolvió el compuesto 7 en una mezcla de dioxano/EtOH y después se añadieron DMAP (13 eq) y Pd/C (5 %) (1 g/g). El medio de reacción se hizo inerte y se cargó H2 a presión atmosférica. La mezcla de reacción se agitó a 20/25 °C durante 25 h. La suspensión resultante se filtró sobre celita y las aguas madres resultantes se extrajeron con DCM y HCl 2 M. La fase orgánica resultante se concentró al vacío y el aceite resultante se suspendió en DMF, se añadió Pd/C (10 %), y se cargó H2 a presión atmosférica durante 12 h. La mezcla de reacción resultante se concentró para producir un producto bruto (aceite) que se purificó por cromatografía en columna (AcOEt: Heptano 1:2) para dar un sólido blanco. Pureza de UPLC: 95 %.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 7,77 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,2 Hz, 2H), 3,97 (dd, J=9,2, 3,0 Hz, 1H), 3,77 (dd, J=9,2, 6,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,03 (t, J=12 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,40-0,7 (m, 22H), 2,43 (s, 3H), 0,98 (d, J=9,4 Hz, 3H), 0,88 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,65 (s, 3H).
Preparación de compuesto 9
Se suspendió NaH en THF y se añadió malonato de dietilo. La disolución resultante se calentó a 20/25 °C, se añadió compuesto 8 y la mezcla se calentó a 60 °C. Después de 18 h, la mezcla se extrajo con agua y EtOAc y la fase orgánica resultante se concentró al vacío para dar un residuo oleoso que no se purificó. Rendimiento cuantificado de un 81 %.
1H-RMN (500 MHz, CDCh) 84,59-4,08 (m, 4H), 3,77 (t, J=2,4 Hz, 1H), 3,44 (dd, J=11,1, 3,9 Hz, 1H), 3,06 (dd, J=15,3, 13,4 Hz, 1H), 2,40 (td, J=14,3, 5,1 Hz, 1H), 2,31-2,19 (m, 1H), 2,19-1,89 (m, 6 H), 1,74-1,10 (m, 18H), 1,26 (dd, J=14,7, 7,2 Hz, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,95 (d, J=6,3 Hz, 3H), 0,89 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).
Preparación de compuesto 10
Se suspendió el compuesto 9 en agua y se añadió NaOH (50 %) (1,25 vol), la mezcla de reacción se calentó a 90 °C y en la reacción caliente se preparó una disolución de NaBH4 (2,2 eq) en agua (2,5 vol) y NaOH (50 %) (1,25 vol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante dos horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 20/25 °C y se añadió una disolución de HCl 2N (10 vol), después de verificar que el pH era ácido, se añadió AcOEt. La fase orgánica resultante se evaporó al vacío para producir un aceite que no se purificó. Rendimiento cuantificado de un 67 %.
Preparación de ácido obeticólico
El aceite resultante de la reacción anterior se suspendió en xileno y se calentó a 120/140 °C. Después de completar la reacción, la masa de reacción se concentró al vacío para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH). Rendimiento de un 88 %. Pureza mediante UPLC (90 %).
-
Figure imgf000025_0001
Alternativamente, el compuesto 8 se obtuvo selectivamente mediante el siguiente proceso.
Se disolvió el compuesto 7 en EtOH y después se añadieron DMAP (9 eq) y Pt/C húmedo (5 %). El medio de reacción se hizo inerte y se cargó H2 a presión atmosférica. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 21 h. La suspensión resultante se filtró sobre celita y las aguas madres resultantes se extrajeron con DCM y HCl 2 M. La fase orgánica resultante se concentró al vacío y el aceite resultante se suspendió en DMF, se añadió Pd/C (5 %), y se cargó H2 a presión atmosférica durante 12 h. La mezcla de reacción resultante se concentró para producir un producto bruto (aceite) que se purificó por cromatografía en columna (AcOEt: Heptano 1:2) para dar un sólido blanco. Pureza de UPLC: 95%
Ejemplo 3: Síntesis de isómero p-etilo
Figure imgf000025_0002
Se disolvió el compuesto 7 en DMF, y se añadió Pd/CaCO3 (5 %) (4 g/g). El medio de reacción se hizo inerte y se cargó H2 a presión atmosférica. La mezcla de reacción se agitó a 20/25 °C durante 3 h. La suspensión resultante se filtró sobre Celita y las aguas madres resultantes se concentraron al vacío para dar un residuo oleoso que se purificó por cromatografía en columna (AcOEt:Heptano 1:2) para proporcionar un sólido blanco. Pureza de UPLC: 98 %.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 7,77 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J=7,9 Hz, 2H), 3,98 (dd, J=8 ,8 , 2,6 Hz, 1H), 3,83-3,75 (m, 2H), 3,66 (s, 1H), 3,37-3,25 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,40-0,80 (m, 22H), 1,02 (s, 3H), 0,99 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,91 (t, J=6,7 Hz, 3H), 0,67 (s, 3H).
