JP2000351797A - ステロイド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】種々のビタミンＤ誘導体を製造するための中間
体として有用なステロイド誘導体の製造方法を提供す
る。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ^１は水素原子または水酸基の保護基を表し、
Ｒ^２はアシル基またはアルコキシカルボニル基を表し、
Ｘはハロゲン原子または保護されていてもよい水酸基を
表す。）で示される１，５−ジエン化合物の１，２位の
二重結合をエポキシ化することにより一般式（ＩＩ−
１） 【化２】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは前記定義のとおりであ
る。）で示される１，２−エポキシ化合物を得、得られ
た１，２−エポキシ化合物にパラジウム化合物を作用さ
せることを特徴とする一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ^１およびＸは前記定義のとおりである。）で
示される１，２−エポキシ−５，７−ジエン化合物の製
造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はステロイド誘導体の
製造方法およびその中間体に関する。本発明により提供
されるステロイド誘導体は、慢性腎不全、副甲状腺機能
低下症、骨軟化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠
陥症および乾癬などの皮膚疾患や骨髄性白血病などの細
胞分化機能に異常をきたした疾患の治療に有効な１α−
ヒドロキシビタミンＤ_３、１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ_３、１α−ヒドロキシビタミンＤ_２、２４−エ
ピ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_２、２β−
（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ_３、１α，２４−ジヒドロキシビタミン
Ｄ_３、２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ_３、２２−デヒドロ−２６，２７−シクロ−１α，
２４−ジヒドロキシビタミンＤ_３などのビタミンＤ誘導
体の合成中間体として有用である。

【０００２】

【従来の技術】近年、ビタミンＤ研究の進展に伴い、ビ
タミンＤの側鎖部分やＡ環部分を修飾することによりカ
ルシウム代謝調節作用と分化誘導作用を分離あるいは増
強した種々のビタミンＤ誘導体が開発されている。これ
らのビタミンＤ誘導体およびその合成中間体の製造方法
としては、例えば、２５−ヒドロキシコレステロール
を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベン
ゾキノン（ＤＤＱ）で酸化して得られる２５−ヒドロキ
シコレスタ−１，４，６−トリエン−３−オンの２５位
の水酸基を保護した後に３位をエノールアセチル化し、
得られた化合物を還元することを特徴とする１α，２５
−ジヒドロキシ−７−デヒドロコレステロールの製造方
法（米国特許４２８７１２９号参照）、１α，２α−
エポキシ−２０−メチル−４，６−プレグナジエン−３
−オン−２１−オールの３位を還元し、次いで４，５−
エポキシ化してジエポキシアルコールに変換した後、３
位の水酸基を酸化し、次いで還元してその立体を反転さ
せ、得られた化合物の該エポキシ部分を還元的に開裂さ
せ、生じた水酸基を転位した後、脱離させることにより
５，７−ジエンを構築することを特徴とするプレグナン
誘導体の製造方法（特許第２７３１５４３号公報参
照）、２０−メチル−１，４−プレグナジエン−３−
オン−２１−オールを２０−メチル−１，５−プレグナ
ジエン−３−オン−２１−オールに異性化した後、３位
を還元し、次いで側鎖を構築した後、得られた化合物を
酸化することにより７−ケト体へ誘導し、さらに１，２
−エポキシ化した後、７−ケト部をトシルヒドラジンに
よりトシルヒドラジドに変換して水素化リチウムで処理
することにより５，７−ジエンを構築することを特徴と
するステロイド誘導体の製造方法（特表平６−５０８３
４７号公報参照）などが知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記のとおり、ビタミ
ンＤ誘導体およびその合成中間体の製造方法は既に知ら
れている。しかしながら、の方法は、既に側鎖部分の
骨格を有する原料を用いるという点において、種々の側
鎖を有するビタミンＤ誘導体の製造方法には適さない。
の方法は、目的とする３位の立体配置を得るために、
３位の水酸基を酸化し、次いで還元してその立体を反転
させる必要がある。の方法は、酸化により７−ケト体
へ誘導し、該７−ケト部をトシルヒドラジンによりトシ
ルヒドラジドに変換後、水素化リチウムで処理すること
により５，７−ジエンを構築しており、工程が長いとい
う欠点を有している。しかして、本発明の目的は、種々
のビタミンＤ誘導体を製造するための中間体として有用
なステロイド誘導体の製造方法およびその中間体を提供
することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、（１）一般式（Ｉ）

