AT392786B - Verfahren zur herstellung von derivaten der alpha-hydroxy-2-thiophenessigsaeure - Google Patents

Description

AT 392 786 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der a-Hydroxy-2-thiophenessigsäure der Formel

,(D worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und R^, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellen.

Diese Verbindungen sind Zwischenverbindungen, welche für die Herstellung von pharmazeutischen Verbindungen, insbesondere von fiebersenkenden Verbindungen, verwendet werden können.

Ausgehend von Verbindungen der Formel I kann man nach dem in der Veröffentlichung von F. CLEMENCE et al, Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 oder in der FR-PS 2 167 334 beschriebenen Verfahren Verbindungen der Formel

,H ,(A) hersteilen.

Dieses Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß man ein mildes metallisches Reduktionsmittel wie Ζϊηη(Π)-chlorid in einem Medium aus Chlorwasserstoffsäure verwendet

Diese Verbindungen der Formel (A) können dann in Endverbindungen fibergeführt werden, welche pharmakologische Eigenschaften besitzen. Eine solche Überführung ist beispielsweise in den angeführten FR-PS 2 068 425 und 2167 334 beschrieben.

In der zitierten Veröffentlichung Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Γ) beschrieb«!. Dieses Verfahren ist folgendes:

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Nun wurde jedoch ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel (I) entwickelt, ausgehend von einem 2-Halogenthiophen und einer Säure der Formel R-C-C02H.

II

O

Diese beiden Verbindungen sind leicht zugänglich und die Reaktion kann ohne Isolierung von Zwischenprodukten durchgeführt weiden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

.ÖD worin X für ein Halogenatom steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-C-C02A ,(ΙΠ) II 0 worin R die vorher angeführte Bedeutung hat und A ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder ein Äquivalent des Magnesiums oder eines Erdalkalimetalles bedeutet, umsetzt, um nach Hydrolyse der Oiganomagnesiumgruppe die gesuchte Verbindung der Formel (I) zu erhalten.

Unter den Bedeutungen, welche die Substituenten, R, Rj, R2 und R3 haben können, sind die niederen

Alkylgruppen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl und tert Butyl, zu nennen. X kann ein Chi«·-, Jod- oder Biomatom bedeuten, wobei man das Brom bevorzugt Abgesehen von der Bedeutung Wasserstoff kann A für ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumatom stehen. Man bevorzugt die Bedeutungen Wasserstoff und Lithium, ganz besonders Lithium. Desgleich kann A ein Äquivalent des Magnesiums oder eines Erdalkalimetalles, wie von Calcium oder Barium, sein.

Die Organomagnesiumverbindung der Formel (Π), welche man mit der Verbindung der Formel (ΠΙ) umsetzt, wird vorzugsweise unmittelbar an Ort und Stelle in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Äthyläther, hergestellt

Wenn man als Verbindung der Formel (ΙΠ) ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise das Lithiumsalz, einsetzt, kann dieses Salz desgleichen unmittelbar an Olt und Stelle in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Tetrahydrofuran, bereitet werden. Man kann auch Benzol oder einen Äther wie Äthyläther Verwendern

Man führt die Umsetzung in dem Lösungsmittel der Herstellung der Organomagnesiumverbindung oder in dem vorstehend angeführten Gemisch von Lösungsmitteln durch.

Die Hydrolyse der Organomagnesiumverbindung wird in wässerigem saurem Medium durchgeführt, wobei man als Säure die Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure verwendet Man kann desgleichen in Gegenwart von Ammoniumchlorid arbeiten.

Die Erfindung betrifft insbesondere auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel -3-

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worin R die vorher angeführte Bedeutung hat, und welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man das vorstehend definierte Verfahren ausgehend von einem 2-Thienylmagnesiumhalogenid durchführt

Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft insbesondere auch die Herstellung einer Verbindung der Formel (Γ), worin R eine Methyl· oder Äthylgruppe bedeutet, weiches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man bei dem vorstehend definierten Verfahren eine Verbindung der Formel (ΙΠ), worin R eine Methyl· oder Äthylgruppe ist, einsetzt

Noch mehr betrifft das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung der a-Methyl-a-hydroxy-2-thiophenessigsäure, und dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet daß man bei dem vorstehend definierten Verfahren eine Verbindung der Formel (Π), worin Rj, R2 und R3 je ein Wasserstoffatom bedeuten, und eine Verbindung der Formel (ΙΠ), worin R eine Methylgruppe darstellt einsetzt