Alternativamente, el compuesto 11 se obtuvo selectivamente mediante los siguientes procesos. El compuesto 7 se disolvió en acetonitrilo, y se añadió Pd/BaSO4 (5 %) (1 g/g). El medio de reacción se hizo inerte y se cargó H2 a presión atmosférica. La mezcla de reacción se agitó a 20/25 °C durante 4 h. La suspensión resultante se filtró sobre Celita y las aguas madres resultantes se concentraron al vacío para dar un residuo oleoso que se purificó por cromatografía en columna (AcOEt:Heptano 1:2) para proporcionar un sólido blanco. Pureza de UPLC: 98 %.
Se disolvió el compuesto 7 en acetonitrilo, y se añadió Pd/A^Oa (5 %) (1 g/g). El medio de reacción se hizo inerte y se cargó H2 a presión atmosférica. La mezcla de reacción se agitó a 20/25 °C durante 4 h. La suspensión resultante se filtró sobre Celita y las aguas madres resultantes se concentraron al vacío para dar un residuo oleoso que se purificó por cromatografía en columna (AcOEt:Heptano 1:2) para proporcionar un sólido blanco. Pureza de UPLC: 98 %.
Se disolvió el compuesto 7 en una mezcla de dioxano/EtOH (1:1), y Pd/C húmedo (10 %) (0,1 g/g). El medio de reacción se hizo inerte y se cargó H2 a presión atmosférica. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 21 h. La suspensión resultante se filtró sobre Celita y las aguas madres resultantes se concentraron al vacío para dar un residuo oleoso que se purificó por cromatografía en columna (AcOEt:Heptano 1:2) para proporcionar un sólido blanco. Pureza de UPLC: 98 %.
Se añadieron ácido fórmico (7 eq) y trietilamina (2,9 eq) a una suspensión de Pd2(dba)3 (0,03 eq) y PPh3 (0,03 eq) en dioxano. A continuación, se añadió compuesto 7 en dioxano. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para dar un producto bruto (aceite) que se purificó por cromatografía en columna (AcOEt:Heptano 1:2) para proporcionar un sólido blanco. Pureza de UPLC: 95 %.
Ejemplo 4: Síntesis alternativa de compuesto 9
Figure imgf000026_0001
En atmósfera inerte, se preparó una suspensión de NaH al 60 % (7 eq) en THF seco (10 vol), la temperatura se redujo a 0/5 °C y se añadió malonato de dietilo (7 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 20/25 °C durante 30 minutos, se añadió compuesto 6, y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas (seguido por TLC). Después de completar la reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La fase orgánica resultante se destiló al vacío para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/heptano). Pureza de UPLC: 98 %.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 5,94 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,25-4,11 (m, 4H), 3,41 (dd, J=11,1,2,5 Hz, 1H), 2,61-2,47 (m, 1H), 2,39 (dd, J=17,5, 4,6 Hz, 1H), 2,27-0,8 (m, 19H), 1,24 (ddd, J=14,8, 7,4, 1,3 Hz, 6H), 1,04 (s, 3H), 1,00 (dt, J=7,4, 1,2 Hz, 3H), 0,92 (d, J=5,4 Hz, 3H), 0,71 (s, 3H).
Preparación de compuesto 13
Se disolvió el compuesto 12 en 20 vol de diclorometano y ácido metacloroperbenzoico (1,8 eq.) se añadió en porciones. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se añadió a una disolución de carbonato de sodio al 5 % (10 vol). La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/heptano). Rendimiento: 80 % (RMN). Epóxido beta: 5-6 %.