【０００５】

【化７】

【０００６】（式中、Ｒ^１は水素原子または水酸基の保
護基を表し、Ｒ^２はアシル基またはアルコキシカルボニ
ル基を表し、Ｘはハロゲン原子または保護されていても
よい水酸基を表す。）で示される１，５−ジエン化合物
（以下、１，５−ジエン化合物（Ｉ）と略称する）の
１，２位の二重結合をエポキシ化することにより一般式
（ＩＩ−１）

【０００７】

【化８】

【０００８】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは前記定義の
とおりである。）で示される１，２−エポキシ化合物
（以下、１，２−エポキシ化合物（ＩＩ−１）と略称す
る）を得、得られた１，２−エポキシ化合物（ＩＩ−
１）にパラジウム化合物を作用させることを特徴とする
一般式（ＩＩＩ）

【０００９】

【化９】

【００１０】（式中、Ｒ^１およびＸは前記定義のとおり
である。）で示される１，２−エポキシ−５，７−ジエ
ン化合物（以下、１，２−エポキシ−５，７−ジエン化
合物（ＩＩＩ）と略称する）の製造方法 （２）１，２−エポキシ化合物（ＩＩ−１）にパラジウ
ム化合物を作用させることを特徴とする１，２−エポキ
シ−５，７−ジエン化合物（ＩＩＩ）の製造方法、およ
び（３）一般式（ＩＩ）

【００１１】

【化１０】

【００１２】（式中、Ｒ^１およびＸは前記定義のとおり
であり、Ｒ^３は水素原子または水酸基の保護基を表
す。）で示される１，２−エポキシ化合物を提供するこ
とにより達成される。

【００１３】

【発明の実施の形態】上記一般式中、Ｒ^１およびＲ^３が
表す水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として通
常知られている保護基であれば特に制限はなく、例えば
トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプ
ロピルシリル基、ｔ-ブチルジメチルシリル基、ｔ-ブチ
ルジフェニルシリル基などの三置換シリル基；メトキシ
メチル基、メトキシエトキシメチル基、１−（エトキ
シ）エチル基、メトキシイソプロピル基などの１−（ア
ルコキシ）アルキル基；テトラヒドロフラニル基、テト
ラヒドロピラニル基などの２−オキサシクロアルキル
基；ｔ-ブチル基などのアルキル基；ベンジル基、パラ
メトキシベンジル基などのアラルキル基；アリル基、プ
ロペニル基などのアルケニル基；パラメトキシフェニル
基などのアリール基；アセチル基、トリフルオロアセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベ
ンゾイル基、メチルベンゾイル基などのアシル基；メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオ
キシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、
ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニ
ル基、ｔ-ブチルオキシカルボニル基などのアルコキシ
カルボニル基などを挙げることができる。

【００１４】Ｒ^２が表すアシル基としては、例えばアセ
チル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブ
チリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メチルベンゾ
イル基などが挙げられ、アルコキシカルボニル基として
は、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシ
カルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチル
オキシカルボニル基、ｔ-ブチルオキシカルボニル基な
どが挙げられる。

【００１５】Ｘが表すハロゲン原子としては、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、保護されて
いてもよい水酸基としては、Ｒ^１およびＲ^３が表す水酸
基の保護基で保護されていてもよい水酸基が挙げられ
る。

