CH634577A5 - Derive de la cephalosporine c, procede de preparation et application a la preparation de l'acide 7-amino cephalosporanique. - Google Patents
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Description
35 La présente invention concerne un nouveau dérivé de la céphalosporine C, le procédé de préparation et l'application de ce nouveau dérivé à la préparation de l'acide 7-amino céphalosporanique.
On sait que la céphalosporine C est une matière première 40 très utile dans la préparation de l'acide 7-amino-céphalospo-ranique qui est lui-même utilisé pour préparer de nouvelles céphalosporines par demi-synthèse.
On sait également qu'en raison de son caractère ampho-tère, il est assez difficile d'extraire la céphalosporine C du 4s milieu de fermentation dans lequel elle a été produite.
Pour effectuer cette extraction et obtenir le plus directement possible l'acide 7-amino-céphalosporanique recherché, de nombreux procédés ont été décrits dans la littérature.
C'est ainsi qu'il a notamment été proposé d'isoler la cépha-so losporine C sous forme de dérivés N-substitués préparés in situ dans le milieu de fermentation, puis de cliver en acide 7-amino-céphalosporanique les dérivés N-substitués de la céphalosporine C ainsi obtenus.
Le brevet français n° 1394 820 et Helvetica chimica Acta 55 [Vol 51, Fasci 5 (1968) p. 1108-1119] décrivent ainsi la préparation d'un certain nombre de dérivés dans lesquels la fonction aminée de la chaîne aminoadipique de la céphalosporine C se trouve bloquée par des restes alcoyles inférieurs, par des restes aryles ou par des acyles.
60 La référence précitée décrit ainsi, aux pages 1112-1113, (composé n° 10) la préparation de la phtalimido-céphalospo-rine C par réaction de la céphalosporine C avec le N-carbé-thoxy phtalimide en opérant au sein d'une solution aqueuse, en présence d'un solvant organique.
65 D'autres dérivés de la céphalosporine C ont également été préparés, tels la benzamido-céphalosporine C.
La préparation de ces dérivés de la céphalosporine C présente généralement l'inconvénient de mettre en œuvre des
3
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matières premières coûteuses et de nécessiter des réactions en présence de solvants organiques tels que l'acétone qui impliquent un traitement ultérieur des eaux-mères pour récupérer lesdits solvants organiques.
La titulaire a ainsi été amenée à rechercher à préparer des dérivés de la céphalosporine C pouvant être obtenus à partir de matières premières peu coûteuses et d'accès facile, en essayant autant que possible de ne pas avoir à effectuer de réactions en présence de solvants organiques pour éviter les inconvénients précités. Elle a trouvé que la préparation d'un nouveau dérivé de la céphalosporine C, à savoir l'acide 3-[(acétyloxy) méthyl] 7-[[5-[[[(2-carboxy) phényl] carbonyl] amino] 5-carboxy 1-oxo pentyl] amino] 8-oxo-5thia 1-aza-bicyclo [4.2.0] oct-2-ène 2-carboxylique conduisait à ce s résultat.
La présente invention a ainsi pour objet un nouveau dérivé de la céphalosporine C ainsi que ses sels métalliques ou ses sels d'addition avec les bases azotées, caractérisé en ce qu'il répond à la formule:
10
co-nh-çh- ( ch2 ) 5-co-kii-
COOIÏ
C00H
0-
(i)
CHgO-COCHj iOOH
Les sels métalliques peuvent être par exemple, les sels de métaux alcalins tels que le sodium, le potassium ou le lithium ainsi que les sels de métaux alcalino-terreux tels que le calcium.
Les sels d'addition avec les bases azotées peuvent être, par exemple, les sels d'ammonium, les sels d'amines telles la monométhylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la lysine, l'arginine ou latriéthanolamine, ou les sels d'ammonium quaternaires tels que l'hyamine.
