CN103619867A - 用于产生雌四醇中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)使式(II)化合物与硅烷化试剂或酰化剂反应以产生式(III)化合物，其中P1为选自R2-Si-R3R4或R1CO-的保护基，R1为选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；R2、R3和R4各自独立地为选自C1-6烷基或苯基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；b)使所述式(III)化合物卤化或亚磺酰化以产生式(IV)化合物；其中X为卤素或-O-SO-R5，并且R5为选自C6-10芳基或杂芳基的基团，各基团任选地被独立地选自氯或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；c)使所述式(IV)化合物脱卤或脱亚磺酰化以产生式(V)化合物；以及d)使所述式(V)化合物与还原剂反应以产生式(I)化合物。

Description

用于产生雌四醇中间体的方法
技术领域
本发明涉及用于合成在合成雌四醇中之关键中间体的新方法。
背景技术
雌激素物质一般用于激素替代疗法(hormone replacement therapy，HRT)的方法和女性避孕的方法。雌四醇是在人妊娠期间由胎肝(fetalliver)内源性产生的生物源雌激素。近期，发现雌四醇有效地作为雌激素物质用于HRT。雌四醇的另一些重要应用的领域为：避孕、自身免疫病的治疗、乳腺肿瘤和结肠肿瘤的预防和治疗、性欲增强、皮肤护理以及伤口愈合。
雌四醇及其衍生物的合成为本领域已知。Verhaar M.T；等(WO2004／041839)描述了从3-A-氧基-雌1，3，5(10)，15-四烯-17-酮起始制备雌四醇的方法，其中A为C1-C5烷基或C7-C12苄型基团(benzylic group)。在该文献中，3-A-氧基-雌1,3,5(10)，15-四烯-17-醇从雌酮经6个步骤制备，其中A为苄基，这些步骤包括通过苄基保护3-OH基团，之后用三溴化吡啶(pyridinium bromide perbromide)将17-酮基转化成在C16位卤化的17,17-乙二氧基衍生物。通过使用叔丁醇钾在二甲亚砜中进行脱卤化氢。使用对甲苯磺酸一水合物在丙酮水溶液中进行17-酮基的脱保护。17-酮基的还原产生了17-醇衍生物。
WO2004／041839中所述方法的缺点之一是用苄基来保护3-OH官能团，所述苄基仅可在雌四醇合成的最后步骤中通过使用Pd／C作为催化剂进行氢化来除去。另外，该催化剂在最终药物中的水平必须被测定并且必须遵守ICH指南。
WO2004／041839中所述合成的另一个缺点是17-酮基官能团的两步的保护／脱保护，从而以低产率产生15-16双键。
仍需要改进3-经保护-氧基-雌-1,3,5(10)，15-四烯-17-醇的合成。因此，本发明的目的是提供制备3-经保护-氧基-雌-1,3,5(10)，15-四烯-17-醇的方法，所述方法克服了现有技术中的至少一个所述缺点。
发明内容
目前本发明人已经发现，可通过使用所附权利要求中限定的方法来达到该目的。
根据本发明的第一方面，提供了制备式(I)化合物(3-P1-氧基-雌-1,3,5(10)，15-四烯-17-醇)的方法：
Figure BDA0000424711710000021
所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)化合物与硅烷化试剂或酰化剂反应以产生式(III)化合物，其中P1为选自R2-Si-R3R4或R1CO-的保护基，R1为选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；R2、R3和R4各自独立地为选自C1-6烷基或苯基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；
Figure BDA0000424711710000022
b)使所述式(III)化合物卤化或亚磺酰化以产生式(IV)化合物；其中X为卤素或-O-SO-R5，并且R5为选自C6-10芳基或杂芳基的基团，各基团任选地被独立地选自氯或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；
c)使所述式(IV)化合物脱卤或脱亚磺酰化以产生式(V)化合物；以及
d)使所述式(V)化合物与还原剂反应以产生式(I)化合物。
本发明提供了以可比之前已知的合成显著更高的产量和／或更低的成本来生产式(I)的3-P1-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的改进方法。
根据第二方面，本发明还涵盖了制备雌四醇的方法，所述方法包括通过根据本发明第一方面的方法制备式(I)化合物，再使式(I)化合物反应以产生雌四醇。
根据第三方面，本发明还涵盖了通过根据本发明第二方面的方法直接获得的雌四醇，其用于选自以下方法：激素替代疗法的方法、治疗阴道干燥的方法、避孕的方法、增强性欲的方法、处理皮肤的方法、促进伤口愈合的方法以及治疗或预防选自自身免疫病、乳腺肿瘤和结直肠肿瘤之疾病的方法。
