WO2000056759A1

WO2000056759A1 - Procedes de preparation de derives de steroides, leurs intermediaires, et procedes de preparation de ces intermediaires

Info

Publication number: WO2000056759A1
Application number: PCT/JP2000/001535
Authority: WO
Inventors: Yoshihisa Tsuji; Toshimichi Mitani
Original assignee: Kuraray Co., Ltd.
Priority date: 1999-03-19
Filing date: 2000-03-14
Publication date: 2000-09-28
Also published as: US6310225B1; EP1081157A4; EP1081157A1; JP2000273099A

Description

明細書

発明の名称

ステロイド誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法技術分野

本発明はステロイド誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法に関する。本発明により提供されるステロイド誘導体は、カルシゥム代謝調節作用や分化誘導作用を有し、骨粗鬆症や骨軟化症等のカルシゥム代謝異常に基づく疾患の治療薬または抗腫瘍剤として有効な 1 ひ， 2 5 — ジヒドロキシビタミン D ₃ 、 2 β - ( 3 — ヒドロキシプロボキシ）一 1 ひ， 2 5 —ジヒドロキシビタミン D ₃などのビタミン D誘導体の合成中間体として有用である。背景技術

1 a , 2 5 —ジヒドロキシビタミン D ₃ 、 2 β - ( 3 — ヒドロキシプロボキシ）一 1 ひ， 2 5 —ジヒドロキシビタミン D ₃などのビタミン D 誘導体およびその合成中間体の製造方法としては、例えば、 ① 2 1 — ヒドロキシ一 2 0 —メチループレグナ一 1 , 4 ， 6 — トリェン— 3 —オンを 1 , 2 —エポキシ化した後、還元的に開裂させることを特徴とするプレグナン誘導体の製造方法（特公昭 6 2 — 1 4 5 5 8号公報参照）、 ② 2 5 — ヒドロキシコレステロールを 2 , 3 —ジクロロ一 5 ， 6 —ジシァノ一 1 ， 4 一べンゾキノン（D D Q ) で酸化して得られる 2 5 — ヒドロキシコレスター 1 ， 4 , 6 — トリェンー 3 —オンの 2 5位の水酸基を保護した後に 3位をエノ一ルァセチル化し、得られた化合物を還元することを特徴とする 1 ひ， 2 5 —ジヒドロキシ一 7 —デヒドロコレステロ一ルの製造方法（米国特許 4 2 8 7 1 2 9号参照）、 ③ 1 ひ， 2 ひーェポキシ 2 0 メチルー 4 , 6 —プレダナジェン一 3 オン— 2 1 —才一ルの 3位を還元し、次いで 4 ， 5 —エポキシ化してジエポキシアルコ一ルに変換した後、 3位の水酸基を酸化し、次いで還元してその立体を反転させ、得られた化合物の該エポキシ部分を還元的に開裂させ、生じた水酸基を転位した後に脱離させることにより 5 ， 7 —ジェンを構築することを特徴とするプレダナン誘導体の製造方法（特許第 2 7 3 1 5 4 3 号公報参照）、 ④ 2 2 ヒドロキシー 2 3 , 2 4 ジノルコラ— 1 ， 4 , 6 — トリェンー 3 —オンまたは 2 4 — ヒドロキシ一コラー 1 ， 4 ， 6 — トリェンー 3 オンの 2 2位または 2 4位の水酸基を保護した後に 3位をエノ一ルァセチル化し、得られた化合物を還元することを特徴とするステロイド誘導体の製造方法（特許第 2 7 5 0 1 7 5号公報参照）、 ⑤ 特許第 2 7 5 0 1 7 5号公報記載の方法で得られるステロイド誘導体を用いて 2 j3 — ( 3 ヒドロキシプロボキシ）一 1 ひ， 2 5 —ジヒドロキシビタミン D ₃を製造する方法（特開平 7 — 1 1 2 9 9 8号公報参照）などが知られている。このうち②の方法は側鎖部分の骨格を保有する原料を用いている。一方、 ①、 ③、 ④、 ⑤の方法については 2 2位に官能基を導入した原料を用いており、 A環および B環部分を修飾後、側鎖を導入する方法である。

上記の通り、 1 ひ， 2 5 —ジヒドロキシビタミン D ₃ 、 2 β - ( 3 — ヒドロキシプロボキシ）一 1 α ， 2 5 —ジヒドロキシビタミン D ₃などのビタミン D誘導体およびその合成中間体の製造方法は既に知られている。

しかしながら、 2 2位の官能基として、反応性の置換基であるハロゲン原子を有する原料を用い、 Α環および Β環部分を修飾後に、側鎖を導入する方法でビタミン D誘導体を製造した例は知られていない。

一方、 2 2位に塩素原子を有するステロイド誘導体を出発原料として、まず A環および B環部分を修飾し、その後 2 2位の塩素原子をテトラブチルアンモニゥムアセテートでァセトキシ基に変換し、続いて加水分解およびトシル化してトシレート化合物に誘導し、次に、得られたトシレート化合物を P f i t z n e r - M o f f a t 酸化によってアルデヒドとした後、 W i t t i g反応を用いて側鎖を導入するという煩雑な工程で 7 ， 8 — ジデヒドロデモステロールを合成した例が報告されている ( S c h o e n a u e r ら、 L i e b i g s A n n . C h e m. 第 6 巻、 1 0 3 1 — 1 0 4 2頁（ 1 9 8 3年）参照）。また、 2 2位に塩素原子を有するステロイド誘導体を出発原料として A環および B環部分を修飾した後、塩素原子をより反応性の高いヨウ素原子に変換し、その後、プレニルブロミドの π—ァリルニッケル錯体と反応させて 7 , 8 —ジデヒドロデモステロールの側鎖基本骨格を直接導入することを試みているが、これは成功していない。

しかして、本発明の目的は、 1 α， 2 5 —ジヒドロキシビタミン D ₃ や、 2 j3 — ( 3 —ヒドロキシプロボキシ）一 1 ひ， 2 5 —ジヒドロキシビタミン D ₃などのビタミン D誘導体を製造するための中間体として有用なステロイド誘導体およびその製造方法を提供することにある。

本発明者らは、 2 2位にハロゲン原子を有するステロイド誘導体を出発原料とし、該部分の反応性を利用して種々の側鎖を導入することができれば、 A環および B環部分を修飾後、側鎖を導入する従来のビタミン D誘導体およびその合成中間体の製造方法に比べ、 A環および B環部分を修飾する際に水酸基などの官能基を保護する目的で必要な、保護および脱保護を行う煩雑な反応工程が不要となり、より簡略化された工程で種々のビタミン D誘導体およびその合成中間体を製造することが可能となると考えて鋭意検討を行い、本発明に到達した。発明の開示

本発明によれば、上記の目的は

( 1 ) 下記一般式（ I I )

(式中、 Xは臭素原子またはヨウ素原子を表す。）

で示されるハロゲン化物（以下、ノロゲン化物（ I I ) と略称する） ( 2 ) 下記一般式（ I I I )

(式中、 Xは前記定義のとおりである。）

で示される 1 , 4 , 6 — トリェンー 3 —オン化合物（以下、 4， 6 一トリェンー 3 —オン化合物（ I I I ) と略称する）、

( 3 ) 下記一般式（ I V)

(式中、 Xは前記定義のとおりであり、 R ¹はァシル基を表す。）で示される 1 ， 3 , 5， 7 —テトラエン化合物（以下、 1 , 3 , 5 , ーテトラェン化合物（ I V) と略称する）、

( 4 ) 下記一般式（ V )

(式中、 Xは前記定義のとおりであり、 R ²は水素原子または水酸基の保護基を表す。）

で示される 1 , 5， 7 — トリェン化合物、

( 5 ) 1 , 3 , 5 , 7 —テトラェン化合物（ I V) を還元することを特徴とする一般式（ V— 1 )

(式中、 Xは前記定義のとおりである。 )

で示される 3 i3— ヒドロキシー 1 , 5， 7 — トリェン化合物（以下、 3 3— ヒドロキシ— 1 , 5， 7 — トリェン化合物（V— 1 ) と略称する）の製造方法、

( 6 ) 1， 4 , 6 — トリェン— 3 —オン化合物（ I I I ) をエノ一ルェステル化することを特徴とする 1， 3 , 5， 7 —テトラェン化合物（ I V) の製造方法、

( 7 ) ハロゲン化物（ I I ) の 7位の水酸基を脱水することを特徴とする 1， 4， 6— トリェンー 3—オン化合物（ I I I ) の製造方法、

( 8 ) 一般式（ I )

(式中、 Rは有機スルホ二ルォキシ基を表す。）

で示されるスルホネート化合物（以下、スルホネート化合物（ I ) と略称する）を臭素化剤またはョゥ素化剤と反応させることを特徴とするハロゲン化物（ I I ) の製造方法、

( 9 ) スルホネート化合物（ I ) を臭素化剤またはヨウ素化剤と反応させることによりハロゲン化物（ I I ) を得、得られたハロゲン化物（ I I ) の 7位の水酸基を脱水することにより 1 , 4 , 6 トリェンー 3— オン化合物（ I I I ) を得、得られた 1， 4 , 6 トリェンー 3 オン化合物（ I I I ) をエノ一ルエステル化することにより 1， 3， 5 , 7 ーテトラェン化合物（ I V) を得、得られた 1， 3 , 5， 7 テトラエン化合物（ I V) を還元することにより 3 /3 ヒドロキシー 1 , 5 , 7 — トリェン化合物（ V— 1 ) を得、得られた 3 )3— ヒドロキシー 1 , 5 , 7 — トリェン化合物（ V— 1 ) の 3位の水酸基を保護することにより般式（ V— 2 )