Parmi les produits, objet de la présente invention, on peut citer notamment, le sel de sodium de l'acide 3-[(acétyloxy) méthyl] 7-[[5-[[[(2-carboxy) phényl] carbonyl] amino] 5-carboxy 1-oxo pentyl] amino] 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo [4.2.0] oct-2-ène 2-carboxylique.
2s L'invention a également pour objet un procédé de préparation du nouveau dérivé de la céphalosporine C tel que défini ci-dessus, ainsi que de ses sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'anhydride phtalique avec la céphalosporine C de formule:
30
NIïo-Ç!I-(CïT«),-C0-inj.
CO OH
ou avec l'un de ses sels, au sein d'une solution aqueuse, puis extrait du milieu réactionnel le produit de formule I ainsi formé, après l'avoir salifié le cas échéant.
Les sels de la céphalosporine C de formule II utilisés lors de la mise en œuvre du procédé selon l'invention peuvent avantageusement être des sels de métaux alcalins tels que le sodium ou le potassium ainsi que le sel d'ammonium.
La solution aqueuse de céphalosporine C ou de l'un de ses sels utilisée lors de la mise en œuvre du procédé selon l'invention, peut avantageusement être constituée par un milieu de fermentation au sein duquel a été produite la céphalosporine C. La solution aqueuse de céphalosporine C ou de l'un de ses sels peut également être constituée par un milieu de fermentation éventuellement enrichi en céphalosporine C ou en l'un de ses sels.
L'extraction du produit de formule I ou de l'un de ses sels peut être effectuée au moyen d'un alcanol de bas poids moléculaire, tel que le n-butanol, l'isobutanol ou le sec-butanol.
Le produit de formule I peut, le cas échéant, être extrait directement sous forme de sel après alcalinisation du milieu réactionnel.
L'extraction du nouveau dérivé de la céphalosporine C de formule I ou de l'un de ses sels peut également être précédée par un relargage effectué au moyen d'un sel tel que le chlorure de sodium ou le sulfate de sodium.
Les sels du nouveau dérivé de la céphalosporine C de formule I peuvent également être préparés en faisant réagir ledit dérivé avec les bases correspondantes en proportions sensiblement stœchiométriques.
COOK
40 Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que:
a) le sel de la céphalosporine C de formule II est le sel de 45 sodium;
b) la solution aqueuse est constituée par un milieu de fermentation au sein duquel a été produite la céphalosporine C;
c) l'extraction du produit de formule I est effectuée au moyen du n-butanol.
50
Le nouveau dérivé de la céphalosporine C tel que défini par la formule I ci-dessus peut notamment être utilisé pour préparer l'acide 7-aminocéphalosporanique.
La présente invention a ainsi également pour objet l'utili-55 sation, à la préparation de l'acide 7-aminocéphalosporanique, du nouveau dérivé de la céphalosporine C tel que défini par la formule I ci-dessus, ainsi que de ses sels, ladite utilisation étant caractérisée en ce que l'on traite le dérivé de la céphalosporine C de formule I ou l'un de ses sels par des 60 moyens susceptibles de cliver ledit dérivé ou l'un de ses sels en acide 7-aminocéphalosporanique.
Les moyens susceptibles de cliver le nouveau dérivé de la céphalosporine C de formule I ou l'un de ses sels en acide 7-aminocéphalosporanique peuvent consister à hydrolyser 65 un iminoéther obtenu, à partir d'un produit de formule I ou de l'un de ses sels, par silylation puis iminohalogénation et iminoéthérification dudit produit de formule I ou de l'un de ses sels.
634577 4
Les composés de formule ï peuvent servir à la préparation A cette fin, on fait réagir de l'anhydride phtalique avec la de l'acide 7-aminocéphalosporanique. céphalosporine C de formule:
NIIg-CH- ( CHg ) - -C0-1ÏH-COOH
(II)
o-
'*^r\
ch2-o-coch3
cook ou avec l'un de ses sels, au sein d'une solution aqueuse, puis extrait du milieu réactionnel le produit de formule:
0-KK-CH- ( CH0 ) ,-CO-EI j c- y
COOK
COOH
ainsi formé, après l'avoir salifié le cas échéant, puis traite le produit de formule I ainsi obtenu, ou l'un de ses sels par des moyens susceptibles de cliver ledit produit ou l'un de ses sels, en acide 7-amino-céphalosporanique.