本发明的上述和其他特征、特性以及优点将通过以下详细描述而变得明显，该描述通过实例举例说明本发明的原理。
发明详述
还应理解，本文中使用的术语并非旨在限制，因为本发明的范围仅由所附权利要求书限制。
除非上下文另有清楚指明，否则本文中没有量词修饰的名词包括所指对象的一个／种或更多个／种。
本文中使用的术语“包含”、和“由……构成”与“包括”或“含有”是同义词，并且是包含性的或开放式的，不排除另外的、未举例的成员、要素或方法步骤。应领会，本文中使用的术语“包含”和“由……构成”包含术语“由……组成”。
通过端点引用的数值范围包括归入各自范围内的所有数字和分数以及所列举的端点。
本说明书中引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。特别是，本文中具体提及的所有参考文献的教导通过引用并入。
除非另有限定，否则用于公开本发明的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有如本发明所属领域普通技术人员所一般理解的含义。通过进一步指导，包含术语定义以更好地领会本发明的教导。
在以下段落中，更详细地限定了本发明的不同方面。如此限定的各个方面可与任何其他方面相组合，除非清楚地表明与其相反。特别地，为优选或有利的所述任何特性可与为优选或有利的任何其他特性相组合。
在整个本说明书中，提到的“一个实施方案”或“实施方案”意指与该实施方案有关的所述特定特性、结构或特征包含于本发明的至少一个实施方案中。因此，在整个本说明书中多处的“一个实施方案中”或“实施方案中”短语的出现未必都是指同一实施方案，但是可以均指同一实施方案。另外，在一个或更多个实施方案中，特定特性、结构或特征可以以任何合适的方式组合，从本公开内容中所述组合对本领域技术人员来说是明显的。另外，当本文中所述的一些实施方案包含一些特性但不包含另一些实施方案中包含的另一些特性时，不同实施方案之特性的组合意指在本发明的范围内，并且形成不同的实施方案，如本领域技术人员应理解的。例如，在所附权利要求中，可以以任何组合使用任何请求保护的实施方案。
术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过碳-碳单键连接的具有1至6个碳原子(例如1至5个碳原子、例如1至4个碳原子、优选1至3个碳原子)的直链或支链饱和烃基团。当本文中碳原子后使用下标时，下标是指所述基团可包含的碳原子数。因此，例如，C1-6烷基意指一至六个碳原子的烷基。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、戊基、异戊基及其异构体、己基及其异构体。
术语“C3-6环烷基”作为基团或基团的一部分是指包含约3至约6个碳原子的饱和环状烷基。单环C3-6环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“C2-6烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指可以是直链或支链的包含一个或更多个碳-碳双键的不饱和烃基。C2-6烯基的实例为乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其异构体、2-己烯基及其异构体、2，4-戊二烯基等。
术语“C6-10芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有单环(即苯基)或者稠合在一起(例如萘基)或共价连接的多个芳香环的多不饱和芳香烃基，其通常包含6至10个碳原子，其中至少一个环为芳香环。C6-10芳基还旨在包含本文中所列举碳环体系的部分氢化的衍生物。C6-10芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢萘基。
术语“卤素”作为基团或基团的一部分是氟、氯、溴或碘的通称。
术语“C6-10芳基C1-6烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指本文中所限定的C1-6烷基，其中一个或更多个氢原子被本文中所限定的一个或更多个C6-10芳基所替代。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基、二苄基甲基、甲基苯基甲基、3-(2-萘基)-丁基等。
术语“C1-6烷基羰基”作为基团或基团的一部分表示式-CO-Ra的基团，其中Ra为本文中所限定的C1-6烷基。
术语“C3-6环烷基羰基”作为基团或基团的一部分，表示式-CO-Rc的基团，其中Ra为本文中所限定的C3-6环烷基。
术语“C1-6烷酸C2-6烯酯”是指具有式Rb-O-CO-Ra的化合物，其中Ra为本文中所限定的C1-6烷基并且Rb为本文中所限定的C2-6烯基。
术语“C3-6环烷酸C2-6烯酯”是指具有式Rb-O-CO-Rc的化合物，其中Rc为本文中所限定的C3-6环烷基并且Rb为本文中所限定的C2-6烯基。
