Procédé de préparation de la diamino-2,4-(chloro-4'-phényl)-5-éthyl-6-pyrimidine. On a décrit récemment les propriétés chimio-thérapeutiques, et en particulier l'acti vité antimalarique, d'une diamine dérivée de la pyrimidine, la. diamino-2,4-(ehloro-4'-phé- nyl) -5-éthyl-6-pyrimidine.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de cette substance. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on con dense d'abord la guanidine avec le (chloro-4'- phényl) 2-pentanone-3-oate d'éthyle;
l'amino- 2-hy droxy - 4 - (chlor o-4'-phényl) -5-ét.hyl-6-py r- imidine ainsi obtenue est ensuite soumise, éventuellement après acétylation, à l'action d'un agent de chloruration, tel due par exem ple l'oxy chlorure de phosphore, qui la trans- forme en amino-2 (ou a.cétylamino-2)-ehloro- 4-(chloro-4'-phényl.)-5-éthyl-6-pyrimidine;
le dérivé aminé (ou aeétylaminé) ainsi obtenu est alors traité par l'ammoniaque, de préfé rence dans un solvant organique, et l'on obtient avec de bons rendements la diamino- 2,4- (chloro-4'- phényl) - 5 - éthyl - 6 - pyrimidine; dans le cas où la chloruration a été effectuée sur le dérivé acétylé, la désacétylation du groupe acétylaminé se produit en même temps que le remplacement du chlore en 4 par un reste aminé.
Ces réactions peuvent. être représentées par le schéma suivant dans lequel H = H- ou CHSC0-
EMI0001.0036
EMI0002.0001
La première réaction, condensation de la guanidine avec le (chloro-4'-phényl)-2-penta- none-3-oate d'éthyle, a été essayée sans succès par Russel et col., Am. Soc., 73, 3763 (août 1951), qui considèrent la condensation de la guanidine avec des esters a-phén-#=1-fB-cétoniques comme irréalisable; elle peut cependant être effectuée avec de bons rendements à condition d'opérer dans l'oléum à 15--40 % et de pré férence à 20 alo.
La dernière phase est de préférence effec tuée en présence d'un solvant. choisi parmi les solvants à haut point d'ébullition (au moins 1.60 ), par exemple le phénol, et, dans ce cas, on opère avantageusement à la pression atmo sphérique à la température d'ébullition du- dit solvant. On peut cependant opérer sous pression en utilisant un solvant à point d'ébul lition plus bas, tel que l'alcool.
Les exemples suivants décrivent des modes de réalisation du procédé objet de l'invention. Les points de fusion indiqués ont été, sauf indication contraire, déterminés au banc KSfler. <I>Exemple 1:</I> On ajoute lentement 10,8 g de sulfate de guanidine, cristallisé avec une demi-molécule d'eau, à 43 em3 d'oléum à 20 % refroidi à 0 . A la solution obtenue, on ajoute peu à peu, en refroidissant, 24 g de (chloro-4'-phényl) 2- pent.anone-3-oa.te d'éthyle. On laisse la masse se réchauffer à température ordinaire, puis chauffe 1 heure au bain-marie à 80 .
On verse la solution foncée obtenue sur de la glace pilée, on décante le produit solide qui précipite et le reprend par 200 cm3 d'eau et 30 cms de soude à 36 Bé. Par acidification de cette solu tion avec de l'acide acétique, on précipite l'amino-2-hydroxy-4-(chloro-4'-phényl)-5-éthyl- 6-pyrimidine brute de P. F. 210 . Par recristal- lisation dans l'éthanol bouillant, on obtient le produit pur de P. F. = 250 .
11,5 g de cette. pyrimidine sont chauffés à reflux pendant. 1 heure avec<B>80</B> cm3 d'oxy- chlorure de phosphore. On chasse l'excès d'oxyehlorure par évaporation sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'eau -la eée; on neutralise à l'ammoniaque et extrait à l'éther. La solution éthérée est séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée: on obtient ainsi l'amino-2-ebloro-4-(ehloro-4'-phényl)-5- éthyl-6-pyrimidine de P. F. = 160 qui, après recristallisation dans l'alcool, fond à 163 .
1,6 g de cette pyrimidine chlorée sont chauffés avec 10 em3 d'éthanol saturé d'am moniac, en tube scellé pendant 6 heures à 130 . Par refroidissement, la diamino 2,4 (ehloro-4'-phény 1) -5-éthy l-6-pyrimidine cristal lise à l'état pur; on l'essore, lave à l'alcool et sèche à l'étuve. Elle fond à 241 . Son mono- chlorhydrate fond à. 270 (bloc lIaquenne).