【００１６】以下、各工程について説明する。

【００１７】工程１：１，５−ジエン化合物（Ｉ）の
１，２位の二重結合をエポキシ化することによる１，２
−エポキシ化合物（ＩＩ−１）の製造

【００１８】反応は、炭素−炭素二重結合部分のエポキ
シ化反応に一般に使用されるエポキシ化剤を用いて行う
ことができる。このようなエポキシ化剤としては、例え
ば、過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、ｍ−クロロ
過安息香酸、過安息香酸、モノ過フタル酸、ｐ−ニトロ
過安息香酸、ｍ−ジニトロ過安息香酸などの有機過酸；
ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの有機過酸化物；過
酸化水素などが挙げられる。エポキシ化剤の使用量は、
１，５−ジエン化合物（Ｉ）１モルに対して１〜１０モ
ル倍の範囲が好ましい。

【００１９】反応は溶媒の存在下で行うのが好ましい。
使用する溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特
に制限はなく、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素；
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベ
ンゼンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル；メタノール、エタノール、プロパ
ノール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコールなどが
挙げられる。溶媒の使用量は、１，５−ジエン化合物
（Ｉ）に対して５〜２００倍重量の範囲が好ましい。

【００２０】反応温度は、−７０〜２００℃の範囲が好
ましく、−３０〜３０℃の範囲がより好ましい。

【００２１】反応は、１，５−ジエン化合物（Ｉ）を溶
媒と混合して所定温度とし、この溶液にエポキシ化剤を
添加することにより行うのが好ましい。

【００２２】このようにして得られた１，２−エポキシ
化合物（ＩＩ−１）の反応混合物からの単離・精製は通
常の有機反応において用いられる単離・精製法と同様に
して行うことができる。例えば、反応混合物を氷冷した
チオ硫酸ナトリウム水溶液にあけ、ジエチルエーテル、
酢酸エチル、ジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出し、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムなどで乾燥後、濃縮
して得られた粗生成物を再結晶やクロマトグラフィーな
どによって精製する。

【００２３】なお、１，２−エポキシ化合物（ＩＩ−
１）の７位は、さらに必要に応じて保護及び脱保護を行
うことができる。

【００２４】工程２：１，２−エポキシ化合物（ＩＩ−
１）にパラジウム化合物を作用させることによる１，２
−エポキシ−５，７−ジエン化合物（ＩＩＩ）の製造

【００２５】パラジウム化合物としては、０価パラジウ
ム化合物または２価パラジウム化合物のいずれも用いる
ことができるが、例えばトリス（ジベンジリデンアセト
ン）２パラジウム（クロロホルム）、酢酸パラジウム、
硝酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス（アセチルアセ
トナト）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムなどが挙げられ、特にトリス（ジベン
ジリデンアセトン）２パラジウム（クロロホルム）が好
ましい。パラジウム化合物の使用量に特に制限はない
が、通常、１，２−エポキシ化合物（ＩＩ−１）１モル
に対して０．０１〜１モルの範囲が好ましい。

【００２６】パラジウム化合物は安定化のため３級ホス
フィン化合物と併用するのが好ましい。かかる３級ホス
フィン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィ
ン、トリストリルホスフィンなどのトリアリールホスフ
ィン；トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロ
アルキルホスフィン；トリブチルホスフィン、トリイソ
ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィンなどの
トリアルキルホスフィン；ジフェニルホスフィノエタ
ン、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフ
ィノブタンなどの２座配位ホスフィンなどが挙げられる
が、特にトリブチルホスフィンが好ましい。３級ホスフ
ィン化合物を併用させる場合、その使用量はパラジウム
化合物１モルに対して１〜２０モルの範囲が特に好まし
い。

【００２７】反応に際しては、副反応を抑制する観点か
ら、塩基性物質を共存させることが好ましい。このよう
な塩基性物質としては、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジンなどの脂肪族または芳香族
アミンが挙げられ、これらの中でもトリエチルアミンが
特に好ましい。塩基性物質を共存させる場合、その使用
量は１，２−エポキシ化合物（ＩＩ−１）１モルに対し
て１〜１０モルの範囲が好ましい。

