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dé l'acide thénylbarbiturique de la structure générale
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dans laquelle
R représente un groupement alcoyle de 3 à 6 atomes
de C saturé ou non ou un groupement non saturé halogéné avec le même nombre d'atomes de C;
Z un atome 0 ou un atome S;
Y un atome H ou un groupe -CH3
Il semble admis par certains auteurs que l'activité pharmacologique des dérivés de l'acide barbiturique se modifie à peine par le remplacement d'un groupe de substitution par un autre., par exemple par le rem-
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5-phénylbarbiturique avec l'acide- 5-éthyl-5-(2-thiényl)-barbiturique et trouvent que les deux produits possèdent une activité et aussi une toxici-
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Il a maintenant été trouvé que certains dérivés de l'acide thényl-barbiturique sont très peu toxiques.tout en montrant une activité
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se sensiblement celui des dérivés de 1-'acide barbiturique actuellement con-nus. Le tableau suivant donne pour quelques dérivés connus ainsi que pour
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la dose minima active (DMâ) et la dose maxima tolérée (DMT), établies par ingestion.
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Par rapport aux opinions émises antérieurement, les propriétés des dérivés de l'acide thényl-barbiturique sont surprenantes et absolument imprévisibles.
L'acide thénylbarbiturique et ses dérivés n'ont pas encore été décrits et constituent des composés nouveaux. Le procédé de leur préparation est fondé sur les principes connus de la synthèse des dérivés de l'acide barbiturique. On a trouvé que le groupe thényle et le groupe alcoyle peuvent être introduits dans un composé qui formera le cycle barbi-
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on prépare d'abord un diester de l'acide malonique dans lequel les deux atomes d'hydrogène liés à l'atome de carbone médian sont substitués l'un
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un groupe non saturé halogène. Selon une autre modalité, on prépare d'abord un cyanoacétate d'alcoyle substitué comme il vient d'être dit pour l'ester malonique. En ce qui concerne les dérivés barbituriques et N-alcoyl-barbituriques, il est aussi possible d'introduire l'un_des deux substituants avant et l'autre après la formation du cycle barbiturique. Ces différentes variantes, qui font partie du procédé selon la présente invention, n'épuisent pas les possibilités de préparer des dérivés de l'acide thénylbarbiturique et les chimistes avisés en connaissent encore d'autres.
Les exemples suivants illustrent les différentes variantes
du procédé de la présente invention.
Exemple -La
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absolu puis on ajoute à la solution chaude 200 g d'allylmalonate de diéthyle en agitant fortement, puis 135 g de chlorure de 2-thényle et on chauffe à reflux pendant 6 heures.
On évapore l'alcool et on reprend le résidu par le benzène. La solution benzénique est séchée et concentrée, puis distillée sous pres- <EMI ID=12.1>
sous 8 mm Hg.
On prépare de la même manière les produits nouveaux suivants
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Exemple 2.
On met en suspension 69 .g de sodium dans 800 cm d'un éther aliphatique ou d'un hydrocarbure quelconque; on y ajoute 202 g d'isopropylmalonate de diéthyle. On chauffe légèrement à reflux, puis- on ajoute- 135 g de chlorure de 2-thényle et on chauffe à reflux pendant 8-heures.
On évapore l'éther ou l'hydrocarbure et on reprend le résidu par du benzène. La solution benzénique est séchée, concentrée puis distil-
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la. préparation des autres composés'indiqués dans l'exemple 1.
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éthylique absolu. On chauffe à reflux jusqu'à dissolution complète-du magnésium. On élimine alors l'alcool par évaporation sous vide et on ajoute ensuite 100 cm<3> de benzène. On agite pour homogénéiser et on évapore sous vide ; on élimine ainsi les dernières traces d'alcool. Le résidu est dissous dans le benzène, un autre hydrocarbure ou un éther. On ajoute à
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séchée puis distillée sous pression réduite. On recueille le sec.butyl-
(2-thényl)-malonate de diéthyle qui distille à 190[deg.]C sous 16 mm Hg.