Les conditions préférées conduisant à la préparation du nouveau dérivé de la céphalosporine C ou à l'un de ses sels sont identiques à celles indiquées plus haut.
Dans ces conditions préférées de mise en œuvre, les moyens susceptibles de cliver le produit de formule I ou l'un de ses sels consistent à faire réagir ledit produit ou l'un de ses sels avec un agent de silylation, puis le composé résultant avec un agent formateur de chlorure d'imide, pour obtenir le chlorure d'imide correspondant, puis à faire enfin réagir le chlorure d'imide ainsi obtenu avec un alcool de bas poids moléculaire pour obtenir un iminoéther que l'on hydrolyse en acide 7-aminocéphalosporanique.
L'agent de silylation utilisé lors de la préparation de l'acide 7-aminocéphalosporanique peut être constitué par exemple par un trialcoylhalosilane tel que la triméthylchlorosilane, par un dialcoyldihalosilane tel que le diméthyldichlorosilane ou par un alcoyltrihalosilane tel que le méthyl trichlorosilane.
L'agent formateur de chlorure d'imido peut être constitué par notamment l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle.
L'alcool de bas poids moléculaire utilisé pour obtenir un iminoéther peut être constitué par un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, le n-butanol. La réaction peut avantageusement être effectuée en présence d'une amine tertiaire telle que la diméthylaniline ou la triéthylamine.
L'hydrolyse de l'iminoéther obtenu est effectuée selon des méthodes connues avec de l'eau en présence de catalyseurs acides ou basiques.
Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation de l'acide 7-aminocéphalosporanique au départ de la céphalosporine C, tel que décrit ci-dessus, est effectué comme suit:
a) le sel de la céphalosporine C de formule II est le sel de sodium,
b) la solution aqueuse est constituée par un milieu de fermentation au sein duquel a été produite la céphalosporine C,
c) l'extraction du produit de formule I est effectuée au moyen d'un alcanol de bas poids moléculaire tel que le n-butanol,
d) l'agent de silylation est constitué par un trialcoylhalosilane tel que le triméthylchlorosilane,
(I)
CH2-0-C0CH5
COOH
e) l'agent formateur de chlorure d'imide est constitué par le pentachlorure de phosphore,
f) l'alcool de bas'poids moléculaire est constitué par le 25 n-butanol.
Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en œuvre de l'invention.
30 Exemple 1
Acide 3-[(acétyloxy) méthyl] 7-[[5-[[[(2-carboxy) phényl] carbonyl] amino] 5-carboxy 1-oxo pentyl] amino] 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo [4.2.0] oct-2-ène 2-carboxylique.
A 25 g de céphalosporine C en solution dans 250 cm3 d'eau 35 distillée, on ajoute 25 g de bicarbonate de sodium puis, sous agitation, 25 g d'anhydride phtalique.
On maintient 1 heure sous agitation à 20-25° C, filtre, refroidit puis ajoute 100 cm3 de n-butanol.
On ajuste à pH 2 par addition d'acide phosphorique, main-40 tient 30 minutes sous agitation et décante. On recueille la phase butanolique chargée de cristaux, extrait à nouveau la phase aqueuse par 2 fois 20 cm3 de n-butanol, recueille les extraits butanoliques chargés de cristaux, et filtre successivement les trois extraits butanoliques.
45 On lave par 2 fois 10 cm3 de n-butanol les cristaux obtenus, sèche sous vide et obtient 28,12 g de produit sous forme de cristaux blancs.