治疗术语“杂芳基”其本身或作为另一取代基的一部分是指具有优选5至7个环原子并且更优选5至6个环原子的芳香单环或多环杂环，其包含选自氮、氧或硫的一个或更多个杂原子环成员。杂芳基的非限制性实例包括：吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure BDA0000424711710000051
唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、
Figure BDA0000424711710000062
二唑基、噻二唑基、四唑基、
Figure BDA0000424711710000063
三唑基、噻三唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、
Figure BDA0000424711710000064
嗪基、二氧杂环己基、噻嗪基、三嗪基。优选地，杂芳基选自包含吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、
Figure BDA0000424711710000065
唑基、噻唑基和吡嗪基的组。更优选地，杂芳基为吡啶基。
本发明涉及制备式(I)3-P1-氧基-雌-1,3,5(10)，15-四烯-17-醇的方法，其中P1为选自R2Si-R3R4；或R1CO-的保护基，其中
R1为选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的1、2或3个取代基所取代；优选地R1选自包含甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基的组，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的1、2或3个取代基所取代；更优选地R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基或环己基，还更优选地R1为甲基或乙基；
R2、R3和R4各自独立地为选自C1-6烷基或苯基的基团，所述C1-6烷基或苯基任选地被独立地选自氟或C1-6烷基的1、2或3个取代基所取代；优选地R2R3和R4各自独立地选自包含甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和苯基的组，各基团任选地被各自独立地选自氟或C1-4烷基的1、2或3个取代基所取代；优选地R2、R3和R4各自独立地选自包含甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基和苯基的组，各基团任选地被各自独立地选自氟或C1-2烷基的1、2或3个取代基所取代，
Figure BDA0000424711710000066
所述方法包括以下步骤：
a)保护式(II)雌酮的羟基以产生式(III)化合物，其中P1为如上述限定，
b)使式(III)化合物卤化或亚磺酰化以产生式(IV)化合物；其中X为卤素或-O-SO-R5，并且R5为选自C6-10芳基或杂芳基的基团，各基团任选地被独立地选自氯或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；
Figure BDA0000424711710000071
c)使式(IV)化合物脱卤或脱亚磺酰化以产生式(V)化合物；以及
Figure BDA0000424711710000072
d)使式(V)化合物与还原剂反应以产生式(I)化合物；
以及，必要时，上述反应中使用的任何保护基同时或相继断裂；以及需要时，通过适用于官能团转化的常规方法使式(I)化合物随后转化成另一化合物，
需要时，将由此获得的式(I)化合物拆分成其立体异构体。
在一个实施方案中，P1为R2-Si-R3R4。优选地，P1选自包含叔丁基-二甲基-硅基、二苯基-甲基-硅基、二甲基-苯基-硅基、三甲基-硅基、三乙基-硅基和三异丙基-硅基的组，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；更优选地P1为叔丁基-二甲基-硅基。
在一个实施方案中，硅烷化试剂可选自包含C1-6烷基氯化硅、三氟甲磺酸C1-6烷基硅酯、苯基氯化硅、三氟甲磺酸苯基硅酯、C1-6烷基苯基氯化硅、三氟甲磺酸C1-6烷基苯基硅酯的组，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代。
在另一个实施方案中，P1为R1CO-；优选地P1为选自C1-4烷基羰基或C4-6环烷基羰基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的1、2或3个取代基所取代；更优选地P1为选自C1-2烷基羰基或C5-6环烷基羰基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-2烷基的1、2或3个取代基所取代；例如P1选自乙酰基或环己基羰基，优选地P1为乙酰基。