(式中、 Xは前記定義のとおりであり、 R ^{2 2} は水酸基の保護基を表す。）

で示される 1， 5， 7 トリェン化合物（以下、 1 , 5 , 7 トリェン化合物（ V— 2 ) と略称する）を得、得られた 1 , 5， 7 — トリェン化合物（V— 2 ) を、銅化合物の存在下、一般式（V I )

(式中、 wは 0 または 1 を表し、 Xは 0、 1 または 2を表し、 R ³、 R ⁴、 R ⁵および R ⁶は水素原子またはアルキル基を表し、 R ⁷ 、 R ⁸、 R ⁹ および R ¹ °は水素原子、フッ素原子、保護された水酸基またはアルキル基を表し、ここで R ³ と R ⁵ 、 R ⁴ と R ⁶または R ⁵ と R ⁷は一緒になつて単結合を表してもよく、 R ^{1 1} は水素原子、トリフルォロメチル基、シクロアルキル基または保護された水酸基で置換されていてもよいアルキル基を表し、 R ^{1 2} と R ^{1 3}はそれぞれ独立してアルキル基または一緒になってアルキル基で置換されていてもよいアルキレン基を表し、 Mは L i または M g Yを表し、 Yはハロゲン原子を表す。）

で示される有機金属化合物（以下、有機金属化合物（V I ) と略称する）と反応させることにより一般式（V I I )

(式中、 R ^{2 2} 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 、 R ^{1 0} 、 R ¹ R ^{1 2} 、 R ^{1 3}、 wおよび xは前記定義のとおりである。）

で示されるァセタール化合物（以下、ァセタール化合物（V I I ) と略称する）を得、得られたァセタール化合物（V I I ) のァセタール部分を脱保護することにより一般式（V I I I )

(式中、 R ^{2 2} 1 1

、 R ³、 R ⁴、 R ⁵、 R ⁶ 、 R ⁷、 R ⁸、 R ⁹、 R ^{1 0} 、 R wおよび xは前記定義のとおりである。）

で示されるケトン化合物（以下、ケトン化合物（V I I I ) と略称する）を得、得られたケトン化合物（V I I I ) をアルキル化剤と反応させることにより一般式（ I X)

(式中、 R ^{2 2}、 R ³、 R ⁴ 、 R ⁵、 R ⁶、 R ⁷ 、 R ⁸、 R ⁹、 R ^{1 0}、 R ¹ wおよび xは前記定義のとおりであり、 R ^{1 4}はアルキル基を表す。）で示されるヒドロキシ化合物（以下、ヒドロキシ化合物（ I X) と略称する）を得、得られたヒドロキシ化合物（ I X) を 4一フエニル— 1， 2 , 4—トリァゾリン一 3， 5 —ジオンと反応させることを特徴とする一般式（X)

(式中、 R ^{2 2}、 R ³、 R ⁴、 R ⁵、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 R ⁸ R R ¹ R ¹ R ^{1 4} 、 wおよび xは前記定義のとおりである。）

で示されるジェン付加物（以下、ジェン付加物（ X ) と略称する）の製造方法、

( 1 0 ) ケドン化合物（V I I I ) をアルキル化剤と反応させることによりヒドロキシ化合物（ I X) を得、得られたヒドロキシ化合物（ I X) を 4一フエ二ルー 1 , 2 , 4—トリァゾリン一 3， 5—ジオンと反応させることを特徴とするジェン付加物（X) の製造方法、

( 1 1 ) ケトン化合物（V I I I ) をアルキル化剤と反応させることを特徴とするヒドロキシ化合物（ I X) の製造方法、

( 1 2 ) 1， 5 , 7 — トリェン化合物（V— 2 ) を、銅化合物の存在下、有機金属化合物（V I ) と反応させることによりァセタール化合物（V

I I ) を得、得られたァセタール化合物（V I I ) のァセタール部分を脱保護することを特徴とするケ卜ン化合物（V I I I ) の製造方法、

( 1 3 ) 1 , 5 , 7 — トリェン化合物（V— 2 ) を、銅化合物の存在下. 有機金属化合物（V I ) と反応させることを特徴とするァセタール化合物（V I I ) の製造方法、および

( 1 4 ) スルホネート化合物（ I ) を臭素化剤またはヨウ素化剤と反応させることによりノ、ロゲン化物（ I I ) を得、得られたハロゲン化物 ( I I ) の 7位の水酸基を脱水することにより 1 ， 4， 6 — トリェンー

3 —オン化合物（ I I I ) を得、得られた 1 ， 4， 6 — トリェン _ 3 — オン化合物（ I I I ) をェノールエステル化することにより 1 ， 3 , 5， 7 —テトラエン化合物（ I V) を得、得られた 1， 3， 5， 7—テトラェン化合物（ I V) を還元することにより 3 一ヒドロキシー 1， 5 ,

7 — トリェン化合物（ V— 1 ) を得、得られた 3 3 —ヒドロキシ— 1， 5， 7 — 卜リエン化合物（V— 1 ) の 3位の水酸基を保護することを特徴とする 1， 5 , 7 — トリェン化合物（V— 2 ) の製造方法を提供することにより達成される。発明を実施するための最良の形態

Rが表す有機スルホニルォキシ基としては、メタンスルホニルォキシ基、エタンスルホニルォキシ基、ベンゼンスルホニルォキシ基、トルェンスルホニルォキシ基、ベンジルスルホニルォキシ基などが挙げられる _c

Yが表すハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。

R ¹が表すァシル基としては、ァセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルォロアセチル基などが挙げられる。

R ²および R ^{2 2}が表す水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として通常知られている保護基であれば特に制限はなく、例えばトリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリィソプ口ビルシリル基、 t -プチルジメチルシリル基、 t -プチルジフエニルシリル基などの三置換シリル基；メ卜キシメチル基、メトキシェトキシメチル基、 1 —エトキシェチル基などの 1 一（アルコキシ）アルキル基；テトラヒドロフラニル基テトラヒドロビラニル基などの 2 —才キサシクロアルキル基； t -プチル基などのアルキル基；ベンジル基、パラメトキシベンジル基などのァラルキル基；パラメトキシフエ二ル基などのァリール基；ァセチル基、トリフルォロアセチル基、ベンゾィル基、ビバロイル基などのァシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ァリルォキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基などが挙げられる。

R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹および R ¹ °が表す保護された水酸基としては、 R ²および R ^{2 2}が表す水酸基の保護基で保護された水酸基などが挙げられる。

R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ 、 R ^{1 0} 、 R ^{1 2} 、 R ^{1 3}および R ^{1 4}が表すアルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、へキシル基などが挙げられる。

R ^{1 1}が表すアルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、へキシル基などが挙げられる。これらのアルキル基は、 R ²および R ^{2 2}が表す水酸基の保護基で保護された水酸基で置換されていてもよい。

R ^{1 1}が表すシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などが挙げられる。

R ^{1 2} と R ^{1 3}が一緒になつて表すアルキル基で置換されていてもよいアルキレン基としては、エチレン基、メチルエチレン基、 1 , 1 ージメチルエチレン基、 1 ， 2 —ジメチルエチレン基、卜リメチレン基、 1 一メチル卜リメチレン基、 2 —メチルトリメチレン基、 2 ， 2 —ジメチル卜リメチレン基、 1 , 3 —ジメチルトリメチレン基などが挙げられる。以下、各工程について説明する。

工程 1 ：スルホネート化合物（ I ) を臭素化剤またはヨウ素化剤と反応させることによるハロゲン化物（ I I ) の製造

臭素化剤またはヨウ素化剤としては、例えば臭化ナトリウム、臭化力リウム、臭化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウムなどのアルカリ金属臭素化物またはアルカリ金属ヨウ素化物などが挙げられる。臭素化剤またはヨウ素化剤の使用量は、スルホネート化合物（ I ) 1 モルに対して 1 〜 1 0モルの範囲が好ましレ

反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばアセトン、メチルェチルケトンなどのケトン；ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、テトラヒドロフランなどのェ一テル；メタノール、エタノールなどのアルコール；ジメチルホルムアミドなどのアミドが挙げられる。溶媒の使用量はスルホネート化合物（ I ) に対して 5〜 2 0 0重量倍の範囲が好ましい。

反応温度は 0 〜 1 0 0 °Cの範囲が好ましい。反応時間は通常 1 〜 1 0 時間の範囲である。

反応は、スルホネート化合物（ I ) を溶媒と混合して溶解し、この溶液に臭素化剤またはヨウ素化剤を加え、所定温度で撹拌することにより行うのが好ましい。

このようにして得られたハロゲン化物（ I I ) の反応混合物からの単離 · 精製は、通常の有機反応において行われる単離 · 精製法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を濾過して不溶物を濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物を再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製することによって行う。