50
Analyse: C24 H25 Oi 1 S = 562,544
Calculé: C 51,15% H 4,47% N 7,45% S 5,69% Trouvé: C 45,6 % H 4,7 % N 6,6 % S 5,7 %
On lave le produit obtenu par agitation avec 10 parties 55 d'eau distillée glacée, le filtre et lave à nouveau sur le filtre à l'eau distillée glacée, jusqu'à élimination des sels. On obtient ainsi le produit pur.
60
65
Analyse: C24 H25 N3 Ou S = 562,544
Calculé: C 51,15% H 4,47% N 7,45% S 5,69% Trouvé: C 51,2 % H 4,6 % N 7,7 % S 5,5 %
Exemple 2
Acide 3-[(acétyloxy) méthyl] 7-[[5-[[[(2-carboxy) phényl] carbonyl] amino] 5-carboxy 1-oxo pentyl] amino] 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo [4.2.0] oct-2-ène 2-carboxylique.
A 1 litre de bouillon de fermentation filtré renfermant 8 g
5
634577
de céphalosporine C, on ajoute, après acidification à pH 3, Filtration et ajustage du pH à 8,2,10g d'anhydride phtalique et 10 g de bicarbonate de sodium. On maintient 1 heure sous agitation.
On ajoute 200 cm3 de n-butanol, ajuste le pH à 4 par addition d'acide sulfurique à 10% puis élimine l'extrait butano-lique.
On extrait par 2 fois 200 cm3 de n-butanol après avoir ajusté le pH à 2 par addition d'acide sulfurique à 10%, réunit les extraits butanoliques et les lave à l'eau.
On effectue un retour en phase aqueuse par addition de 20 cm3 d'eau, ajuste le pH à 4 par addition de solution de soude 2N, ajoute à nouveau 30 cm3 d'eau.
On recueille 100 cm3 d'une phase aqueuse, ajuste le pH à 2 par addition d'acide sulfurique, ajoute 10 cm3 de n-butanol et maintient 3 heures sous agitation à 0, +5°C.
On filtre, lave à l'eau, sèche et obtient 2,32 g de produit attendu.
Le produit obtenu est identique à celui de l'exemple 1.
Exemple 3
Sel de sodium de l'acide 3-[(acétyloxy) méthyl] 7-[[5-[[[(2-carboxy) phényl] carbonyl] amino] 5-carboxy 1-oxo pentyl] amino] 8-oxo 5-thia 1 -aza bicyclo [4.2.0] oct-2-ène 2-carboxylique.
On filtre 1 litre de bouillon de fermentation renfermant 10 g de céphalosporine C, ajuste le pH à 7,5, par addition de solution de soude 2N, puis ajoute 20 g d'anhydride phtalique. On maintient 1 heure à pH 7,5, ajuste le pH à 2 puis ajoute 20 g de sulfate de sodium.
On extrait par 4 fois 50 cm3 de n-butanol, réunit les extraits butanoliques et les lave par 3 fois 50 cm3 d'eau.
On deshydrate, par distillation sous pression réduite,
amène à 4 pH 4 par addition d'une solution d'éthyl-hexa-5 noate de sodium à 10% dans le butanol. On filtre, lave au butanol, sèche et obtient le produit attendu.
Exemple 4
Acide 7-amino-3-[(acétyloxy) méthyl]-8-oxo-5thia- 1-aza io bicyclo [4.2.0] oct-2-ène-2 carboxylique (Acide 7-amino-céphalosporanique).
A 11 cm3 de chlorure de méthylène anhydre on ajoute sous agitation et azote 2,8 g d'acide 3-[(acétyloxy) méthyl] 7-[[5-[[[(2-carboxy) phényl] carbonyl] amino] 5-carboxy 1-oxo 15 pentyl] amino] 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo [4.2.0] oct-2-ène-carboxylique puis 5,1 cm3 de diméthylaniline.
Sous agitation et azote on ajoute alors 2,4 cm3 de triméthylchlorosilane, agite 45 minutes à 35°C, refroidit à 20°C et ajoute à nouveau 0,7 cm3 de diméthylaniline et 1 cm3 de trimé-20 thylchlorosilane.