在一个实施方案中，可如方案1所示进行从式(II)雌酮制备式(I)3-P1-雌1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的方法。之后式(I)化合物可进一步反应以制备雌四醇。
方案1
Figure BDA0000424711710000081
根据方案1，式(II)雌酮的羟基被保护，以产生式(III)化合物。
在一个实施方案中，式(II)雌酮与硅烷化试剂反应。硅烷化试剂可选自包含C1-6烷基氯化硅、三氟甲磺酸C1-6烷基硅酯、苯基氯化硅、三氟甲磺酸苯基硅酯、C1-6烷基苯基氯化硅、三氟甲磺酸C1-6烷基苯基硅酯的组，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代。
例如可通过硅烷化试剂的反应来进行经保护的雌酮硅醚的形成，所述硅烷化试剂例如叔丁基二甲基氯化硅、二苯基甲基氯化硅、二甲基苯基氯化硅、三甲基氯化硅、三乙基氯化硅或三异丙基氯化硅或者例如三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯、三氟甲磺酸二苯基甲基硅酯、三氟甲磺酸二甲基苯基硅酯、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸三乙基硅酯或三氟甲磺酸三异丙基硅酯。可在合适碱(例如咪唑、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU))的存在下进行该反应。可在室温下或回流下进行反应。可在合适溶剂(例如二氯甲烷、甲苯或二甲基甲酰胺或者其混合物)的存在下进行该反应。
在另一个实施方案中，式(II)雌酮与酰化剂反应。在一个实施方案中，所述酰化剂可选自包含C1-6烷酸C2-6烯基酯、C3-6环烷酸C2-6烯基酯、酰氯和酸酐的组。优选地，酰化剂选自包含丙酸C2-6烯基酯、丁酸C2-6烯基酯、戊酸C2-6烯基酯、己酸C2-6烯基酯、环丙酸C2-6烯基酯、环丁酸C2-6烯基酯、环戊酸C2-6烯基酯、环己酸C2-6烯基酯、酰氯和酸酐的组。更优选地，酰化剂选自包含乙酸异丙烯酯、丙酸异丙烯酯、丁酸异丙烯酯、异丁酸异丙烯酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、环己烷羧酸丙-2-烯酯、环戊烷羧酸乙烯酯、环己酸乙烯酯、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、乙酸酐等的组。更优选地，酰化剂选自包含乙酸异丙烯酯、丙酸异丙烯酯、丁酸异丙烯酯、异丁酸异丙烯酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、乙酸酐等的组。
当用C1-6烷酸C2-6烯基酯或C3-6环烷酸C2-6烯基酯进行酰化时，可在酸的存在下进行酰化，例如在硫酸的存在下或者在C6-10芳基磺酸(任选地被一个或更多个氯取代基所取代)的存在下。合适的酸的非限制性实例包括对甲苯磺酸和硫酸。
当用酰氯或酸酐进行酰化时，可在有机碱(例如咪唑、三乙胺等)的存在下进行酰化。
本方法的步骤(b)包括使式(III)化合物卤化或亚磺酰化以产生式(IV)化合物；其中X为卤素或-O-SO-R5，并且R5为选自C6-10芳基或杂芳基的基团，各基团任选地被独立地选自氯或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；优选地R5为苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，步骤(b)为卤化，并且通过使式(III)化合物与卤化剂反应来进行卤化。
优选地，步骤b)为溴化，并且X为溴。在一个实施方案中，溴化试剂可选自包含溴化铜(II)、溴、三溴化吡啶等的组。
在另一个实施方案中，步骤(b)为亚磺酰化，并且通过使式(III)化合物与碱和与亚磺酰化试剂反应来进行亚磺酰化。
亚磺酰化试剂的非限制性实例包括2-吡啶亚磺酸甲酯、苯亚磺酸甲酯、4-甲基-苯亚磺酸甲酯和4-氯-苯亚磺酸甲酯。
用于亚磺酰化步骤的碱可选自包含氢化钾、叔丁醇钾、氢化钠、叔丁醇钠及其混合物的组。
用于亚磺酰化的合适实验条件的非限制性实例描述于Barry M Trost等Journal0f Organic Chemistry,1993，58，1579-81中；其通过引用并入本文中。
下一步骤包括使式(IV)化合物脱卤或脱亚磺酰化以产生式(V)化合物。
在一个实施方案中，步骤(c)为卤化，并且步骤(d)包括可在碱的存在下进行的脱卤步骤。碱可选自包含咪唑、三甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的组。可在30℃至130℃的温度下进行脱卤反应。优选地，脱卤反应在非质子溶剂中进行。
在另一个实施方案中，步骤(c)为亚磺酰化，以及步骤(d)包括可在加热下进行的脱亚磺酰化(任选地在硫酸铜的存在下)。脱亚磺酰化步骤的温度可为80℃至130℃，优选90℃至120℃，优选100℃至115℃。