工程 2 ：ハロゲン化物（ I I ) の 7位の水酸基を脱水することによる 1 , 4， 6 — トリェンー 3 —オン化合物（ I I I ) の製造

反応は、塩基性物質または酸性物質の存在下に行うことが好ましい。使用できる塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられ、その使用量に特別な制限はないが、通常ハロゲン化物 ( I I ) 1 モルに対して 1 〜 1 0 モルの範囲が好ましい。また使用できる酸性物質としては、 P — トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸；塩酸、硫酸などの鉱酸などが挙げられ、その使用量に特別な制限はないが、通常ハロゲン化物（ I I ) 1 モルに対して 0 . 1〜 1 0 モルの範囲が好ましレ

反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えば、へキサン、へブタン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの脂肪族または芳香族炭化水素；アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン；酢酸ェチル、酢酸プチル、酢酸イソプロピルなどのエステル；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル；塩化メチレン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素などが挙げられる。溶媒の使用量はハロゲン化物（ I I ) に対して 5〜 2 0 0重量倍の範囲が好ましい。

反応温度は 0〜 2 0 0 °Cの範囲が好ましい。反応時間は通常 3〜 1 2 時間の範囲である。

反応は、酸性物質または塩基性物質、溶媒およびハロゲン化物（ I I ) を混合し、この混合液を所定温度にて撹拌して行うのが好ましい。また、反応の進行に伴い水が生成するが、これを除去しながら反応を行うのが好ましく、高収率で 1， 4 , 6 — トリェン— 3 _オン化合物（ I I I ) を得ることができる。水を除去する方法は特に限定されないが、水と共沸する溶媒を使用し、溶媒と共沸させて系外に留出させることにより効率よく行うことができる。また、系内にモレキュラーシーブスなどの、反応に悪影響を与えない脱水剤を共存させておいてもよい。

このようにして得られた 1， 4， 6 — トリェン一 3 —オン化合物（ I I I ) の反応混合物からの単離 · 精製は、通常の有機反応において行われる単離 · 精製法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物を再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製することによって行う。

工程 3 ： 1， 4 , 6 — トリェンー 3 —オン化合物（ I I I ) をエノールエステル化することによる 1 ， 3， 5 , 7 —テトラェン化合物（ I V ) の製造

エノ一ルエステル化反応には、無水酢酸、無水トリフルォロ酢酸、無水トリクロ口酢酸などの酸無水物；塩化ァセチル、塩化トリフルォロアセチル、塩化トリクロロアセチルなどの酸ハロゲン化物；酢酸イソプロベニル、トリフルォロ酢酸イソプロべニル、トリクロ口酢酸イソプロべニルなどのエステルなどをァシル化剤として用いることができる。ァシル化剤の使用量は、 1 , 4 , 6 — トリェン— 3 —オン化合物（ I I I ) 1 モルに対して 1〜 1 0 0モルの範囲が好ましい。

反応は溶媒の存在下または不存在下に行うことができる。使用できる溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばへキサン. ヘプタン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの脂肪族または芳香族炭化水素； S乍酸ェチル、酢酸プチル、酢酸イソプロピルなどのエステルなどが挙げられる。また、上記したァシル化剤自身を溶媒として使用することも可能である。溶媒を使用する場合、その使用量は 1 , 4， 6 — トリェン一 3 —オン化合物（ I I I ) に対して 5〜 2 0 0重量倍の範囲が好ましい。

反応は、塩基性物質または酸性物質の共存下に行ってもよい。このような塩基性物質の具体例としては、ピリジン、卜リエチルァミン、ジィソプロピルェチルァミンなどの芳香族または脂肪族ァミンが挙げられる塩基性物質を共存させる場合、その使用量は、 1 ， 4， 6 — トリェンー 3 —オン化合物（ I I I ) 1 モルに対して 1〜 2 0 モルの範囲が好ましい。また、酸性物質の具体例としては、 p — トルエンスルホン酸、メタ 1 δ ンスルホン酸などのスルホン酸；塩酸、硫酸などの鉱酸などが挙げられる。酸性物質を共存させる場合、その使用量は、 1， 4， 6— トリェン一 3—オン化合物（ I I I ) 1モルに対して 0. 1〜 1 0モルの範囲が好ましい。

反応温度は 0〜 2 0 0 °Cの範囲が好ましく、 8 0〜 1 5 0 °Cの範囲がより好ましい。反応時間は通常 3〜 1 2時間の範囲である。

反応は、 1， 4， 6 — トリェンー 3 —オン化合物（ I I I ) を溶媒およびァシル化剤と混合し、必要に応じて塩基性物質または酸性物質を加え、所定温度にて撹拌することにより行うのが好ましい。

このようにして得られた 1， 3 , 5 , 7 —テトラェン化合物（ I V) の反応混合物からの単離 · 精製は、通常の有機反応において行われる単離 · 精製法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸ェチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物を再結晶、クロマトグラフィ一などにより精製することによって行う。

工程 4 : 1 , 3 , 5 , 7 —テトラェン化合物（ I V) を還元することによる 3 i3 — ヒドロキシ— 1 , 5 , 7 — トリェン化合物（V— 1 ) の製造

還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛などが挙げられる。これらの中でも水素化ホウ素カルシウムが好ましい。還元剤の使用量は 1 , 3， δ , 7 —テ卜ラエン化合物（ I V ) 1モルに対して 1〜 1 0モル倍が好ましい。

反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。使用できる溶媒は還元剤の種類によっても異なる力、エタノール、メタノールなどのアルコール；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタンなどのエーテルが好ましい。溶媒の使用量は、 1 , 3， 5 , 7 —テトラェン化合物（ I V ) に対して 5〜 2 0 0重量倍の範囲が好ましい。

反応温度は一 7 0〜 1 0 0 °Cの範囲が好ましく、一 1 0〜 3 0 °Cの範囲がより好ましい。反応時間は通常 3〜 1 2時間の範囲である。

反応は、 1 , 3， 5 , 7 —テトラエン化合物（ I V) を溶媒と混合して所定温度とし、この溶液に還元剤を添加することにより行うのが好ましい。

このようにして得られた 3 i3 — ヒドロキシー 1 , 5， 7 — トリェン化合物（V— 1 ) の反応混合物からの単離 · 精製は、通常の有機反応において行われている単離 · 精製法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物に水、硫酸ナトリウム水溶液、希塩酸、酢酸水溶液またはメ夕ノールなどを加えて過剰の還元剤を分解し、必要に応じてさらに水で希釈した後、酢酸ェチルなどの有機溶媒で抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物を再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製することによって行う。

工程 5 : 3 ]3— ヒドロキシ— 1， 5 , 7 — トリェン化合物（V— 1 ) の 3位の水酸基を保護することによる 1， 5， 7 — トリェン化合物（V 一 2 ) の製造

3 3 — ヒドロキシ— 1 , 5， 7 — トリェン化合物（V— 1 ) の 3位の水酸基の保護は、通常水酸基を保護するに際して行われる方法と同様の方法で行うことができる。本発明の製造方法においては、水酸基の保護基として t 一プチルジメチルシリル基、 t 一プチルジフエ二ルシリル基などのかさ高い三置換シリル基を用いるのが特に好ましい。前記のかさ高い三置換シリル基を保護基とする場合、反応は、 t 一プチルジメチルシリルクロリド、 t ブチルジフエ二ルシリルクロリドなどの三置換シリルハライドまたは t プチルジメチルシリルトリフルォロメ夕ンスルホネート、 t ーブチルジフエニルシリルトリフルォロメタンスルホネートなどの三置換シリルトリフルォロメタンスルホネートを、イミダゾ一ル、 2， 6 ルチジンなどの塩基の存在下に、 3 /3 — ヒドロキシ 1 , 5， 7 — トリェン化合物（V— 1 ) と反応させることにより行うことができる。

得られた 1， 5， 7 トリェン化合物（V— 2 ) の反応混合物からの単離 · 精製は、通常の有機反応において行われる単離 · 精製法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物を再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製することによって行う。

工程 6 ： 1， 5， 7 トリェン化合物（V _ 2 ) を銅化合物の存在下. 有機金属化合物（V I ) と反応させることによるァセタール化合物（V I I ) の製造

銅化合物としては、例えば臭化第一銅、臭化第一銅ジメチルスルフィド錯体、ヨウ化第一銅、シアン化第一銅などが挙げられる。銅化合物の使用量は、 1 , 5， 7 トリェン化合物（V— 2 ) 1 モルに対して 0 . 1〜 1 0 モル倍が好ましい。

有機金属化合物（V I ) の具体例としては、例えば次式に示すような化合物が挙げられる。

(式中、 Mは前記定義のとおりである。）

これらのうち、例えばブロモ [ 2 — （ 2 , 5， 5— トリメチルー 1， 3 —ジォキサン一 2 —ィル）ェチル] マグネシウムを用いると、 1 α， 2 5 ージヒドロキシビタミン D ₃誘導体の合成中間体を得ることができる。

有機金属化合物（V I ) の使用量は、 1 ， 5 , 7 — トリェン化合物 ( V— 2 ) 1モルに対して 1〜 1 0モル倍が好ましい。

反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。使用できる溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばへキサン、ヘプタン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの脂肪族または芳香族炭化水素；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテルなどが挙げられる。これらの中でもテトラヒドロフランが好ましい。溶媒の使用量は 1 ， 5 , 7 — トリェン化合物 ( V - 2 ) に対して 5〜 2 0 0重量倍の範囲が好ましい。

