DE2131788C3

DE2131788C3 - Verfahren zur Herstellung von 7-Pyrazolylcumarinen

Info

Publication number: DE2131788C3
Application number: DE19712131788
Authority: DE
Inventors: Carl-Wolfgang Dr. 5670 Opladen Schellhammer; Josef Dr. 5090 Leverkusen Schroeder
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1971-06-26
Filing date: 1971-06-26
Publication date: 1980-03-06
Also published as: DE2131788B2; JPS5614702B1; DE2131788A1; CH592655A5

Description

I¹S

in welcher

A einen aromatisch-carbocyclischen oder

aromatisch-heterocyclischen Rest,

R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Ri Wasserstoff, einen Arylrest oder einen

Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Phenyl substituiert 2^ ist

R₃ einen Alkylrest, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Phenyl substituiert ist, einen Aryl- oder Cyanrest, oder eine Formyl-, Formohydrazonoyl-, jo Formohydroximoyl-, Carbinol-, Carboxyl-, Carbonsäureester- oder Carbonsäureamidgruppe, oder Ri und R3 zusammen eine Tetramethylengruppe und
η eine Zahl 0—3 bedeuten, r,

dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrazone der allgemeinen Formel

in welcher

Zi Wasserstoff, Methyi oder Äthyl bedeutet,
Z2 für Zi oder Phenyl steht und Zi und Z2 gemeinsam die restlichen Glieder eines Piperidin- oder Morpholinringes bilden können,
verwendet

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein aus Dimethylformamid und POCI3 bereitetes Vilsmeier-Reagenz verwendet

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-PyrazolyIcumarinen.

Es ist bereits bekannt (US 31 23 617, GB 11 63 876 und BE 7 41311), daß 7-Pyrazolylcumarine durch Umsetzung von entsprechenden 7-Hydrazinocumarinen mit 13-Dicarbonylverbindungen oder deren funktionellen Derivaten synthetisiert werden können. Nachteilig an diesem Verfahren ist die allgemein bekannte Tatsache (vgl. EI d e r f i e I d, Heterocyclic compounds, Bd. 5 [1957], S. 48-52), daß diese Reaktion häufig einen komplexen Verlauf nimmt und meist zu Gemischen von Hydrazonen und isomeren Pyrazolen führt Daneben wird gelegentlich die Bildung von Bishydrazonen beobachtet, die ihrerseits nicht in Pyrazole übergeführt werden können und daher unerwünscht sind. Um die Isomerenbildung zurückzudrängen, wird daher häufig vorgeschlagen, in einem zusätzlichen Arbeitsgang die ^-ständige Aminogruppe in den Hydrazinen durch Acylierung oder eine der Carbonylfunktionen der 1,3-Dicarbonylverbindungen durch beispielsweise Acetalisierung zu schützen.

Weiterhin ist bekannt (BE 7 41311), daß man 7-Pyrazolylcumarine auch durch Einwirkung von bestimmten Alkenen oder Alkinen auf N-Cumarinyl-(7)-sydnone erhalten kann. Dieses Verfahren weist den Nachteil auf, daß die Herstellung der als Ausgangsmaterial benötigten Sydnone aus den entsprechenden — im übrigen toxikologisch nicht unbedenklichen — N-Nitrosoalkyl-(aryl)-aminocarbonsäuren verhältnismäßig aufwendig ist und die Umsetzung der Sydnone mit den Alkenen bzw. Alkinen sehr lange Reaktionszeiten und hohe Reaktionstemperaturen erfordert. Das Verfahren ist daher im technischen Maßstab äußerst unwirtschaftlich.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man gezielt auf einfache Weise und in guten Gesamtausbeuten 7-Pyrazol-l-yl-cumarine herstellen kann, wenn man Hydrazone der allgemeinen Formel I

N-NH

CH,

in welcher

A für einen aromatisch-carbocyclischen oder aromatisch-heterocyclischen Rest steht,
einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen,
Wasserstoff, einen Arylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, der durch Phenyl substituiert sein kann,