本方法中的下一个步骤包括用还原剂还原式(V)化合物以产生式(I)化合物。优选地，所述还原剂为金属氢化物化合物。例如，金属氢化物化合物可选自包含LiAlH4、NaBH4、NaBH(OAc)3、ZnBH4和NaBH4／CeCl3的组。优选地，所述还原剂为NaBH4／CeCl3。
例如，所述还原可在合适的溶剂或其混合物中(例如在四氢呋喃或者甲醇和四氢呋喃的混合物中)进行。反应可在低温如低于15℃(例如低于10℃)下进行。
本发明人出人意料地发现，可以以高产率和提高的纯度获得式(I)化合物及其中间体。
本方法具有这样的优点，与现有技术方法相比，可以以提高的产率由雌酮获得式(I)的3-P1-氧基-雌1,3,5(10)，15-四烯-17-醇和随后的雌四醇，这对于经济和工业合成而言更方便。
本发明还涵盖了制备雌四醇的方法，所述方法包括使用本发明的方法制备式(I)化合物，再使式(I)化合物反应以产生雌四醇。
本发明还涵盖了由本发明方法直接获得的雌四醇在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物优选地用于选自以下的方法：激素替代疗法的方法、治疗阴道干燥的方法、避孕的方法、增强性欲的方法、处理皮肤的方法、促进伤口愈合的方法以及治疗或预防选自自身免疫病、乳腺肿瘤和结直肠肿瘤之疾病的方法。
通过下述实施例对本发明进行举例说明，但是不对本发明进行限制。
实施例
实施例1：根据本发明的实施方案制备式(I)化合物，其中P1为叔丁基二甲基硅基。
步骤1：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
向3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(100g，0.370摩尔)在500ml二氯甲烷的溶液中添加叔丁基二甲基氯化硅(58.3g，0.388摩尔)和咪唑(26.4g，0.388摩尔)。使混合物在室温下搅拌24小时。添加水(300ml)，并用200ml水洗涤有机层。浓缩后，产物从乙醇／二异丙基醚的混合物中结晶，通过过滤收集并干燥。其称重为145g(95％产率)。
1HNMR(CDCl3)δ0.20(s，6H，(CH3)2-Si-)，0.90(s，3H，C-18处CH3)，1.00(s，9H，(CH3)3-C-Si-)，1.20-2.60(m，13H)，2.75-2.95(m，2H)，5.65-5.75(m，1H)，6.58(宽峰s，1H，H4)，6.63(dd，1H，H2)，7.12(d，1H，H1)mp：171.6℃
步骤2：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-酮
在氮气下用3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮(86.5g，0.225摩尔)处理叔丁醇钾(50g，0.45摩尔)的800ml四氢呋喃溶液，并搅拌1小时，之后添加苯亚磺酸甲酯(70.2g，0.45摩尔)和三乙胺。搅拌2小时后，将溶液倒入1000ml水和70ml盐酸中，并使温度保持低于5℃。添加1000ml甲苯，使相分离，将溶液加热以蒸馏出溶剂直至温度达到115℃。使回流维持5小时。
用两倍的水洗涤甲苯，之后部分地浓缩。添加庚烷。5℃下一小时后，通过过滤收集固体并用于还原步骤而无需进一步纯化。
1HNMR(CDCl3)δ0.20(s，6H，(CH3)2-Si-)，1.00(s，9H，(CH3)3-C-Si-)，1.13(s，3H，C-18处CH3)，1.20-2.70(m，11H)，2.80-3.00(m，2H)，6.10(dd，1H，H15)，6.58(宽峰s，1H，H4)，6.62(dd，1H，H2)，7.11(d，1H，H1)，7.63(dd，1H，H16)，mp：165℃
步骤3：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-醇
使步骤2中收集的材料溶解于300ml THF中，并添加七水合氯化铈(123g，0.33摩尔)的甲醇溶液(300ml)。使混合物冷却至0℃，并分批添加硼氢化钠(17.8g，0.47摩尔，1.5当量)并使温度保持低于9℃。添加结束时，使混合物搅拌一小时，之后通过添加2N HCl溶液(100ml)进行淬灭，用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。使有机层部分地蒸发，之后添加二异丙基醚。通过过滤收集沉淀并干燥。从乙醇／二异丙基醚的混合物中结晶后，分离作为灰白色固体的标题化合物，产率90％。
1HNMR(CDCl3)δ0.20(s，6H，(CH3)2-Si-)，0.89(s，3H，C-18处CH3)，1.00(s，9H，(CH3)3-C-Si-)，1.20-2.40(m，10H)，2.75-2.95(m，2H)，4.40(宽峰s，1H，H17)，5.65-5.75(m，1H)，5.95-6.10(m，1H)，6.57(宽峰s，1H，H4)，6.60(dd，1H，H2)，7.13(d，1H，H1)mp：107.5℃
实施例2：根据本发明的实施方案制备式(I)化合物，其中P1为叔丁基二甲基硅基。
步骤1：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