反応温度は一 7 0〜 1 0 0 °Cの範囲が好ましく、 ― 1 0〜 3 0 °Cの範囲がより好ましい。反応時間は通常 1〜 7 2時間の範囲である。

反応は、銅化合物を溶媒に懸濁させて所定温度とし、この混合物に有機金属化合物（V I ) の溶液を添加し、続いてこの溶液に 1 ， 5 ， 7 — トリェン化合物（V— 2 ) を溶媒に溶解した溶液を添加することにより行うのが好ましい。

このようにして得られたァセタール化合物（V I I ) の反応混合物からの単離 · 精製は、通常の有機反応において行われる単離 · 精製法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、酢酸ェチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を飽和塩化アンモニゥム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物を再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製することによって行う。

工程 7 ：ァセタール化合物（V I I ) のァセタール部分を脱保護することによるケトン化合物（V I I I ) の製造

ァセタール化合物（V I I ) のァセタール部分の脱保護は、通常ァセタール部分を脱保護するに際して行われる方法と同様の方法で行うことができる。例えば、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、 p — トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸；希塩酸、希硫酸などの鉱酸などの酸性物質の存在下、ァセタール化合物（ V I I ) に水またはァセトン、メチルェチルケトンなどのカルボニル化合物を作用させることにより行うことができる。

得られたケトン化合物（V I I I ) の反応混合物からの単離，精製は、通常の有機反応において行われる単離 · 精製法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物を再結晶 · クロマトグラフィーなどにより精製することで行う。

工程 8 ：ケトン化合物（V I I I ) をアルキル化剤と反応させることによるヒドロキシ化合物（ I X ) の製造

アルキル化剤としては、メチルマグネシゥムブ口ミド、メチルマグネシゥムクロリド、ェチルマグネシウムプロミド、ェチルマグネシウムク口リド、プロピルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムクロリド、ブチルマグネシウムブ口ミド、ブチルマグネシウムクロリド、イソブチルマグネシウムブロミド、イソブチルマグネシウムクロリド、 s e c —プチルマグネシウムブロミド、 s e c 一ブチルマグネシウムクロリド、 t —ブチルマグネシウムプロミド、 t —ブチルマグネシウムクロリド、メチルリチウム、ェチルリチウム、プロピルリチウム、プチルリチゥム、イソブチルリチウム、 s e c —ブチルリチウム、 t 一プチルリチゥムなどのアルキル金属化合物が挙げられる。アルキル化剤の使用量は、ケトン化合物（ V I I I ) 1 モルに対して 1 〜 1 0モル倍が好ましい。反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。使用できる溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばへキサン、ヘプタン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの脂肪族または芳香族炭化水素；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテルなどが挙げられる。これらの中でもテトラヒドロフランが好ましい。溶媒の使用量はケ卜ン化合物（V I I I ) に対して 5 〜 2 0 0重量倍の範囲が好ましい。

反応温度は一 7 0 〜 1 0 0 °Cの範囲が好ましく、一 5 0 〜 0 °Cの範囲がより好ましい。反応時間は通常 1 〜 1 0時間の範囲である。

反応は、例えばアルキル化剤の溶液を所定温度とし、ここにケトン化合物（V I I I ) を溶媒に溶解した溶液を添加することにより行うのが好ましい。

このようにして得られたヒドロキシ化合物（ I X ) の反応混合物からの単離 · 精製は、通常の有機反応において行われる単離 · 精製法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、酢酸ェチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物を再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製することによって行う。

工程 9 : ヒドロキシ化合物（ I X ) を 4一フエニル— 1 ， 2 , 4—トリアゾリンー 3 , 5 — ジオンと反応させることによるジェン付加物 ( X ) の製造

4一フエニル— 1 ， 2 , 4—トリァゾリン一 3 , 5 —ジオンの使用量は、ヒドロキシ化合物（ I X ) 1 モルに対して 1 〜 3モル倍が好ましい。反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。使用できる溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばへキサン、へブタン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの脂肪族または芳香族炭化水素；塩化メチレン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル；アセトン、メチルェチルケトンなどのケトン；酢酸ェチル、酢酸ブチルなどのエステルなどが挙げられる。溶媒の使用量はヒドロキシ化合物（ I X ) に対して約 5 〜 2 0 0重量倍の範囲が好ましい。反応温度は一 7 0〜 1 0 0 °Cの範囲が好ましく、 0〜 3 0 °Cの範囲がより好ましい。反応時間は通常 1 〜 5時間の範囲である。

反応は、ヒドロキシ化合物（ I X ) を溶媒と混合し、この溶液に 4 - フエ二ルー 1 ， 2 , 4 — トリァゾリン一 3 ， 5 —ジオンを溶媒に溶解して、またはそのまま添加することにより行うのが好ましい。

このようにして得られたジェン付加物（ X ) の反応混合物からの単離 · 精製は、通常の有機反応において行われる単離 · 精製法と同様にして行なうことができる。例えば、反応混合物をそのまま濃縮し、得られた粗生成物を再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製することで行 Ό。ジェン付加物（ X ) は、例えば反応スキーム①で示される方法により

2 β — ( 3 — ヒドロキシプロボキシ）一 1 α， 2 5 —ジヒドロキシビ夕ミン D ₃に変換することができる（N . K u b o d e r a他、 C h e m. P h a r m. B u l l . 、第 4 1 巻、 1 1 1 1 — 1 1 1 3 頁（ 1 9 9

3 ) 参照）。反応スキーム ①

DM I = l,3-dimethyl-2-imidazolidinone なお、本発明において原料として使用するスルホネート化合物（ I ) は、（ 7 α， 2 0 S ) — 7 — ヒドロキシ一 3 —ォキソープレグナ一 1 ， 4 ージェン一 2 0 一カルバルデヒドあるいはその 2 0位ェピマーを還元し、生成したヒドロキシル基をスルホニル化することにより製造できる (参考例 1および参考例 2参照）。また、（ 7 α , 2 0 S ) 一 7 — ヒド口キシー 3 —ォキソープレグナ一 1 ， 4一ジェン一 2 0 —カルバルデヒドは、 3 ひ， 7 α—ジヒドロキシー 5 ]3 — コラン酸および Ζまたはその塩を微生物を用いた変換反応に付すことにより製造できる（特許第 2 5

2 5 0 4 9号参照）。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。

参考例 1

( 7 α , 2 0 S ) — 7 — ヒドロキシー 3 —才キソープレグナ— 1 ， 4 一ジェン一 2 0 一カルバルデヒド 2 0. 0 gにエタノール 2 0 0 m 1 を加え、この溶液を氷冷下で撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム 0. 6

1 gを数回に分けて加え、添加終了後、氷冷下でさらに 1時間撹拌した。反応溶液を 1 N塩酸で中和した後、水 2 0 0 m l を加え、エタノールを減圧下に留去した。沈殿物を濾取した後水洗し、得られた沈殿物にトルェンを加えて共沸脱水することにより脱水、濃縮し（ 7 α , 2 O S ) —

7 , 2 1 —ジヒドロキシ— 2 0—メチループレグナ一 1 ， 4—ジェン一

3 —オン 1 8. 8 gを得た（収率 9 3 %) 。

— N M Rスペクトル（ 2 7 0 M H z , C D C 1 ₃. T M S， p p m) δ ：

0. 7 7 ( s， 3 H ) , 1 . 0 5 ( d , J = 6. 6 H z , 3 H) ， 1. 2 4 ( s ， 3 H) ， 2. 4 9 ( d d， J = 1 3. 9 , 3. 3 H z , 1 H) ， 2. 7 4 ( d d d , J = 1 3. 9， 3. 3 H z , 1. 8 H z , 1 H) ， 3. 3 7 ( d d , J = 1 0. 2 , 6. 9 H z , 1 H ) , 3. 6 4 ( d d , J = 1 0. 2 , 3. 3 H z , 1 H) , 4. 0 4 ( b r s ， 1 H) , 6. 1 4 (m , 1 H) ， 6. 2 5 ( d d , J = 1 0. 1， 1 . 8 H z , 1 H ) . 7. 0 7 ( cl . J = 1 0. 1 H z , 1 H ) 参考例 2

参考例 1 の方法で得られた（ 7 ひ， 2 0 S ) - 7 , 2 1 —ジヒドロキシー 2 0 —メチループレグナ一 1， 4—ジェン一 3 _オン 1 8. 8 gを塩化メチレン 2 0 0 m l に溶解した後、ピリジン 2 2 m 1 およびジメチルァミノピリジン 0. 5 gを加え、氷冷下で 3 0分撹拌した。この溶液に p— トルエンスルホニルクロリド 1 7. 5 gを数回に分け加えた後、室温でさらに 1 2時間撹拌した。反応混台物を氷水 6 5 m 1 にあけ、酢酸ェチル（ 2 5 m l * 2 ) で抽出した。抽出液をあわせ、冷却した 1 N 塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、（ 7 α , 2 0 S ) 一 7 — ヒドロキシ一 3—ォキソ一プレダナ一 1 , 4一ジェン一 2 0 —メタノール 4—メチルベンゼンスルホネート（式（ I ) の化合物） 2 4. 8 gを得た（収率 9 1 % ) 。