【００２８】反応は溶媒の存在下で行うのが好ましい。
使用する溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
などのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；ジメチルスル
ホキシドなどが挙げられる。溶媒の使用量は、１，２−
エポキシ化合物（ＩＩ−１）に対して５〜５００倍重量
の範囲が好ましい。

【００２９】反応温度は−７０〜２００℃の範囲が好ま
しく、０〜１５０℃の範囲がより好ましい。

【００３０】反応は、アルゴンまたは窒素などの不活性
ガス雰囲気下、室温でパラジウム化合物、３級ホスフィ
ン化合物および溶媒を混合し、必要に応じて塩基性物質
を加えた後、この溶液に１，２−エポキシ化合物（ＩＩ
−１）を添加し、所定温度として行うのが好ましい。

【００３１】このようにして得られた１，２−エポキシ
−５，７−ジエン化合物（ＩＩＩ）の反応混合物からの
単離・精製は、通常の有機反応において用いられる単離
・精製法と同様にして行うことができる。例えば、反応
混合物を濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧下に濃縮
して得られる粗生成物を、再結晶・クロマトグラフィー
などによって精製する。

【００３２】１，２−エポキシ−５，７−ジエン化合物
（ＩＩＩ）は、例えば次に示したスキームにより１α−
ヒドロキシビタミンＤ_３に変換することができる。

【００３３】

【化１１】

【００３４】すなわち、１，２−エポキシ−５，７ジエ
ン化合物（ＩＩＩ）を水素化アルミニウムリチウムなど
で還元した後、１位の水酸基を保護することにより化合
物（Ｖ）を得、該化合物（Ｖ）の２１位をヨウ素に置換
した後、リチウムジイソアミル銅を作用させ、さらに水
酸基の脱保護を行うことで、一般式（ＶＩＩＩ）で示さ
れる１α−ヒドロキシプロビタミンＤ_３が得られる。こ
の１α−ヒドロキシプロビタミンＤ_３は、紫外線を照射
した後、熱異性化することにより１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ_３に変換できる。

【００３５】なお、出発原料として用いる１，５−ジエ
ン化合物（Ｉ）は、たとえば以下のスキームに従って製
造することができる（参考例１〜４参照）。

【化１２】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは前記定義のとおりであ
る。）

【００３６】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例により限定
されるものではない。

【００３７】参考例１ （７α，２０Ｓ）−７−ヒドロキシ−２１−ヨード−２
０−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３−オン１
５．０ｇを塩化メチレン３００ｍｌに溶解し、アセトン
３００ｍｌを加えた。この溶液を氷冷し、酸化剤とし
て、三酸化クロム１０ｇと濃硫酸１１ｍｌを水５０ｍｌ
に溶かして調製した溶液（Jones試薬）を反応液が橙黄
色を呈するまで注意深く加えた（添加量３３．２ｇ）。
反応液をさらに１時間氷冷下で撹拌した後、反応液の橙
黄色が消えるまで反応液にイソプロパノールを加え（添
加量２５ｍｌ）、残存する酸化剤を分解した。混合液中
の不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮後、
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製することにより、（２０Ｓ）−２１−ヨード−
２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，７−ジオ
ン１０．６ｇを得た（収率７１％）。

【００３８】^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．７８（ｓ，３
Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２
６（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．
４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１３．４
Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）