1H-RMN (500 MHz, CDCla) 8 6,23 (s, 1H), 4,37-4,06 (m, 4H), 3,56-3,35 (m, 1H), 3,43 (dd, J=11,1, 3,9 Hz, 1H), 3,10­ 2,95 (m, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,57-2,47 (m, 1H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,30 (dd, J=14,1, 7,3 Hz, 1H), 2,21-2,12 (m, 1H), 2,06­ 1,96 (m, 2H), 1,92 (ddd, J=13,3, 5,2, 2,2 Hz, 1H), 1,84 (dt, J=16,8, 6,9 Hz, 2H), 1,74-1,58 (m, 4H), 1,54-1,12 (m, 12H), 1,05 (s, 3H), 0,93 (d, J=6,3 Hz, 3H), 0,88 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,73 (s, 3H).
Preparación de compuesto 9
Se disolvió el compuesto 13 en mezcla de dioxano/EtOH y después se añadieron DMAP (13 eq) y Pd/C (5 %) (1 g/g). El medio de reacción se hizo inerte y se cargó H2 a presión atmosférica. La mezcla de reacción se agitó a 20/25 °C durante 72 horas. La suspensión resultante se filtró sobre celita y las aguas madres resultantes se extrajeron con DCM y una disolución acuosa de HCl 2 M (12 vol). La fase orgánica resultante se concentró al vacío y el aceite resultante se suspendió en DMF, se añadió Pd/C (10%) y se cargó H2 a presión atmosférica durante 12 h. La mezcla de reacción resultante se concentró para producir un producto bruto (aceite) que se purificó por cromatografía en columna (AcOEt:Heptano 1:2) para dar un sólido blanco. Pureza de UPLC: 95 %.
Ejemplo 5: Síntesis de compuesto 10 a partir del compuesto 8
Preparación de compuesto 14
Figure imgf000026_0002
Se suspendió el compuesto 8 en THF y se añadió (tBuO^LiAlH (2 mol/mol) a 0/5 °C, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. Después de completar la reacción, se añadió una disolución de HCl 2N (10 vol), una vez verificado el pH del ácido, se añadió AcOEt. La fase orgánica resultante se evaporó al vacío para producir un aceite que no se purificó. Rendimiento cuantificado del 100 %.
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,99 (dd, J=9,2, 3,2 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=9,2, 6,8 Hz, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,41-3,38 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,91-1,18 (m, 18H), 0,98 (d, J=6,4 Hz, 3H), 0,91-0,87 (m, 7H), 0,62 (s, 3H).
Preparación de compuesto 10
Figure imgf000027_0001
EtONa se suspendió en EtOH y se añadió malonato de dietilo. La disolución resultante se agitó a 20/25 °C, se añadió compuesto 14 y la mezcla se calentó a 60 °C. Después de 18 h, se añadió una disolución de NaOH acuoso (4M) (2 l/kg) y la mezcla de reacción se calentó a 40/50 °C durante dos horas. Después de completar la reacción, se retiró el etanol y la mezcla de reacción se enfrió a 20/25 °C. Se añadió una disolución de H2SO42N (10 l/kg) y AcOEt (10 l/kg). La fase orgánica resultante se extrajo con Na2CO3 acuoso (10 l/kg) y después con agua (10 l/kg). La fase orgánica resultante se concentró al vacío para dar un residuo sólido del compuesto 10 que no se purificó. Rendimiento cuantificado a un 70 %.
1H-RMN (400 MHz, MeOD) 8 3,65 (s, 1H), 3,41-3,38 (m, 1H), 3,31-3,29 (m, 1H), 2,15-2,13 (m, 1H), 2,03-1,20 (m, 23H), 0,98 (d, J=7,2 Hz, 3H), 0,92-0,88 (m, 7H), 0,68 (s, 3H).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo
    Figure imgf000028_0001
    en donde
    R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONR2, -(CH2)n-CH(COOR)2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6);
    que comprende:
    (a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II) o una sal o solvato del mismo
    Figure imgf000028_0002
    en donde R1 es como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (IIIa) y/o un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo
    Figure imgf000028_0003
    en donde R1 es como se definió anteriormente, y
    (b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIa) y/o un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo.