— N M Rスぺクトリレ（ 2 7 0 MH z , C D C 1 ₃， T M S , p p m) δ ：

0. 7 1 ( s ， 3 H ) , 0. 9 9 ( d , J = 5. 9 H z , 3 H ) , 1. 2 2 ( s ， 3 H) ， 2. 4 5 ( s , 3 H) ， 2. 4 5— 2. 5 0 ( d d , J = 1 3. 9， 3. 0 H z， 1 H) , 2. 7 3 ( b r d d， J = 1 3. 9 , 2. 0 H z , 1 H ) , 3. 7 6 ( d d， J = 9. 4， 6. 4 H z , 1 H) ， 3. 9 6 - 4. 0 2 ( d d， J = 9. 4， 4. 0 H z , 1 H ) , 3. 9 9 - 4. 0 2 (m， 1 H) , 6. 1 3 ( b r s , 1 H) , 6. 2 4 ( d d， J = 9. 9 , 2. 0 H z , 1 H) ， 7. 0 5 ( d , J = 9. 9 H z , 1 H) , 7 . 3 5 ( d , J = 7 . 9 H z , 2 H ) , 7. 7 7 ( d， J = 7. 9 H z , 2 H )

実施例 1 2 δ 参考例 2の方法で得られた（ 7 α， 2 0 S ) 一 7 — ヒドロキシー 3— ォキソープレグナ一 1 , 4—ジェン— 2 0 —メタノール 4—メチルベンゼンスルホネート 6 0. 0 gをアセトン 1 0 0 0 m l に溶解した後、ヨウ化ナトリウム 6 0. 1 gを加え、 3時間還流した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルク口マトグラフィ一で精製することにより、（ 7 ひ， 2 0 S ) _ 7 — ヒド口キシ一 2 1 —ョ一ドー 2 0 — メチル一プレダナ一 1， 4—ジェン一 3 一オン（一般式（ I I ) の化合物） 4 2 . l g を得た（収率 9 2 . 5 % ) 。

' H— N M Rスペクトル（ 2 7 0 M H z , C D C 1 ₃ - T M S , p p m) δ ：

0. 7 8 ( s ， 3 H) ， 1 . 0 3 ( d， J = 5. 4 H z， 3 H) , 1. 2 4 ( s ， 3 H ) , 2. 4 9 ( d d， J = 1 3. 9 , 3. 0 H z , 1 H) , 2. 7 3 ( d d d , J = 1 3. 9 , 3. 0 , 2. 0 H z , 1 H) ，

3. 1 6 ( d d , J = 9 7 , 5. 0 H z , 1 H ) , 3. 3 3 ( d d，

J = 9. 7， 2. 0 H z 1 H ) , 4. 0 3 ( d d d , J = 8. 6 , 3.

0， 3. 0 H z , 1 H ) 6. 1 5 ( cl d , J = 2. 0， 2. 0 H z ,

1 H ) , 6. 2 6 ( d d J = 1 0. 4 , 2. 0 H z , 1 H) ， 7. 0

6 ( d， J = 1 0. 4 H z , H)

実施例 2

5 0 %水酸化ナトリウム水溶液 2 0 m 1 にトルエン 5 0 0 m 1 を加え、 1 0 5〜 1 1 0 °Cで 3時間加熱して水を除去した後、冷却し、実施例 1 の方法で得られた（ 7 α， 2 0 S ) 一 7 — ヒドロキシー 2 1 —ョード— 2 0 —メチループレグナ一 1 ， 4 一ジェン一 3 _オン 4 2. l gを入れ、さらにトルエン 8 0 0 m l を加えて再び 1 1 0 °Cに加熱し、生成してくる水をトルエンとの共沸により留去しながら 8時間反応させた。反応混合物を室温に冷却後、残存する水酸化ナトリウムを濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、（ 2 0 S ) — 2 1 —ョ一ドー 2 0—メチル—プレダナ— 1， 4 , 6 トリェン— 3 オン（一般式（ I I I ) の化合物） 3 7. 2 gを得た（収率 9 2 % ) 。

i H— N M Rスぺクトリレ（ 2 7 0 MH z , C D C 1 ₃， T M S , p p m) δ ：

0. 8 3 ( s , 3 H ) , 1. 0 4 ( d， J = 5. 9 H z , 3 H) , 1. 2 0 ( s , 3 H ) , 3. 1 6 ( d d， J = 9. 4， 4. 9 H z , 1 H) , 3. 3 3 ( d d， J = 9. 4 , 1 . 7 H z , 1 H) ， 6 . 0 0 ( b r s， 1 H) , 6. 0 0 - 6. 0 5 ( d d , J = 9. 9 , 2. 0 H z , 1 H) ， 6. 2 3 ( d d , J = 9. 4 , 3. 0 H z , 1 H) ， 6. 2 5 ( d d， J = 1 0. 4 , 2. 0 H z , 1 H) ， 7. 0 6 ( d， J = 1 0. 4 H z , 1 H)

実施例 3

実施例 1 の方法で得られた（ 7 α , 2 0 S ) — 7 —ヒドロキシー 2 1 —ョ一ドー 2 0 —メチループレグナ 1 ， 4 ジェン 3 オン 2. 0 gをトルエン 2 5 m l に懸濁し、 p トルエンスルホン酸 8 3. 7 m g を加えて 1 1 0 °Cに加熱し、生成してくる水をトルエンとの共沸により留去しながら 1 2時間反応させた。反応混合物を室温に冷却後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製することにより、（ 2 O S ) — 2 1 —ョードー 2 0 —メチループレグナ — 1， 4 , 6 卜リエン— 3 オン（一般式（ I I I ) の化合物） 1. 2 gを得た（収率 6 4 % ) 。

' H— N M Rスペクトル（ 2 7 0 M H z , C D C 1 ₃， T M S , p p m ) δ ： 0 . 8 3 ( s , 3 H ) , 1 . 0 4 ( d， J = δ . 9 H z , 3 H ) , 1 . 2 0 ( s ， 3 H) ， 3 . 1 6 ( d d， J = 9 . 4 , 4 . 9 H z , 1 H ) , 3 . 3 3 ( d d , J = 9 . 4 ， 1 . 7 H z , 1 H ) , 6 . 0 0 ( b r s ， 1 H ) , 6 . 0 0 - 6 . 0 5 ( d d , J = 9 . 9 ， 2 . 0 H z , 1 H) ， 6 . 2 3 ( d d ， J = 9 . 4 ， 3 . 0 H z , 1 H ) , 6 . 2 5 ( d d， J = 1 0 . 4 , 2 . 0 H z ， 1 H ) , 7 . 0 6 ( d , J = 1 0 . 4 H z , 1 H )

実施例 4

実施例 2 の方法で得られた（ 2 0 S ) — 2 1 — ョード— 2 0 — メチループレグナ一 1 , 4 , 6 — トリェン— 3 —オン 2 5 . O g を酢酸イソプ口ぺニル 4 0 0 m 1 および酢酸ブチル 4 0 0 m 1 に懸濁させた後、 p — トルエンスルホン酸 3 9 . 5 gを加えて 1 0 5 〜 1 1 5でに加熱し 8時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 6 0 0 m 1 にあけ、酢酸ェチル 5 0 0 m 1 で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、（ 2 O S ) — 2 1 — ョードー 2 0 — メチループレグナ一 1 , 3 , 5 , 7 —テトラェンー 3 —オールアセテート（一般式（ I V ) の化合物） 3 4 . 4 gを得た（高速液体クロマトグラフィー（H P L C ) 分析による純度： 9 2 % (面積比））。

^J H — N M Rスペクトル（ 2 7 0 M H z , C D C 1 ₃， T M S ， p p m ) δ :

0 . 6 9 ( s . 3 H ) , 0 . 7 9 ( s , 3 H ) , 1 . 0 8 ( d , J = 5 9 H z ， 3 H ) , 2 . 1 9 ( s , 3 H) ， 3 . 2 0 ( d d， J = 9 . 4 5 . 4 H z , 1 H ) , 3 . 3 5 ( d d , J = 9 . 4 ， 2 . 5 H z ， 1 H) ， 5 . 7 0 (m, 1 H) ， 5 . 9 0 ( d d， J = 9 . 9 , 2 . O H z , 1 H ) ， 5 . 9 7 - 6 . 0 3 (m . 3 H ) 実施例 5

実施例 4の方法で得られた（ 2 O S ) — 2 1 —ョードー 2 0 —メチル —プレダナー 1， 3， 5， 7 —テトラェンー 3—オールアセテート 3 4. 5 g (1^ ?しじ分析にょる純度 9 2 % (面積比））をテトラヒドロフラン 2 0 0 m l に溶解し、エタノール 2 0 0 m l を加えた。この溶液に水素化ホウ素カルシウムのテ卜ラヒドロフラン溶液（約 1 M， 1 4 3. 3 m l ) を 0 °Cで数回に分けて加え、その後氷冷下で 7時間撹拌した。反応混合物に 1 0 %酢酸水溶液 5 4 0 m 1 を氷冷下に加えて過剰の水素化ホウ素カルシウムを分解した後、酢酸ェチル 9 0 0 m 1 で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、（ 3 j3， 2 O S ) 一 2 1 —ョード— 2 0—メチループレグナ一 1， 5 , 7 — トリェン— 3 一オール（一般式（V— 1 ) の化合物） 1 4. 8 gを得た（（ 2 0 S ) — 2 1 —ョード一 2 0 —メチループレグナ一 1 , 4， 6 — トリェン _ 3 —オン基準の収率： 5 9. 0 % ) 。