Wasserstoff, einen Arylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, der durch Phenyl substituiert sein kann, oder Cyan bedeuten oder Ri und R2 zusammen eine Tetramethylengruppe bilden und
π eine Zahl 0—3 darstellt,

mit mindestens 1,1 Mol eines Vilsmeier-Reagenz behandelt, in üblicher Weise das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel

(H)

^CH—OPOCI,

z,

Cl

in welcher

Zi Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet,

Z2 für Zi oder Phenyl steht und Zi und Z2 gemeinsam die restlichen Glieder eines Piperidin- oder Mor-

pholinringes bilden können,
entsprechen.

10

15

20

in welcher A, R, Ri die obengenannte Bedeutung haben und
und η

R₃' einen entsprechenden Alkylrest oder einen Aryl- oder Cyanrest oder eine Formylgruppe bedeutet isoliert und gegebenenfalls anschüe- jo ßend eine Formylgruppe R3' in an sich bekannter Weise in eine Formohydrazonoyl-, Formohydroximoyl-, Carbinol-, Carboxyl-, Carbonsäureester- oder Carbonsäureamidgruppe umwandelt

Der besondere Vorteil des neuen Verfahrens liegt darin, daß man damit zu Verbindungstypen gelangen kann, die man nach den bisher bekannten Methoden schwer oder gar nicht herstellen konnte. So erhält man beispielsweise nach dem neuen Verfahren im Falle, daß ein Hydrazon der Formel I, in der R₂ für Wasserstoff steht, eingesetzt wird, 7-PyrazoIyl-cumarine der allgemeinen Formel II, die eine Formylgruppe in der Position des Restes R₃ tragen.

Unter Vilsmeier-Reagenzien sollen im weitesten Sinne solche carbonylgruppenübertragenden Verbindungen verstanden werden, wie man sie in bekannter Weise (siehe z. B. Houben-Weyl, »Methoden der organischen Chemie«; Bd. VII/1, S. 29 ff.) durch Behandlung von Carbonsäureamiden mit speziellen Säurehalogeniden, wie POCI₃, SOCI₂ und COCl₂, erhält.

Insbesondere sind als Vilsmeier-Reagenzien solche Verbindungen anzusehen, wie sie von B ο s s a r d und Z ο 11 i η g e r in HeIv. chim. acta 42, 1659 (1959) näher definiert werden und die der allgemeinen Formel

Als besonders vorteilhaft hat sich im vorliegenden Fall die Verwendung eines aus Dimethylformamid und POCI3 bereiteten Vilsmeier-Reagenz erwiesen.

Als Reaktionsmedium für die erfindungsgemäße Umsetzung kommt insbesondere überschüssiges Carbonsäureamid, also beispielsweise Dimethylformamid, in Frage.

Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen O und 120⁰C, vorzugsweise zwischen 20 und 8O⁰C

In manchen Fällen scheidet sich das Reaktionsprodukt bereits im Reaktionsgefäß kristallin ab. Die Isolierung der Pyrazolylcumarine erfolgt in diesen Fällen durch einfaches Absaugen des Kristallbreis.

In der Regel wird jedoch das Reaktionsgemisch vorsichtig in vorzugsweise warmes Wasser eingetragen,nach erfolgter Zersetzung von überschüssigem Vilsmeier-Reagenz und/oder POCI₃ kann das Reaktionsprodukt abfil'riert werden.

Verwendet man solche Hydrazone der allgemeinen Formel I, in der R2 für Wasserstoff steht ist die Behandlung des Reaktionsgemisches mit Wasser zwecks Hydrolyse des im allgemeinen nicht isolierten Zwischenproduktes stets erforderlich.

Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien zu verwendenden Hydrazone der Formel I erhält man in an sich bekannter Weise durch Behandlung von Hydrazinocumarinen der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der A, R und η die obengenannte Bedeutung haben, oder deren Salzen mit Monocarbonylverbindungen der allgemeinen Formel V

bO

R₁-C-CH₂-R₂
O

(V)

in welcher Ri und R₂ die obengenannte Bedeutung haben.