Le (chloro-4'-phénvl)-2-pentanone-3-oate d'éthyle de départ (Eb.o,15 = 126-l30 ) est obtenu par hydrolyse ménagée de l'iminoester éthylique de l'acide (ehloro-4'-phényl) 2- penta.none-3-oïque, ce dernier est. obtenu lui même à partir du nitrile de ce même acide, lequel nitrile (P. F. 52 ) provient. de la con densation du propionate d'éthyle sur le cyanure de chloro-4-benzyle (Eb.14 = 1.38-139 ).
<I>Exemple</I> On dissout par petites portions 55 - de carbonate de guanidine sec dans 197 cm3 d'oléum à 20% (acide de Nordhausen) en refroidissant vers 0 . Dans la solution obtenue, on coule lentement, en agitant et en mainte nant par un bain réfrigérant la température vers -10 , 78,7 g de (chloro-4'-phényl)-2- pent.anone-3-oate d'éthyle. On enlève ensuite le bain réfrigérant et la masse se réchauffe d'elle-même vers 50 ; on maintient. encore 2 heures à cette température.
On verse ensuite la solution obtenue dans un mélange forte ment agité de 54 g de carbonate de sodiiun, 3,7 litres d'eau et<B>1,7</B> hg de glace pilée; on essore le précipité grumeleux qui s'est formé, le lave à. l'eau, puis le met en suspension dans 225 eni-' de méthanol. On neutralise l'acidité restante par 5 cm3 d'ammoniac à 22 Bé. On essore, lave au méthanol et à l'eau et sèche à l'étuve à. 100 . On obtient 53 g (Vamino-2- liydi-oxy-4-(chloro-4'-phényl)-5-éthy 1-6-pz-rimi- dine de P. F. = 234 .
50 ; de cette hydroxypyrimidine sont mé langés \avec 150 em3 de pyridine anhydre et 30,6 -,d'anhydride acétique. On chauffe à reflux pendant une heure et demie, distille l'excès de pyridine sous pression réduite et reprend par de l'eau et de l'acide chlorhydri que jusqu'à acidité au rouge Congo. On essore le précipité obtenu, lave à l'eau et sèche à l'étuve à 100 .
On obtient 53 g d'acétylamino- 2-hy droxy-4- (chloro-4'-phény 1) -5-éthyl- 6 - pyr- imidine de P. F. = 260 (après recristallisa- tion dans l'alcool P. F. = 264 ).
52g de ce dérivé acétylé sont introduits clans 100 ems d'oxychlorure de phosphore. On chauffe 5 minutes à 70 , puis on distille l'excès d'oxy chlorure sous pression réduite. On reprend le résidu par 400 g de glace pilée, neutralise à l'ammoniac, essore le produit qui cristallise, le lave à. l'eau et. le sèche sous vide. On obtient 55 g d'acéty lamino 2-chloro-4- (chloro-4'-phényl) - 5 - éthyl - 6 - pyrimidine de P. F. = 232 (après recristallisation dans l'éthanol P.
F. = 235 ). 50 g de cette pyrimi dine chlorée sont chargés dans un autoclave avec 250 em3 d'éthanol et 200 g d'ammoniac. On chauffe 6 heures à 155 . Après refroidisse ment, on essore le produit qui cristallise, le lave à. l'alcool et le sèche à. l'étuve.
On obtient 34 g de diamino 2,4-(chloro-4'- pliényl)-5-éthyl-6-pyrimidine de P. F. = 240 qui, après recristallisation dans l'éthanol, fond à 241 .
Exemple <I>3:</I> Dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux, on chauffe à 110 un mélange de 93 g d'acétylamino-2-chloro-4- (chloro-4'-phényl) - 5 - éthyl-6-pyrimidine obtenue comme dans l'exemple 2 et 150 g de phénol, et on fait passer dans ce mélange un courant d'ammo niac. On maintient la température à 110 pen dant 5 minutes environ, puis, en 3/4 d'heure, on élève progressivement la température de façon que le phénol soit porté- à douce ébulli tion (environ 180-184 ); on continue à faire passer l'ammoniac et à chauffer pendant 3 heures (poids d'ammoniac consommé: envi ron 110 g).
On laisse refroidir. Puis le mélange réac tionnel est versé dans 500 cmS d'eau et 150 cm3 de soude à 36 Bé. On agite tin quart d'heure, essore sur büchner et lave avec 150 cors d'eau. On met le produit en suspension dans 150 cm3 d'éthanol et agite vivement durant un quart d'heure; on essore, lave avec 150 cms d'étha nol et sèche à l'étuve à 100 à poids constant.
On obtient ainsi 61 g de diamino-2,4-(chloro- 4'-phényl)-5-éthyl-6-pyrimidine de P. F. 241 .