' H— N M Rスペクトル（ 2 7 0 M H z , C D C 1 ₃ - T M S , p p m) δ

0. 6 7 ( s ， 3 H) , 1. 0 1 ( s , 3 H ) , 1. 0 6 ( d , J = 5. 9 H z ， 3 H ) , 2. 2 7 ( d d， J = 1 2. 4 , 1 0. 4 H z , 1 H) , 2. 5 8 ( d d d , J = 1 2. 4， 5. 4 , 1. 5 H z , 1 H) , 3. 1 9 ( d d， J = 9. 4 , 5. 4 H z , 1 H ) , 3. 3 4 ( d d， J = 9. 4 , 2. 5 H z ， 1 H) ， 4 - 3 1 (m， 1 H) ， 5. 4 6

(m , 1 H ) ， 5. 6 4 ( d , J = 1 0 . 4 H z , 1 H ) ， 5. 6 7

(m， 1 H) , 5. 7 1 ( d cl , J = 1 0. 4 , 2 0 H z， 1 H ) 実施例 6 実施例 5 の方法で得られた（ 3 /3 ， 2 0 S ) 一 2 1 — ョードー 2 0 — メチループレグナ一 1 ， 5 ， 7 — トリェンー 3 —オール 1 4 . 8 gを塩化メチレン 1 2 0 m l に溶解し、 2 ， 6 —ルチジン 9 . 0 5 gを加えた。この溶液を氷冷して t 一プチルジメチルシリルトリフルォロメ夕ンスルホネート 1 0 . 1 m 1 を加えた後、室温に戻して 1 時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 2 0 m 1 にあけ、塩化メチレン 3 0 m l で抽出した。抽出液を 1 N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製することにより、 ( 3 β ， 2 0 S ) 一 3 — t —ブチルジメチルシリルォキシー 2 1 —ョード一 2 0 —メチループレグナ一 1 ， 5 , 7 — トリェン (一般式（V— 2 ) の化合物） 1 8 . 0 5 gを得た（収率 9 6 . 7 % ) _c ¹ H— N M Rスペクトル（ 2 7 0 M H z ， C D C 1 ₃. P P m) δ

0 . 0 8 9 ( s ， 6 H ) , 0 . 6 6 ( s ， 3 Η ) , 0 . 9 1 ( s ， 9 Η ) , 0 . 9 9 ( s , 3 Η) , 1 . 0 6 ( d , J = 5 . 9 Η ζ , 3 Η) ,

2 . 3 4 ( d d， J = 1 2 . 4 , 1 0 . 4 Η ζ , 1 Η ) , 2 . 4 2 ( d d , J = 1 2 . 4， 5 . 4 Η ζ , 1 Η ) . 3 . 1 9 ( d d， J = 9 . 4， 5 . Ο Η ζ , 1 Η ) , 3 . 3 4 ( d d , J = 9 . 4 ， 2 . Ο Η ζ , 1 Η ) , 4 . 3 1 (m, 1 Η) ， 5 . 4 6 (m， 1 Η ) , 5 . 5 7 ( d ,

J = 1 0 . 4 Η ζ ， 1 Η) ， 5 . 6 4 ( d d， J = 1 0 . 4， 2 . O H ζ ， 1 Η ) ， 5 . 6 8 (m, 1 Η )

実施例 Ί

窒素雰囲気下、金属マグネシウム 3 . 4 gにテトラヒドロフラン 5 m 1 およびジブロモエチレン 0 . 1 m 1 を加えて氷冷し、この混合液に 2 ： 5 , 5 — トリメチルー 2 — （ 2 —プロモェチル）一 1 ， 3 —ジォキサン

3 0 . 0 g とテトラヒドロフラン 7 5 m 1 を 1 . 5時間かけて同時に滴下した。滴下終了後氷冷下で 1 時間撹拌し、更に室温で 3 0分間撹拌することによりブロモ [ 2 — （ 2 ， 5 , 5 — トリメチル一 1 ， 3 —ジォキサン一 2 —ィル）ェチル] マグネシウム（ 1 . 1 6 m o l Z l 、テトラヒドロフラン溶液）を得た。

次に、窒素雰囲気下、臭化第一銅ジメチルスルフイド錯体 7 4. 4 m gをテ卜ラヒドロフラン 2 m 1 に懸濁させて 0 °Cとし、この懸濁液に先に調製したブロモ [ 2 — ( 2 ， 5 , 5 — トリメチル一 1 ， 3 —ジォキサン一 2 —ィル）ェチル] マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液 7 . 8 m 1 を滴下した。その後、この溶液に実施例 6 の方法で得られた（ 3 ]3，

2 0 S ) 一 3 — t —プチルジメチルシリルォキシ一 2 1 —ョ一ド一 2 0 —メチループレグナ一 1 ， 5， 7 — トリェン 1 . 0 gをテトラヒドロフラン 1 0 m 1 に溶解した溶液を滴下し、氷冷下 2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液 3 0 m 1 にあけた後、水 1 0 m 1 を加えて不溶物を溶解させ、酢酸ェチル 1 0 m l で抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製することにより、 ( 3 β , 2 O S ) — 3 — t —ブチルジメチルシリルォキシ一 2 7 — ノルコレス夕一 1 ， 5 , 7 — トリエン一 2 5 —オン 2 ， 2 —ジメチル一 1 ， 3 —プロパンジイリレァセ夕ール（一般式（ V I I ) の化合物） 1 . 0 1 6 g を得た（収率 9 6 .

3 % ) 。

i H— NM Rスペクトル（ 2 7 0 MH z , C D C 1 ₃， p p m) δ

0 . 0 8 9 ( s ， 6 H ) , 0 . 6 2 ( s ， 3 H ) , 0 . 9 0 ( s , 3 H) ， 0 . 9 1 ( s , 9 H ) , 0 . 9 6 ( d , J = 6 . 4 H z , 3 H) ， 0 . 9 9 ( s ， 3 H ) , 1 . 0 2 ( s , 3 H) ， 1 . 3 6 ( s , 3 H) , 2 . 3 4 ( d d . J = 1 2 . 9 , 1 0 . 9 H z , 1 H) ， 2 . 4 1 ( d d， J = 1 2. 9， 5. 9 H z , 1 H) , 3. 4 4 ( d , J = 1 1 . 4 H z , 2 H ) , 3. 5 4 ( d , J = 1 1 . 4 H z , 2 H ) , 4. 3 0 (m. 1 H) ， 5. 4 5 (m, 1 H ) , 5. 5 7 ( d， J = 1 0. 4 H z , 1 H) ， 5. 6 5 ( d d , J = 1 0. 4， 2. 0 H z , 1 H ) , 5. 6 6 (m， 1 H )

実施例 8

窒素雰囲気下、臭化第一銅ジメチルスルフイド錯体 3 2. 5 m gをテトラヒドロフラン 2 m 1 に懸濁させ 0 °Cとし、実施例 7 と同様に調製したブロモ [ 2 — ( 2. 5 , 5 — トリメチルー 1， 3 —ジォキサン一 2 — ィル）ェチル] マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（ 1. 1 6 m o 1 / 1 ) 4. 8 m l を滴下した。次に、（ 3 /3， 2 0 S ) — 2 1 —プロモー 3— t —プチルジメチルシリル.ォキシ一 2 0 — メチル—プレダナ— 1 , 5 , 7— トリェン 0. 4 gをテトラヒドロフラン 4 m l に溶解した溶液を滴下し、室温で 2 日間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液 2 0 m l にあけた後、水 1 0 m i を加えて不溶物を溶解させ、酢酸ェチル 2 0 m 1 で抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製することにより、（ 3 /3， 2 0 S ) 一 3 — t —ブチルジメチルシリルォキシ— 2 7 —ノリレコレスター 1 , 5 , 7 — トリェン一 2 5 —オン 2 , 2—ジメチルー 1 , 3—プロパンジィルァセタール（一般式（V I I ) の化合物） 0. 1 6 6 gを得た（収率 3 6 % ) 。

i H— NMRスペクトル（ 2 7 0 MH z , C D C 1 ₃， p p m) δ ：

0. 0 8 9 ( s , 6 H ) , 0. 6 2 ( s , 3 H ) , 0. 9 0 ( s , 3 H) , 0. 9 1 ( s . 9 H ) , 0. 9 6 ( d . J = 6. 4 H z , 3 H) ， 0. 9 9 ( s ， 3 H ) , 1. 0 2 ( s . 3 H ) . 1 . 3 6 ( s , 3 H ) . 2 . 3 4 ( d d , J = 1 2 . 9 , 1 0 . 9 H z , 1 H ) , 2 . 4 1 ( d d , J = 1 2 . 9， 5 . 9 H z ， 1 H) , 3 . 4 4 ( d , J = 1 1 . 4 H z , 2 H ) , 3 . 5 4 ( cl . J = 1 1 . 4 H z , 2 H ) , 4 . 3 0

(m， 1 H) ， 5 . 4 5 (m, 1 H ) , 5 . 5 7 ( d， J = 1 0 . 4 H z ， 1 H) ， 5 . 6 5 ( d d， J = 1 0 . 4 , 2 . 0 H z ， 1 H) ， 5 . 6 6 (m, 1 H)

実施例 9

実施例 7 の方法で得られた（ 3 /3 ， 2 0 S ) 一 3 — t 一プチルジメチルシリルォキシ一 2 7 — ノルコレス夕一 1 , 5 ， 7 — トリェンー 2 5 — オン 2 ， 2 —ジメチルー 1 ， 3 —プロパンジィルァセ夕一ル 4 9 0 m g をアセトン 1 0 m l および塩化メチレン 5 m 1 に溶解した後、氷冷下に p — トルエンスルホン酸一水和物 1 6 . O m gを加え、氷冷下で 2 時間撹拌した。反応混合物にトリェチルァミンを 1 滴加えて減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製することにより、（ 3 /3， 2 0 S ) — 3 — t —プチルジメチルシリルォキシ — 2 7 — ノルコレスター 1 , 5 ， 7 — トリェン一 2 5 —オン（一般式 ( V I I I ) の化合物） 3 8 1 m g を得た（収率 9 1 . 2 % ) 。

— N M Rスペクトル（ 2 7 0 M H z , C D C 1 ₃ , p p m ) δ ：

0 . 0 8 9 ( s , 6 H ) , 0 . 6 2 ( s ， 3 H ) . 0 . 9 1 ( s , 9 H) ， 0 . 9 6 ( d , J = 6 . 4 H z , 3 H ) , 0 . 9 9 ( s ， 3 H ) ,

2 . 1 3 ( s , 3 H ) , 4 . 3 0 (m, 1 H ) , 5 . 4 5 (m, 1 H) ，

5 . 5 7 ( d， J = 1 0 . 4 H z ， 1 H) ， 5 . 6 5 ( d d ， J = 1 0 .