    Proceso según la reivindicación 1, que comprende:
    (a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal o solvato del mismo; y (b) reducción de un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo.
    3. Proceso según la reivindicación 1, que comprende:
    (a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo;
    (b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo, mediante un proceso que comprende:
    - oxidación de un compuesto de fórmula (IIIb), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (IV) o una sal o solvato del mismo
    Figure imgf000029_0001
    en donde R1 es como se define en la reivindicación 1,
    - epimerización de un compuesto de fórmula (IV), o una sal o solvato del mismo, para obtener un compuesto de fórmula (V) o una sal o solvato del mismo
    Figure imgf000029_0002
    en donde R1 es como se define en la reivindicación 1, y
    - reducción de un compuesto de fórmula (V), o una sal o solvato del mismo.
    4. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de Pd/C, Pt/C o PtO2, y una base, preferiblemente una base de tipo piridina.
    5. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, en el que la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de Pd/CaCOa, Pd/AhOa, Pd/BaCOa, Pd/C, Pd^dba)3 o Pd(PPh3)4.
    6. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además convertir R1 en un grupo R1 diferente después de la etapa (a) y/o después de la etapa (b).
    7. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto de fórmula (II), o una sal o solvato del mismo, se obtiene mediante un proceso que comprende la epoxidación de un compuesto (VI) o una sal o solvato del mismo
    Figure imgf000030_0001
    en donde R1 es como se define en la reivindicación 1.
    Proceso según la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula (VI), o una sal o solvato del mismo, se obtiene mediante un proceso que comprende isomerización de un compuesto (VII) o una sal o solvato del mismo
    Figure imgf000030_0002
    en donde R1 es como se define
    Figure imgf000030_0003
    Proceso según la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula (VII), o una sal o solvato del mismo, se obtiene mediante un proceso que comprende:
    - convertir un compuesto de fórmula (X) o una sal o solvato del mismo
    Figure imgf000030_0004
    en donde R1 es como se define en la reivindicación 1, en un éter de enol de fórmula (IX) o una sal o solvato del mismo
    Figure imgf000030_0005
    en donde R1 es como se define en la reivindicación 1 y R2 se selecciona de alquilo C1-6, arilo C6-10, aril(C6-1ü)alquilo (C1-6) y SiR'3, en donde cada R' se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-10 y alcoxilo C1-6,
    - convertir un compuesto de fórmula (IX), o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula (VII), o una sal o solvato del mismo.
    Proceso según la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula (IX), o una sal o solvato del mismo, se convierte en un compuesto de fórmula (VII), o una sal o solvato del mismo, mediante un proceso que comprende o bien:
    A. - formilación de un compuesto de fórmula (IX), o una sal o solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII) o una sal o solvato del mismo
    Figure imgf000031_0001
    en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 9, y
    - metilación seguida de deshidratación de un compuesto de fórmula (VIII), o una sal o solvato del mismo, para proporcionar un compuesto de fórmula (VII), o una sal o solvato del mismo; o bien
    B. - reacción de Mannich de un compuesto de fórmula (IX), o una sal o solvato del mismo, seguido de eliminación de la amina resultante para proporcionar un compuesto de fórmula (VII), o una sal o solvato del mismo.
    Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de ácido obeticólico, INT-767 y ECDCOH, o una sal o solvato del mismo
    Figure imgf000031_0002
    Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, que comprende:
    (a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II') o una sal o solvato del mismo
    Figure imgf000031_0003
    en donde R1' se selecciona del grupo que consiste en -OH, halógeno, -OCOR, - OSO2R, -CH(COOH)2, -CH(COOR)2, -CH2-COOH y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6),
    para obtener un compuesto de fórmula (IIIa') o una sal o solvato del mismo
    Figure imgf000032_0001
    en donde R1' es como se definió anteriormente, y
    (b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, en ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, mediante un proceso que comprende o bien:
    A. - si R1' en el compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, es -CH2-COOH o -CH2-COOR, en donde R se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6):
    - hidrólisis de los grupos éster si R1' es -CH2-COOR, para obtener un compuesto en el que R1' es -CH2-COOH, y
    - reducción del grupo cetona,
    en el que la reducción del grupo ceto puede realizarse antes de hidrólisis del grupo éster, o después de hidrólisis del grupo éster; o bien
    B. - si R1' en el compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, es -CH(COOH)2 o -CH(COOR)2, en donde R se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6):
    - hidrólisis de los grupos éster si R1' es -CH(COOR)2, para obtener un compuesto en el que R1' es -CH(COOH)2,
    - reacción de descarboxilación, y
    - reducción del grupo cetona,
    en el que la reducción del grupo ceto puede realizarse antes de la hidrólisis de los grupos éster, o antes de la reacción de descarboxilación, o después de la reacción de descarboxilación; o bien
    C. - si R1' en el compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, se selecciona de -OH, halógeno, -OCOR, y -OSO2R, en donde R se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6):
    - si R1' es -OH, conversión en un compuesto en el que R1' se selecciona de halógeno, -OCOR, y -OSO2R, en donde R se selecciona de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 , arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6),
    - reacción con un compuesto de fórmula CH2(COOR)2 en el que cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6, arilo C6-10 y aril(C6-10)alquilo (C1-6), para obtener un compuesto en el que R1' es -CH(COOR)2,
    - hidrólisis de los grupos éster,
    - reacción de descarboxilación, y
    - reducción del grupo cetona,
    en el que la reducción del grupo ceto puede realizarse antes de la conversión de -OH en halógeno, -OCOR, o -OSO2R, o antes de la reacción con un compuesto de fórmula CH2(COOR)2 , o antes de la hidrólisis de los grupos éster, o antes de la reacción de descarboxilación, o después de la reacción de descarboxilación. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, que comprende:
    (a) hidrogenación del doble enlace y apertura reductora del epóxido de un compuesto de fórmula (II') o una sal o solvato del mismo
    Figure imgf000033_0001
    en donde R1' se selecciona del grupo que consiste en -OH, halógeno, -OCOR y -OSO2R, en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6), para obtener un compuesto de fórmula (IIIa') o una sal o solvato del mismo
    Figure imgf000033_0002
    en donde R1' es como se definió anteriormente, y
    (b) conversión de un compuesto de fórmula (IIIa'), o una sal o solvato del mismo, en ácido obeticólico, o una sal o solvato del mismo, mediante un proceso que comprende:
    - reducción del grupo cetona,
    - reacción con un compuesto de fórmula CH2(COOR)2 en donde cada R se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10 y aril(C6-10)alquilo (C1-6), para obtener un compuesto en el que R1' es -CH(COOR)2,
    - hidrólisis de los grupos éster, y
    - reacción de descarboxilación.
    Un compuesto de fórmula (II) o una sal o solvato del mismo
    Figure imgf000033_0003
    en donde
    R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONR2, -(CH2)n-CH(COOR)2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1-6).
    15. Un compuesto de fórmula (Illa), (VI) o (VII) o una sal o solvato del mismo
    Figure imgf000034_0001
    R1 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n-OR, -(CH2)n-COOR, -(CH2)n-CONR2, -(CH2)n-CH(COOR)2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-halógeno, -(CH2)n-OCOR, -(CH2)n-OCOOR, -(CH2)n-OSO2R, -(CH2)n-OSO3R, y -(CH2)n-OSiR3; en donde n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4, y cada R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, y aril(C6-10)alquilo (C1.6);
    con la condición de que R1 no sea -COOH y -CH2-COOMe en el compuesto de fórmula (IIIa).
    16. Un compuesto según las reivindicaciones 14 o 15 seleccionado del grupo que consiste en
    Figure imgf000034_0002
    en donde
    R1” se selecciona del grupo que consiste en -OH, halógeno, -OTs, -OTf, -OMs, -OAc, -CH(COOR)2 y -CH2-COOR; en donde cada R se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6, y
    R1''' se selecciona del grupo que consiste en -OH, halógeno, -OTs, -OTf, -OMs, -OAc, -CH(COOR)2 y -CH2-COOR'; en donde cada R se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6 , y R' se selecciona de H y alquilo C2-6,
    o una sal o solvato del mismo.
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