Als Ansgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet man vorzugsweise eine Verbindung der Formel (Π), worin X ein Bromatom ist und eine Verbindung der Formel (ΙΠ), worin A ein Wasserstoffatom oder Lithium bedeutet

Die Hydrolyse der erhaltenen Organomagnesiumgruppe wird in einem wässerigen sauren Medium dutchgeführt

Schließlich betrifft die Erfindung noch besonders ein Verfahren zur Herstellung der a-Methyl-a-hydroxy-2-thiophenessigsäure, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist daß man 2-Thienylmagnesiumbromid mit Lithiumpyruvat umsetzt und die erhaltene Verbindung mit einer wässerigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.

Beispiel 1: a-Methyl-a-hydroxy-2-thiophenessigsäurc. a) Herstellung von Lithiumpyruvat

Man erwärmt eine Suspension von 7,96 kg Lithiumcarbonat in 2101 Toluol zum Sieden und führt innerhalb von 2 bis 3 h unter Rühren und unter Aufrechthalten einer Innentemperatur zwischen 105 und 108 °C sowie unter Dekantieren des entstandenen Wassers 24,6 kg Pyruvinsäure (Brenztraubensäure) ein. Man hält 1 h und 30 min unter Rückfluß, wobei man 41 eines Gemisches aus entstandenem Wasser und Pyruvinsäure dekantiert

Man destilliert bei Normaldruck etwa 30 min lang, um die letzten Spuren von Wasser und Säure zu entfernen. Man erhält dabei 351 eines Gemisches aus Toluol, Säure und Wasser. b) Herstellung von Thienylmagnesiumbromid.

Man führt unter Argonatmosphäre 5,74 kg Magnesium in Form von Drehspänen in 81,51 Tetrahydrofuran ein und hernach etwa 2,5 g sublimiertes Jod. Man rührt 10 min lang zwischen +20 und +25 QC und führt etwa 51 einer Lösung von 35 kg 2-Bromthiophen in 601 Tetrahydrofuran ein. Nach Einsetzen der Reaktion läßt man die Temperatur bis auf 35 °C ansteigen und führt sobald sie sich stabilisiert gleichmäßig innerhalb von 1 h und 30 min und unter Aufrechthalten der Temperatur den Rest der vorher bereiteten Lösung von 2-Bromthiophen ein. Wenn diese Einführung beendet ist rührt man 2 h lang unter Argon, indem man die Temperatur zwischen 30 und 35 °C hält c) Kondensation.

Man kühlt die vorher unter a) erhaltene Suspension von Lithiumpyruvat unter Rühren auf -15 °C und führt gleichmäßig innerhalb von etwa 5 min, indem man unter Stickstoffdruck umfüllt die vorher unter b) bereitete Lösung der Organomagnesiumverbindung ein, wobei man die Suspension durch einen äußeren Umlauf einer Salzlösung auf eine Temperatur von -15 bis -20 °C kühlt

Die Temperatur steigt bis auf etwa 45 °C an. Während der Einführung wird die Lösung der Organomagnesiumverbindung durch rasches Rühren dispergiert. Man spült mit Hilfe von 351 Tetrahydrofuran, senkt dann gleichmäßig innerhalb von etwa 30 min, die Innentemperatur auf 20-25 °C und rührt bei dieser -4-

Claims (7)