4 , 1 . 5 H z , 1 H ) , 5 . 6 6 (m, 1 H )

実施例 1 0

メチルマグネシウムプロミド（ 0 . 9 3 Mテトラヒドロフラン溶液、

3 . 3 m l ) を一 5 0 °Cに冷却し、実施例 9 の方法で得られた（ 3 3 . 2 0 S ) 一 3 — t —プチルジメチルシリルォキシ一 2 7 _ノルコレス夕 — 1 ， 5， 7 — トリェン一 2 5 —オン 3 8 l m g をテトラヒドロフラン 5 m 1 に溶解した溶液を滴下し、一 5 0 °Cで 2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、酢酸ェチル 1 0 m 1 で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、（ 3 /3 ， 2 0 S ) 一 3 — t —ブチルジメチルシリルォキシ一コレスター 1 , 5， 7 — トリェンー 2 5 —オール（一般式（ I X ) の化合物） 3 9 2 m gを得た (収率 9 9 . 7 % ) 。

i H— NM Rスペクトル（ 2 7 0 MH z , C D C 1 ₃. P P m ) <5 ：

0 . 0 8 8 ( d , J = 1 . 5 H z , 6 H ) , 0 . 6 2 ( s ， 3 H) ， 0.

9 1 ( s ， 9 H ) , 0 . 9 6 ( d， J = 6 . 4 H z , 3 H) ， 1 . 0 0

( s , 3 H) , 1 . 2 2 ( s , 6 H) ， 2 . 3 5 ( d d , J = 1 2 . 4， 1 0 . 4 H z , 1 H ) , 2 . 4 1 ( d d， J = 1 2 . 4 , 5 . 4 H z , 1 H ) . δ . 4 5 ( m , 1 H ) ， 5 . 5 6 ( d , J = 9 . 9 H z ， 1 H ) ， 5 . 6 5 ( d d ， J = 9 . 9 , 2 . 0 H z ， 1 H ) , 5 . 6 5

(m， 1 H )

実施例 1 1

実施例 1 0 の方法で得られた ( 3 β , 2 0 S ) 一 3 _ t —プチルジメチルシリルォキシーコレスター 1 , 5 ， 7 — トリェン— 2 5 —オール 5 1 5 m g を塩化メチレン 3 m l に溶解し、室温下に 4一フエニル— 1 , 2 . 4ートリアゾリジン一 3 ， 5 —ジオン 1 8 3 . 9 m gを塩化メチレン 5 m 1 に溶解した溶液を滴下し、 1 時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、（ 3 3 ， 2 0 S ) 一 3 — t 一プチルジメチルシリルォキシー 5 α , 8 α - ( 4 _フエニル一 3 ， 5 —ジォキソー 1 ， 2 , 4 — トリァゾリジン一 1 ， 2 —ジィル）ーコレス夕一 1 ， 6 —ジェン一 2 5 一オール（一般式（ X ) の化合物） 6 7 0 m g を得た（収率 9 7 . 0 % ) 。

— NM Rスペクトル（ 2 7 0 MH z , C D C 1 ₃. P P m ) δ

0 . 0 9 3 ( d , J = 4. 9 H z ， 6 H) ， 0 . 8 2 ( s ， 3 H ) , 0.

8 9 ( s , 9 H) , 0 . 9 5 ( d , J = 6 . 4 H z , 3 H ) , 1 . 1 0 ( s ， 3 H) , 1 . 2 1 ( s ， 6 H ) , 2 . 3 1 ( d d， J = 1 4. 8 ，

6 . 4 H z , 1 H) ， 2. 3 9 - 2 . 5 0 (m, 2 H) ， 3 . 3 2 ( d d , J = 1 4. 8 ， 7 . 9 H z , 1 H ) , 4 . 9 7 (m, 1 H) ， 5 . 6 6 ( d d , J = 9 . 9 , 3 . 5 H z ， . l H) , 5 . 7 0 ( d , J = 9.

9 H z , 1 H ) , 6 . 2 6 ( d , J = 8 . 4 H z , 1 H ) , 6 . 4 5 ( d , J = 7 . 9 H z , 1 H ) , 7 . 2 8 - 7 . 4 1 (m, 5 H) 産業上の利用可能性

本発明によれば、 1 ひ， 2 5 —ジヒドロキシビタミン D ₃や、 2 β — ( 3 — ヒドロキシプロボキシ）一 1 α， 2 5 —ジヒドロキシビタミン D ₃などのビタミン D誘導体を製造するための中間体として有用なステロィド誘導体およびその製造方法が提供される。

本発明により提供されるステロイド誘導体は、カルシウム代謝調節作用や分化誘導作用を有し、骨粗鬆症や骨軟化症等のカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬または抗腫瘍剤として有効な 1 α , 2 5 —ジヒドロキシビタミン D ₃、 2 β — ( 3 — ヒドロキシプロボキシ）一 1 α， 2 5 —ジヒドロキシビタミン D ₃などのビタミン D誘導体の合成中間体として有用である。

Claims

主

m 求の囲般式（ I I )

(式中、 Xは臭素原子またはヨウ素原子を表す。）

で示されるハロゲン化物。

2. 一般式（ I I I )

(式中、 Xは臭素原子またはヨウ素原子を表す。）

で示される 1 , 4， 6 — トリェンー 3 —オン化合物

3. 一般式（ I V)

(式中、 Xは臭素原子またはヨウ素原子を表し R ¹ はァシル基を表す。）

で示される 1 ， 3 , 5 , 7 —テトラエン化合物。

4. 一般式（V)

(式中、 Xは臭素原子またはヨウ素原子を表し、 R ²は水素原子または水酸基の保護基を表す。）

で示される 1， 5， 7 — トリェン化合物。

5. 一般式（ I V)

(式中、 Xは臭素原子またはヨウ素原子を表し、 R ¹ はァシル基を表す。）

で示される 1 ， 3， 5， 7 —テトラエン化合物を還元することを特徴とする一般式（ V— 1 )

(式中、 Xは前記定義のとおりである。）

で示される 3 ι3 — ヒドロキシー 1 , 5， 7 — トリェン化合物の製造方法 6. 一般式（ I I I )

(式中、 Xは臭素原子またはヨウ素原子を表す。）

で示される 1， 4 ,

6— トリェン— 3 —オン化合物をエノ一ルエステル化することを特徴とする一般式（ I V)

(式中、 Xは前記定義のとおりであり、 R ¹はァシル基を表す。）で示される 1 , 3 , 5 , 7 —テトラェン化合物の製造方法。

7. 一般式（ I I )

(式中、 Xは臭素原子またはヨウ素原子を表す。）

で示されるハロゲン化物の 7位の水酸基を脱水することを特徴とする般式（ I I I )

(式中、 Xは前記定義のとおりである。）で示される 1 ， 4， 6 — トリェン— 3 —オン化合物の製造方法

8. 一般式（ I )

(式中、 Rは有機スルホ二ルォキシ基を表す。）

で示されるスルホネート化合物を臭素化剤またはヨウ素化剤と反応させることを特徴とする一般式（ I I )

(式中、 Xは臭素原子またはヨウ素原子を表す。）

で示されるハロゲン化物の製造方法。

9. 一般式（ I )

(式中、 Rは有機スルホ二ルォキシ基を表す。）

で示されるスルホネート化合物を臭素化剤またはヨウ素化剤と反応させることにより一般式（ I I )

(式中、 Xは臭素原子またはヨウ素原子を表す。）

で示されるハロゲン化物を得、得られたハロゲン化物の 7位の水酸基を脱水することにより一般式（ I I I )

(式中、 Xは前記定義のとおりである。）

で示される 1， 4， 6 — トリェン— 3 —オン化合物を得、得られた 1 , 4 , 6 — トリェンー 3 —オン化合物をエノ一ルエステル化することにより一般式（ I V)

(式中、 Xは前記定義のとおりであり、 R ¹はァシル基を表す。）で示される 1， 3， 5 , 7 —テトラェン化合物を得、得られた 1， 3 5， 7 —テトラエン化合物を還元することにより一般式（V— 1 )