【００３９】参考例２ 参考例１の方法で得られた（２０Ｓ）−２１−ヨード−
２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，７−ジオ
ン１．０ｇを酢酸イソプロペニル１３ｍｌおよび酢酸ブ
チル１３ｍｌに懸濁させた後、ｐ−トルエンスルホン酸
１．５ｇを加え、３時間還流した。反応混合物を水２５
ｍｌにあけ、酢酸エチル２５ｍｌで抽出した。抽出液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して
（２０Ｓ）−３，７−ジアセチルオキシ−２１−ヨード
−２０−メチルプレグナ−１，３，５，７−テトラエン
の粗生成物１．５ｇを得た。得られた粗（２０Ｓ）−
３，７−ジアセチルオキシ−２１−ヨード−２０−メチ
ルプレグナ−１，３，５，７−テトラエンをエタノール
８ｍｌとテトラヒドロフラン８ｍｌの混合溶媒に溶解さ
せ、この溶液に水素化ホウ素カルシウムのテトラヒドロ
フラン溶液（約１Ｍ，７ｍｌ）を０℃で数回に分けて加
え、その後、氷冷下で１７時間撹拌した。反応液を室温
とし、さらに水素化ホウ素カルシウムのテトラヒドロフ
ラン溶液（約１Ｍ，３ｍｌ）を加えた後、室温で６時間
撹拌した。この反応混合物に５０％酢酸水溶液５０ｍｌ
を氷冷下に加えて過剰の水素化ホウ素カルシウムを分解
した後、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。抽出液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製することにより、（３β，２０Ｓ）−３，７−ジ
ヒドロキシ−２１−ヨード−２０−メチルプレグナ−
１，５−ジエンの２種のジアステレオマーとして、下記
の物性を有するジアステレオマーＡ（以下、単にジアス
テレオマーＡと称する）を０．４ｇおよび下記の物性を
有するジアステレオマーＢ（以下、単にジアステレオマ
ーＢと称する）を０．１ｇ得た（両者を合わせた収率５
０％）。

【００４０】ジアステレオマーＡ^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，
ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．７６（ｓ，３Ｈ），１．０４
（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３
Ｈ），２．２８−２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，
９．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝
１２．４，５．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝９．９，３．７，２．５，１Ｈ），４．２５
（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．９，５．９，２．０，２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５８
（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４
（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）

【００４１】ジアステレオマーＢ^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，
ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：０．７６（ｓ，３Ｈ），１．０３
（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３
Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．７Ｈｚ，１
Ｈ），３．１５−３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．
１Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．
５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．２
５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，
１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，
１．７Ｈｚ，１Ｈ）

【００４２】参考例３ 参考例２の方法で得られた（３β，２０Ｓ）−３，７−
ジヒドロキシ−２１−ヨード−２０−メチルプレグナ−
１，５−ジエンのジアステレオマーＡ３．３ｇをジメチ
ルホルムアミド３０ｍｌに溶解させ、イミダゾール１．
１ｇと塩化リチウム３．１ｇを加えた。この溶液を氷冷
してｔ−ブチルジメチルシリルクロリド２．４ｇを加え
た後、室温に戻して２時間撹拌した。反応混合物を冷却
した１Ｎ塩酸水溶液３０ｍｌにあけ、酢酸エチル３０ｍ
ｌで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、
（３β，２０Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−２１−クロロ−７−ヒドロキシ−２０−メチルプレ
グナ−１，５−ジエン１．６ｇを得た（収率４６％）。

【００４３】^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）δ：０．０８５（ｓ，６Ｈ），
０．７３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．１
１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３
Ｈ），２．２９−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂ
ｒ ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３
（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），
５．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１
０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，
１．７Ｈｚ，１Ｈ）

【００４４】参考例４ 参考例３の方法で得られた（３β，２０Ｓ）−３−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−２１−クロロ−７−ヒド
ロキシ−２０−メチルプレグナ−１，５−ジエン２．２
ｇをピリジン１０ｍｌおよび無水酢酸２．３ｍｌに溶解
させて氷冷し、ジメチルアミノピリジン０．６ｇを加
え、その後、室温に戻して１２時間撹拌した。反応液を
酢酸エチル１０ｍｌで希釈した後、３Ｎ塩酸水溶液１０
ｍｌにあけた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、
（３β，２０Ｓ）−７−アセチルオキシ−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２１−クロロ−２０−メチル
プレグナ−１，５−ジエン（一般式（Ｉ）の化合物）
２．１ｇを得た（収率８６％）。