On agite 1 heure 30 à température ambiante, laisse reposer 18 heures, refroidit alors la solution sous agitation et azote à -65°C et ajoute 2,34 g de pentachlorure de phosphore. On laisse remonter la température à -40°C, agite 2 heures à cette 25 température, refroidit à nouveau à -65°C et introduit 20 cm3 de butanol. On laisse remonter la température à -40°C, agite deux heures et introduit 10 cm3 d'eau déminéralisée. On laisse remonter la température à 20°C, agite, amène à pH 3,3 par addition de triéthylamine, laisse reposer une nuit, essore, lave 30 à l'eau déminéralisée, puis à l'acétone. On sèche sous vide et obtient 0,9 g de produit attendu.
B
Claims (10)
1. Dérivé de la céphalosporine C ainsi que ses sels métalliques ou ses sels d'addition avec les bases azotées, caractérisé en ce qu'il répond à la formule:
co-NH-pMcnA-co-ini.
.j
COOII
COOH
COOII
ïï.
(ï)
vCH„-0-C0CH-
2-CH-(CJp3-C0-NH-Î00H
XX
COOÏÏ
(II)
CHj-O-CO CK, 2 3
ou avec l'un de ses sels, au sein d'une solution aqueuse, puis extrait du milieu réactionnel le produit de formule I ainsi formé, après l'avoir salifié le cas échéant.
2-carboxylique, à titre de composé selon la revendication 1. avec la céphalosporine C de formule:
NH
2. Le sel de sodium de l'acide 3-[(acétyloxy)méthyl]
3. Procédé de préparation du nouveau dérivé de la cépha-7-[[5-[[[(2-carboxy) phényl] carbonyl] amino] 5-carboxy 1 -oxo 15 losporine C selon la revendication 1, ainsi que de ses sels,
pentyl] amino] 8-oxo 5-thia 1 -aza bicyclo [4.2.0] oct-2ène caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'anhydride phtalique
2
REVENDICATIONS »
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le sel de la céphalosporine C de formule II est le sel de sodium.
5. Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que la solution aqueuse est constituée par un milieu de fermentation au sein duquel a été produite la céphalosporine C.
6. Procédé selon l'une des revendications 3,4 ou 5, caractérisé en ce que l'extraction du produit de formule I est effectuée au moyen de n-butanol.
7. Procédé selon les revendications 3 à 6, caractérisé en ce que:
a) le sel de la céphalosporine C de formule II est le sel de sodium,
b) la solution aqueuse est constituée par un milieu de fermentation au sein duquel a été produite la céphalosporine C,
c) l'extraction du produit de formule I est effectuée au moyen d'un alcanol de bas poids moléculaire tel que le n-butanol.
8. Utilisation du nouveau dérivé de la céphalosporine C selon la revendication 1, ainsi que de ses sels, à la préparation de l'acide 7-amino céphalosporanique, caractérisée en ce que l'on traite le dérivé de la céphalosporine C de formule I ou l'un de ses sels par des moyens susceptibles de cliver ledit dérivé ou l'un de ses sels, en acide 7-amino céphalosporanique.
9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que les moyens susceptibles de cliver le produit de formule I ou l'un de ses sels consistent à faire réagir ledit produit ou l'un de ses sels avec un agent de silylation, puis le composé résultant avec un agent formateur de chlorure d'imide, pour obtenir le chlorure d'imide correspondant, puis à faire enfin réagir le chlorure d'imide ainsi obtenu avec un alcool de bas poids moléculaire pour obtenir un iminoéther que l'on hydrolyse en acide 7-amino céphalosporanique.
10. Utilisation selon les revendications 8 et 9, caractérisée en ce que l'agent de silylation est constitué par un trialcoylha-losilane tel que le triméthylchlorosilane, l'agent formateur de chlorure d'imide est constitué par le pentachlorure de phosphore, l'alcool de bas poids moléculaire est constitué par le 30 n-butanol.
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