- 1 )

(式中、 Xは前記定義のとおりである。）

で示される 3 ι3—ヒドロキシ— 1 ， 5， 7 — トリェン化合物を得、得られた 3 )3— ヒドロキシ— 1， 5， 7 — トリェン化合物の 3位の水酸基を保護することにより一般式（V— 2 )

(式中、 Xは前記定義のとおりであり、 R ^{2 2} は水酸基の保護基を表す）

で示される 1， 5， 7 — トリェン化合物を得、得られた 1 , 5 , 7 — 卜リエン化合物を、銅化合物の存在下、一般式（V I )

(式中、 wは 0 または 1 を表し、 Xは 0、 1 または 2 を表し、 R ³、 R ⁴、 R ⁵および R ⁶は水素原子またはアルキル基を表し、 R ⁷、 R ⁸、 R ⁹ および R ¹ 。は水素原子、フッ素原子、保護された水酸基またはアルキル基を表し、ここで R ³と R ⁵、 R ⁴ と R ⁶または R ⁵ と R ⁷は一緒になつて単結合を表してもよく、 R ^{1 1}は水素原子、トリフルォロメチル基、シクロアルキル基または保護された水酸基で置換されていてもよいアルキル基を表し、 R ^{1 2} と R ^{1 3}はそれぞれ独立してアルキル基または一緒になってアルキル基で置換されていてもよいアルキレン基を表し、 Mは L i または M g Yを表し、 Yはハロゲン原子を表す。）

で示される有機金属化合物と反応させることにより一般式（V I I )

(式中、 R ^{2 2} 、 R ³、 R ⁴、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹、 R ^{1 0} 、 R ^{1 1} , R ^{1 2}、 R ^{1 3} 、 wおよび xは前記定義のとおりである。）

で示されるァセタール化合物を得、得られたァセタール化合物のァセタール部分を脱保護することにより一般式（V I I I )

(式中、 R ^{2 2} 、 R ³、 R ⁴、 R ⁵ 、 R ⁶ R R R R R wおよび xは前記定義のとおりである )

で示されるケトン化合物を得、得られたケトン化合物をアルキル化剤と反応させることにより一般式（ I X)

(式中、 R ^{2 2} 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 R R ⁸ 、 R ⁹、 R ^{1 0}、 R ¹ wおよび xは前記定義のとおりであり、 R はアルキル基を表す。）で示されるヒドロキシ化合物を得、得られたヒドロキシ化合物を 4ーフェニル一 1 , 2 , 4—トリァゾリン一 3， 5 —ジオンと反応させることを特徴とする一般式（X)

(式中、 R ^{2 2} 、 R ³、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 R ⁷ 、 R ^f R ⁹、 R ¹ R R ^{1 4} , wおよび xは前記定義のとおりである。）

で示されるジェン付加物の製造方法。

1 0. 一般式（V I I I )

(式中、 R ^{2 2}は水酸基の保護基を表し、 wは 0 または 1 を表し、 X は 0、 1 または 2 を表し、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵および R ⁶は水素原子またはァルキル基を表し、 R ⁷ 、 R ⁸、 R ⁹および R ^{1 Q}は水素原子、フッ素原子、保護された水酸基またはアルキル基を表し、ここで R ³ と R ⁵ 、 R ⁴と R ⁶または R ⁵ と R ⁷は一緒になつて単結合を表してもよく、 R ^{1 1}は水素原子、トリフルォロメチル基、シクロアルキル基または保護された水酸基で置換されていてもよいアルキル基を表す。）

で示されるケトン化合物をアルキル化剤と反応させることにより一般式 ( I X)

(式中、 R 2 2 R R R R ⁶、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹、 R ^{1 0}、 R ^{1 1} , wおよび xは前記定義のとおりであり、 R ^{1 4}はアルキル基を表す。）で示されるヒドロキシ化合物を得、得られたヒドロキシ化合物を 4ーフェニルー 1 , 2 , 4—トリァゾリン一 3， 5 —ジオンと反応させることを特徴とする一般式（X)

(式中 R ^{2 2} 、 R ³、 R ⁴、 R ^; R R R R R 、 R R ^{1 4}、 wおよび xは前記定義のとおりである。）

で示されるジェン付加物の製造方法。

1 1. 一般式（V I I I )

(式中、 R ^{2 2}は水酸基の保護基を表し、 wは 0 または 1 を表し、 X は 0、 1 または 2 を表し、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵および R ⁶は水素原子またはァルキル基を表し、 R ⁷ 、 R ⁸、 R ⁹および R ^{1 Q}は水素原子、フッ素原子、保護された水酸基またはアルキル基を表し、ここで R ³と R ⁵ 、 R ⁴と R ⁶または R ⁵ と R ⁷は一緒になつて単結合を表してもよく、 R ^{1 1}は水素原子、トリフルォロメチル基、シクロアルキル基または保護された水酸基で置換されていてもよいアルキル基を表す。）

で示されるケトン化合物をアルキル化剤と反応させることを特徴とする一般式（ I X)

(式中、 R ^{2 2} 、 R ³、 R ⁴ 、 R ⁵、 R ⁶、 R R ⁸ 、 R ⁹、 R ^{1 0} , R ¹ wおよび xは前記定義のとおりであり、 R はアルキル基を表す。）で示されるヒドロキシ化合物の製造方法

1 2. 一般式（ V - 2 )

(式中、 Xは臭素原子またはヨウ素原子を表し、 R ^{2 2}は水酸基の保護基を表す）

で示される 1 , 5 , 7 — トリェン化合物を、銅化合物の存在下、一般式 (V I )

(式中、 wは 0 または 1 を表し、 Xは 0、 1 または 2 を表し、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵および R ⁶は水素原子またはアルキル基を表し、 R ⁷、 R ⁸、 R ⁹ および R ^{1 D}は水素原子、フッ素原子、保護された水酸基またはアルキル基を表し、ここで R ³と R ⁵ 、 R ⁴ と R ⁶または R ⁵ と R ⁷は一緒になつて単結合を表してもよく、 R ^{1 1} は水素原子、トリフルォロメチル基、シクロアルキル基または保護された水酸基で置換されていてもよいアルキル基を表し、 R ^{1 2} と R ^{1 3}はそれぞれ独立してアルキル基または一緒になってアルキル基で置換されていてもよいアルキレン基を表し、 Mは L i または M g Yを表し、 Yはハロゲン原子を表す。）

(式中、 R ^{2 2}、 R ³、 R ⁴ 、 R ⁵、 R ⁶、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹、 R ^{1 0}、 R ¹ R ^{1 2}、 R ^{1 3} 、 wおよび xは前記定義のとおりである。）

で示されるァセ夕一ル化合物を得、得られたァセ夕一ル化合物のァセ夕ール部分を脱保護することを特徴とする一般式（V I I I 〉

(式中、 R ^{2 2}、 R ³、 R ⁴、 R ⁵ 、 R ⁶ R R ⁸ 、 R ⁹、 R ¹ R wおよび xは前記定義のとおりである

で示されるケトン化合物の製造方法。

1 3. 一般式（ V— 2 )

で示される 1， 5 , 7 — トリェン化合物を、銅化合物の存在下、一般式

(V I )

(式中、 wは 0 または 1 を表し、 Xは 0 、 1 または 2 を表し、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵および R ⁶は水素原子またはアルキル基を表し、 R ⁷ 、 R ⁸ 、 R ⁹ および R ¹ 。は水素原子、フッ素原子、保護された水酸基またはアルキル基を表し、ここで R ³と R ⁵ 、 R ⁴と R ⁶または R ⁵ と R ⁷は一緒になつて単結合を表してもよく、 R ^{1 1}は水素原子、トリフルォロメチル基、シクロアルキル基または保護された水酸基で置換されていてもよいアルキル基を表し、 R ^{1 2} と R ^{1 3}はそれぞれ独立してアルキル基または一緒になってアルキル基で置換されていてもよいアルキレン基を表し、 Mは L i または M g Yを表し、 Yはハロゲン原子を表す。）

で示される有機金属化合物と反応させることを特徴とする一般式（V I

I )

(式中、 R ^{2 2} 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ R R R R R ¹ R R ^{1 2} 、 R ^{1 3} 、 wおよび xは前記定義のとおりである。）

で示されるァセタール化合物の製造方法。

1 4. 一般式（ I )

(式中、 Rは有機スルホ二ルォキシ基を表す。）

(式中、 Xは臭素原子またはヨウ素原子を表す。）

(式中、 Xは前記定義のとおりである。）

で示される 1 , 4 , 6 — トリェン一 3 —オン化合物を得、得られた 4 , 6 一トリエン一 3 —オン化合物をエノ一ルエステル化することこより一般式（ I V)

(式中、 Xは前記定義のとおりであり、 R ¹はァシル基を表す）で示される 1 ， 3 ， 5， 7 —テトラエン化合物を得、得られた 1 ， 3 5 , 7 —テトラェン化合物を還元することにより一般式（V— 1 )

(式中、 Xは前記定義のとおりである。）

で示される 3 )3 — ヒドロキシ— 1 , 5 , 7 — 卜リエン化合物を得、得られた 3 /3 — ヒドロキシー 1 ， 5 , 7 — トリェン化合物の 3位の水酸基を保護することを特徴とする一般式（ V— 2 )

で示される 1 ， 5 , 7 — トリェン化合物の製造方法。