【００４５】^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ）δ：０．０７１（ｓ，３Ｈ），
０．０７６（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ），０．
８９（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３
Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），
２．２７−２．４１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ
＝１０．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ
＝１０．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄｄ，
Ｊ＝８．９，６．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３
（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），
５．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１
（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ
＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）

【００４６】実施例１ 参考例４の方法で得られた（３β，２０Ｓ）−７−アセ
チルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
１−クロロ−２０−メチルプレグナ−１，５−ジエン
１．３ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解して氷冷し、ｍ
−クロロ過安息香酸０．９ｇを加えた後、室温で４８時
間撹拌した。この反応混合物を冷却した１０％チオ硫酸
ナトリウム水溶液５０ｍｌにあけ、酢酸エチル５０ｍｌ
で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、（１
α，２α，３β，２０Ｓ）−７−アセチルオキシ−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１−クロロ−１，
２−エポキシ−２０−メチルプレグナ−５−エン（一般
式（ＩＩ）の化合物）、（１β，２β，３β，２０Ｓ）
−７−アセチルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−２１−クロロ−１，２−エポキシ−２０−メチ
ルプレグナ−５−エン（一般式（ＩＩ）の化合物）およ
び副生成物として（３β，５α，６α，２０Ｓ）−７−
アセチルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２１−クロロ−５，６−エポキシ−２０−メチルプレ
グナ−５−エン、（３β，５β，６β，２０Ｓ）−７−
アセチルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２１−クロロ−５，６−エポキシ−２０−メチルプレ
グナ−５−エンの４種類の化合物の混合物（モル比で４
３：９：１９：２９）０．５２ｇを得た（（３β，２０
Ｓ）−７−アセチルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２１−クロロ−１，２−エポキシ−２０−
メチルプレグナ−５−エンの収率２０％）。

【００４７】（１α，２α，３β，２０Ｓ）−７−アセ
チルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
１−クロロ−１，２−エポキシ−２０−メチルプレグナ
−５−エン^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，
ｐｐｍ）δ：０．０４−０．１３（ｓ，３Ｈ），０．０
４−０．１３（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ），
０．８６−０．９４（ｓ，９Ｈ），１．０７−１．１７
（ｄ，３Ｈ），１．１７−１．２８（ｓ，３Ｈ），２．
０２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．１３−３．１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５５−
３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，
７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）

【００４８】（１β，２β，３β，２０Ｓ）−７−アセ
チルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
１−クロロ−１，２−エポキシ−２０−メチルプレグナ
−５−エン^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，
ｐｐｍ）δ：０．０４−０．１３（ｓ，３Ｈ），０．０
４−０．１３（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），
０．８６−０．９４（ｓ，９Ｈ），１．０７−１．１７
（ｄ，３Ｈ），１．１７−１．２８（ｓ，３Ｈ），２．
０３（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１６（１Ｈ），３．
１３−３．１６（１Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，１
Ｈ），３．５５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．８８−
３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．６，１．９，１
Ｈ），４．９６−４．９９（ｍ，１Ｈ），５．１９
（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）

【００４９】（３β，５α，６α，２０Ｓ）−７−アセ
チルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
１−クロロ−５，６−エポキシ−２０−メチルプレグナ
−５−エン^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，
ｐｐｍ）δ：０．０４−０．１３（ｓ，３Ｈ），０．０
４−０．１３（ｓ，３Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ），
０．８６−０．９４（ｓ，９Ｈ），１．０７−１．１７
（ｄ，３Ｈ），１．１７−１．２８（ｓ，３Ｈ），２．
０７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），３．３４−
３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６１（ｍ，１
Ｈ），４．４９−４．５５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．４，
６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），
５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），