按照实施例1的步骤1中所述来制备3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮。
步骤2：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-酮(通过X=Br)
将溴化铜(II)(100g，0.45摩尔)添加至3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮(86.4g，0.225摩尔)的温暖的甲醇溶液(500ml)中，并在回流下使混合物加热2小时。将热混合物过滤，并倒入二氯甲烷(1000ml)与水(800ml)的混合物中。用水洗涤有机层。
向该溶液添加咪唑(18.3g，0.27摩尔)，并在回流下加热6小时。添加冷水(500m1)之后，使有机层浓缩。从乙酸乙酯和庚烷的混合物中结晶残余物。
1HNMR(CDCl3)δ0.20(s，6H，(CH3)2-Si-)，1.00(s，9H，(CH3)3-C-Si-)，1.13(s，3H，C-18处CH3)，1.20-2.70(m，11H)，2.80-3.00(m，2H)，6.10(dd，1H，H15)，6.58(宽峰s，1H，H4)，6.62(dd，1H，H2)，7.11(d，1H，H1)，7.63(dd，1H，H16)，mp：165℃
步骤3：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-醇
按照实施例1的步骤3中所述的来进行还原步骤：使实施例2的步骤2中收集的材料溶解于THF中，并添加七水合氯化铈(约1当量)的甲醇溶液。使混合物冷却至0℃，分批添加硼氢化钠(1.5当量)并使温度保持低于9℃。添加结束时，将混合物搅拌一小时，之后通过添加2N HCl溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。使有机层部分地蒸发，之后添加二异丙基醚。通过过滤收集沉淀并干燥。从乙醇／二异丙基醚的混合物中结晶后，分离作为灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.20(s，6H，(CH3)2-Si)，0.89(s，3H，C-18处CH3)，1.00(s，9H，(CH3)3-C-Si-)，1.20-2.40(m，10H)，2.75-2.95(m，2H)，4.40(宽峰s，1H，H17)，5.65-5.75(m，1H)，5.95-6.10(m，1H)，6.57(宽峰s，1H，H4)，6.60(dd，1H，H2)，7.13(d，1H，H1)mp：107.5℃
实施例3：根据本发明的实施方案制备式(I)化合物，其中P1为叔丁基二甲基硅基。
步骤1：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮
按照实施例1的步骤1中所述的来制备3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮。
步骤2：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-酮(通过X=吡啶亚磺酰基)
将3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-三烯17-酮(8.64g，0.0225摩尔)添加至氢化钾(3当量，35％分散在油中)的100ml四氢呋喃混悬液中。添加2-吡啶亚磺酸甲酯(5.3g，0.034摩尔，1.5当量)。在室温下30分钟后，将反应物倒入硫酸盐缓冲液中。水相通过碳酸钠的水溶液中和，之后用甲苯萃取。将溶液加热至110℃，保持一小时。冷却至室温后，用氢氧化钠的稀溶液洗涤溶液，然后用水洗涤溶液。使有机层部分地浓缩，然后添加庚烷。通过过滤收集3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-酮。
1HNMR(CDCl3)δ0.20(s，6H，(CH3)2-Si-)，1.00(s，9H，(CH3)3-C-Si-)，1.13(s，3H，C-18处CH3)，1.20-2.70(m，11H)，2.80-3.00(m，2H)，6.10(dd，1H，H15)，6.58(宽峰s，1H，H4)，6.62(dd，1H，H2)，7.11(d，1H，H1)，7.63(dd，1H，H16)，mp：165℃
步骤3：3-叔丁基二甲基硅氧基-雌-1，3，5(10)-15-四烯-17-醇
按照实施例1的步骤3中所述的来进行还原步骤：使实施例3的步骤2中收集的材料溶解于THF中，并添加七水合氯化铈的甲醇溶液。使混合物冷却至0℃，分批添加硼氢化钠(1.5当量)并使温度保持低于9℃。添加结束时，将混合物搅拌一小时，然后通过添加2N HCl溶液进行淬灭，用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。使有机层部分地蒸发，之后添加二异丙基醚。通过过滤收集沉淀并干燥。从乙醇／二异丙基醚的混合物中结晶后，分离作为灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ0.20(s，6H，(CH3)2-Si-)，0.89(s，3H，C-18处CH3)，1.00(s，9H，(CH3)3-C-Si-)，1.20-2.40(m，10H)，2.75-2.95(m，2H)，4.40(宽峰s，1H，H17)，5.65-5.75(m，1H)，5.95-6.10(m，1H)，6.57(宽峰s，1H，H4)，6.60(dd，1H，H2)，7.13(d，1H，H1)mp：107.5℃