1. AT 392 786 B Temperatur etwa 16 h lang unter Stickstoffatmosphäre. Man giefit die Suspension innerhalb von etwa 15 min in ein Gemisch aus 140 kg zerkleinertem Eis und 471 Salzsäure. Man hält die Innentemperatur, nötigenfalls durch Zusatz von Eis, auf 25 °C. Man spült die Apparatur mit 501 Wasser und stellt mit Chlorwasserstoffsäure den pH-Wert auf 1 ein. Man rührt zwischen 20 und 25 °C bis zur vollständigen Auflösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit drei Wiederholungen mit je 201 Toluol. Man vereinigt die organischen Phasen und setzt 121 Wasser zu. Man führt hernach langsam etwa 1,51 Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 4 zu. Man dekantiert und führt eine zweite Waschung mit 121 entmineralisiertem Wasser durch und fügt dann neuerlich ein wenig Ammoniak bis pH = 4 zu. Man trennt die organische Phase ab und konzentriert sie unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von 122 1, wobei man die Innentemperatur unterhalb 40 °C hält Man erhält dabei etwa 175 1 Toluol, welches Tetrahydrofuran und Wasser enthält Man führt aufeinanderfolgend drei Auszüge durch, wobei man unter denselben Bedingungen destilliert, mit je 70 1 Toluol. Man kühlt auf 0 °C und rührt 2 h lang bei dieser Temperatur. Man saugt das erhaltene Produkt ab und wäscht mit zwei Wiederholungen mit 351 Toluol von 0 °C, trocknet im Trockenschrank und erhält 27,35 kg der gesuchten Verbindung. F = 115 °C. Beispiel 2: a-Methyl-a-hydroxy-2-thiophenessigsäure. Man führt 50 ml einer Lösung aus 375 g 2-Bromthiophen in 500 ml Tetrahydrofuran in ein Gemisch aus 593 g Magnesiumdrehspänen in 750 ml Tetrahydrofuran ein. Man setzt einen Kristall Jod zu. Nach Einsetzen der Reaktion wird der Rest der Bromthiophenlösung unter Rühren bei 35 °C innerhalb 1 h eingeführt. Man setzt das Rühren nach dem Ende der Einführung noch 2 h fort, wobei man die Temperatur auf 25 °C fallen läßt Man setzt hemach bei 25 °C und innerhalb von 45 min eine Lösung von 102 g Pyruvinsäure (Brenztraubensäure) in 500 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt 18 h lang bei 25 °C und gießt dann in 2,61 eines Gemisches aus Wasser und Eis, welches 130 ml Schwefelsäure, 66° Be, enthält Man rührt 10 min lang, dekantiert die organische Phase und reextrahiert mit viermal 260 ml Äthylacetat Die organischen Phasen werden mit zweimal 260 ml entmineralisiertem Wasser gewaschen und dann mit 520 ml, hemach mit dreimal 260 ml gekühlter wässeriger 2n Natronlauge reextrahiert Die natronhaltigen Flüssigkeiten werden mit viermal 260 ml Äthylacetat gewaschen und durch Zusatz von 120 ml Chlorwasserstoffsäure, 22° Be, in Gegenwart von Eis und unter Rühren auf einen pH-Wert von 1 angesäuert Man extrahiert mit 520 ml und viermal 260 ml Äthylacetat Die organischen Phasen werden mit zweimal 260 ml entmineralisiertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit etwa 10 g Aktivkohle versetzt Nach Absaugen werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft Man erhält 1453 g da1 gesuchten Verbindung. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten da- a-Hydroxy-2-thiophenessigsäure der Formel

   ,ω worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und Rlt R2 und R3, die gleich oder verschieden sind. -5- AT 392 786 B je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   ,0D worin X für ein Halogenatom steht, mit einer Verbindung der Formel r-c-co2a ,m II 0 worin R die vorher angeführte Bedeutung hat und A ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder ein Äquivalent des Magnesiums oder eines Erdalkalimetalles bedeutet, umsetzt, um nach Hydrolyse der Oiganomagnesiumgruppe die gesuchte Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel • CO flf I £ R worin R die im Anspruch 1 angeführte Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man das im Anspruch 1 definierte Verfahren ausgehend von einem 2-Thienylmagnesiumhalogenid durchführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Γ). wie im Anspruch 2 definiert, worin R eine Methyl· oder Äthylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man bei dem im Anspruch 1 definierten Verfahren eine Verbindung der Formel (ΠΓ), worin R eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, einsetzt.
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, zur Herstellung der a-Methyl-a-hydroxy-2-thiophenessigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man bei dem im Anspruch 1 definierten Verfahren eine Verbindung der Formel (Π), worin Rj, Rj und R3 je ein Wasserstoffatom bedeuten, und eine Verbindung der Formel (DI}, worin R eine Methylgruppe darstellt, einsetzL -6- AT 392 786 B
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das im Anspruch 1 definierte Verfahren ausgehend von einer Verbindung der Formel (II), worin X ein Bromatom ist, und einer Verbindung der Formel (ΙΠ), worin A ein Wasserstoffatom oder Lithium bedeutet, durchführt.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse der Organomagnesiumgruppe in einem wässerigen sauren Medium durchführt
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, zur Herstellung der a-Methyl-a-hydroxy-2-thiophenessigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Thienylmagnesiumbromid mit Lithiumpyruvat umsetzt und die 10 erhaltene Verbindung mit einer wässerigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. -7-