Les autres composés indiqués dans l'exemple 1 s'obtiennent également par ce procédé.
Il est à remarquer que pour les trois premiers exemples on pourrait prendre comme matière première le (2-thényl)-malonate de diéthyle que l'on condenserait avec un alcoyle halogéné convenable. Cette manière d'opérer donne des rendements- inférieurs à ceux atteints en suivant la technique décrite dans- les trois exemples précédents.
<EMI ID=18.1> cool est ensuite distillé et le précipité est repris par l'eau froide et acidifié. L'acide allyl-(2-thényl)-barbiturique précipite. Il est fil-
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rive au même résultat en partant de guanidine au lieu d'urée ou. de N-acétylurée; dans ce cas il faut une hydrolyse de l'acide imino-barbiturique formé par condensation.
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des malonates de diéthyle disubstitués obtenus suivant une des méthodes des
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Les acides N-méthylbarbituriques se préparent par condensation de malonates de diéthyle disubstitués au carbone médian avec la N-méthylurée ou la N-méthyl-N'-acétylurée et donnent des acides N-méthylbarbituriques tels que les composés 2 et 10.
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42 g d'allylcyanoacétate d'éthyle et 33 g de chlorure de 2-thényle; on chauffe à reflux jusqu'à neutralité au tournesol. L'alcool est ensuite distillé et le résidu est repris par l'eau et extrait au benzène. La solution benzénique est séchée, évaporée; puis distillée sous vide. L'ester méthylique correspondant s'obtient en prenant le méthanol au lieu de l'éthanol..
D'une manière similaire on peut préparer le 2-bromallyl-
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chauffe à reflux pendant 10 heures environ. L'alcool est ensuite évacué à la pression atmosphérique et le résidu repris par l'eau froide est acidifié par un acide dilué. L'acide isopropyl-(2-thényl)-iminobarbiturique précipite; il est filtré et hydrolysé par chauffage pendant 2 heures avec
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tallisation dans le benzène.
Ce procédé est utilisé également pour la synthèse des compo-
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que les composés 2 et 10 du tableau.
Exemple 7.
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quantité équivalente d'un autre alcali fort) on ajoute 110 g d'acide allylbarbiturique puis 96 g de chlorure de 2-thényle. On chauffe pendant plusieurs heures vers 100[deg.]Ce Le produit solide qui se dépose par refroidis, sèment est filtré et extrait à chaud par un minimum de chloroforme. Par
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blanc qui est dissous dans une solution de soude caustique et reprécipité par un acide dilué.- On obtient ainsi l'acide allyl-(2-thényl)-barbiturique
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Il est à remarquer que l'ordre des substituants n'a pas d'importance; on peut par exemple obtenir l'acide allyl-2-thényl-barbiturique à partir de l'acide (2-thényl)-barbituriquè et de chlorure d'allyle.
Exemple 8.
On dissout 25 g du sel sodique de l'acide isoamylbarbiturique
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d'alcool éthylique de manière à former une solution. On chauffe ensuitependant 10 heures à reflux. Lorsque la réaction est terminée., l'alcool
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d'introduction des substituants peut être inversé.
Exemple 9. '
On met en suspension 25 g' du sel sodique de l'acide (2-thényl)-
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ne(-1). On chauffe à reflux pendant plusieurs heures en agitant énergiquement. Le toluène est évaporé sous vide et le résidu est lavé à l'eauo
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obtenir après agitation une solution claire. On chauffe à reflux pendant plusieurs heures puis on élimine l'alcool par distillation. On précipite
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cristallise dans le même mélange que celui utilisé dans 7.,'exemple 9. Le produit obtenu fond à 228[deg.]C.
Selon l'un ou l'autre des exemples, on a préparé les compo-
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