应理解，尽管已经讨论了一些优选实施方案和／或材料以提供根据本发明的实施方案，但是可进行多种修改或变化而不背离本发明的范围和精神。

Claims (15)

1.制备式(I)化合物的方法
Figure FDA0000424711700000011
所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)化合物与硅烷化试剂或酰化剂反应以产生式(III)化合物，其中P1为选自R2-Si-R3R4或R1CO-的保护基，R1为选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；R2、R3和R4各自独立地为选自C1-6烷基或苯基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；
Figure FDA0000424711700000012
b)使所述式(III)化合物卤化或亚磺酰化以产生式(IV)化合物；其中X为卤素或-O-SO-R5，并且R5为选自C6-10芳基或杂芳基的基团，各基团任选地被独立地选自氯或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；
Figure FDA0000424711700000013
c)使所述式(IV)化合物脱卤或脱亚磺酰化以产生式(V)化合物；以及
d)使所述式(V)化合物与还原剂反应以产生式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)为亚磺酰化，并且所述亚磺酰化通过使所述式(III)化合物与碱和与亚磺酰化试剂反应来进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(b)为亚磺酰化，并且所述亚磺酰化试剂为2-吡啶亚磺酸甲酯、苯亚磺酸甲酯、4-甲基-苯亚磺酸甲酯和4-氯-苯亚磺酸甲酯。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中用于所述亚磺酰化步骤的所述碱选自包含以下的组：氢化钾、叔丁醇钾、氢化钠、叔丁醇钠及其混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)为卤化，并且所述卤化通过使所述式(III)化合物与卤化试剂反应来进行。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其中步骤(b)为溴化，并且溴化试剂选自包含以下的组：溴化铜(II)、溴和三溴化吡啶。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述脱亚磺酰化步骤在加热下进行，在该步骤中任选地存在硫酸铜。
8.根据权利要求1、5至6中任一项所述的方法，其中所述脱卤步骤在碱的存在下进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述碱选自包含以下的组：咪唑、三甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中使用选自金属氢化物化合物的还原剂进行步骤(c)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中使用选自包含以下的组的还原剂进行步骤(c)：NaBH4／CeCl3、LiAlH4、NaBH4、NaBH(OAc)3和ZnBH4。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述硅烷化试剂选自包含以下的组：C1-6烷基氯化硅、三氟甲磺酸C1-6烷基硅酯、苯基氯化硅、三氟甲磺酸苯基硅酯、C1-6烷基苯基氯化硅、三氟甲磺酸C1-6烷基苯基硅酯，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述酰化剂选自包含以下的组：C1-6烷酸C2-6烯基酯、C3-6环烷酸C2-6烯基酯、酰氯和酸酐。
14.制备雌四醇的方法，所述方法包括通过根据权利要求1至13中任一项所述的方法制备式(I)化合物，再使式(I)化合物反应以产生雌四醇。
15.通过权利要求14所述的方法直接获得的雌四醇，其用于选自以下的方法：激素替代疗法的方法、治疗阴道干燥的方法、避孕的方法、增强性欲的方法、处理皮肤的方法、促进伤口愈合的方法以及治疗或预防选自自身免疫病、乳腺肿瘤和结直肠肿瘤之疾病的方法。
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