【００５０】（３β，５β，６β，２０Ｓ）−７−アセ
チルオキシ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
１−クロロ−５，６−エポキシ−２０−メチルプレグナ
−５−エン^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，
ｐｐｍ）δ：０．０４−０．１３（ｓ，３Ｈ），０．０
４−０．１３（ｓ，３Ｈ），０．６８（ｓ，３Ｈ），
０．８６−０．９４（ｓ，９Ｈ），１．０７−１．１７
（ｄ，３Ｈ），１．１７−１．２８（ｓ，３Ｈ），２．
０９（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１６（１Ｈ），３．
３４−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６１
（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝
１０．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝
９．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１
０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，
２．０Ｈｚ，１Ｈ）

【００５１】実施例２ トリス（ジベンジリデンアセトン）２パラジウム（クロ
ロホルム）４５ｍｇをジオキサン５ｍｌに溶解させた
後、トリブチルホスフィン９０μｌおよびトリエチルア
ミン０．１ｍｌを加えた。この溶液に、実施例１で得ら
れた（１α，２α，３β，２０Ｓ）−７−アセチルオキ
シ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１−クロ
ロ−１，２−エポキシ−２０−メチルプレグナ−５−エ
ン、（１β，２β，３β，２０Ｓ）−７−アセチルオキ
シ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１−クロ
ロ−１，２−エポキシ−２０−メチルプレグナ−５−エ
ン、（３β，５α，６α，２０Ｓ）−７−アセチルオキ
シ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１−クロ
ロ−５，６−エポキシ−２０−メチルプレグナ−５−エ
ン、（３β，５β，６β，２０Ｓ）−７−アセチルオキ
シ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１−クロ
ロ−５，６−エポキシ−２０−メチルプレグナ−５−エ
ンの混合物（モル比で４３：９：１９：２９）０．５２
ｇをジオキサン９ｍｌに溶解させて得られた溶液を加
え、撹拌しながら２．５時間還流した。反応混合物を冷
却後、不溶物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製することにより、（１α，２α，３β，２０Ｓ）−３
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２１−クロロ−
１，２−エポキシ−２０−メチルプレグナ−５，７−ジ
エン（一般式（ＩＩＩ）の化合物）０．１２ｇを得た
（収率７０％）。

【００５２】ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ^＋）

【００５３】

【発明の効果】本発明によれば、種々のビタミンＤ誘導
体を製造するための中間体として有用なステロイド誘導
体の製造方法およびその中間体が提供される。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ^１は水素原子または水酸基の保護基を表し、
   Ｒ^２はアシル基またはアルコキシカルボニル基を表し、
   Ｘはハロゲン原子または保護されていてもよい水酸基を
   表す。）で示される１，５−ジエン化合物の１，２位の
   二重結合をエポキシ化することにより一般式（ＩＩ−
   １） 【化２】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは前記定義のとおりであ
   る。）で示される１，２−エポキシ化合物を得、得られ
   た１，２−エポキシ化合物にパラジウム化合物を作用さ
   せることを特徴とする一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ^１およびＸは前記定義のとおりである。）で
   示される１，２−エポキシ−５，７−ジエン化合物の製
   造方法。
2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ−１） 【化４】 （式中、Ｒ^１は水素原子または水酸基の保護基を表し、
   Ｒ^２はアシル基またはアルコキシカルボニル基を表し、
   Ｘはハロゲン原子または保護されていてもよい水酸基を
   表す。）で示される１，２−エポキシ化合物にパラジウ
   ム化合物を作用させることを特徴とする一般式（ＩＩ
   Ｉ） 【化５】 （式中、Ｒ^１およびＸは前記定義のとおりである。）で
   示される１，２−エポキシ−５，７−ジエン化合物の製
   造方法。
3. 【請求項３】 一般式（ＩＩ） 【化６】 （式中、Ｒ^１およびＲ^３は水素原子または水酸基の保護
   基を表し、Ｘはハロゲン原子または保護されていてもよ
   い水酸基を表す。）で示される１，２−エポキシ化合
   物。