Die Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel IV sind zum Teil aus den oben zitierten Patentschriften bekannt. Man erhält diese Verbindungen in ebenfalls bekannter Weise durch Diazotieren der entsprechenden 7-Aminocumarine und anschließende Reduktion der Diazo- zur Hydrazinogruppe.

Geeignete Hydrazinverbindungen der allgemeinen Formel IV sind z. B. solche, in der A für gegebenenfalls durch Halogen, Ci-C₄-Alkyl, Ci-C₄-AIkOXy oder Phenyl substituierte Phenylreste oder für C—C-verknüpfte aromatisch-heterocyclische Reste aus der Thiophen-, Benzoxazol- und Benzimidazolreihe sowie C—N-verknüpfte aromatisch-heterocyclische Reste aus der Pyrazol- und Triazolreihe steht.

Die Heterocyclen können dabei weitere Substituenten wie Halogen, CiQ-Alkyl oder Phenyl tragen.

Insbesondere kommen solche Hydrazine der allgemeinen Formel IV in Betracht, in der A für Phenyl, p-Tolyl, p-Chlorphenyl, 1-Pyrazolyl-; 4-Chlor-l-pyrazo-IyI; 1,2,4-Triazol-l-yl und 1,2,3-Triazol-l-yl steht.

Geeignete Monocarbonylverbindungen der allgemeinen Formel V sind z. B. solche, in der Ri und R₂ für Wasserstoff, Ci-Gi-Alkyl, sowie für gegebenenfalls durch

Halogen, wie Cl und F, Phenyl oder Ci-C₄-AIlCyI substituierte Phenylreste stehen.

Besonders geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel V sind: Aceton, Acetaldehyd, Methyläthylketon, Diäthylketon, Äthylpropylketon, Acetophenon, p-Methoxyacetophenon, p-Cbloracetophenon, Acetyldiphenyl, Propionyldiphenyl, Propiophenon, Butyrophenon. Cyclohexanon, Phenylacetaldehyd, p-Tolylacetaldehyd, p-Chlorphenylacetaldehyd, Bsnzyläthylketc«. Benzoylacetonitril, p-Fluorbenzoylacetonitril, p-Toloylacetonitril, Desoxybenzoin, u. a.

Die gegebenenfalls vorzunehmende Überführung der Formylgruppe R3 in eine Formohydrazonoyl-, Formohydroximoyl-, Carbinol- oder Carboxylgruppe kann beispielsweise nach den in »Houben/Weyl« an folgenden Stellen beschriebenen Methoden erfolgen:

Band VII/1, Seite 461 ff.
Band IV/2, Seite 303 ff.
Band VIII, Seite 404 ff.

Die Umwandlung der Carboxylgruppe in Ester- oder Amidgruppen kann nach allgemein bekannten Verfahren vorgenommen werden (vgl. zum Beispiel Houben-Weyl, Band VIII, S. 516 ff. und S. 654 ff.).

Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man zweckmäßigerweise so vor, daß man zu einer Lösung bzw. Suspension von 1 Mol eines Hydrazone der allgemeinen Formel I in der zwei- bis lOfachen Menge Dimethylformamid unter Rühren und gegebenenfalls Kühlen 2 bis 3 Mol POCl₃ so zutropft, daß die Temperatur im Reaktionsgefäß 20—40⁰C beträgt, nach Abklingen der exothermen Reaktion noch einige Stunden bei Raumtemperaturen nachrührt, danach den eventuell gebildeten Kristallbrei direkt oder zunächst das Reaktionsgemisch in warmes Wasser einträgt, einige Zeit nachrührt, dann erst absaugt und mit Wasser und Methanol neutralwäscht.

Eine aridere Verfahrensvariante besteht darin, zu einer Lösung bzw. Suspension des Hydrazons der allgemeinen Formel I ein in bekannter Weise aus Dimethylformamid und POCI3 frisch bereitetes Vilsmeier-Reagenz zuzutropfen und im übrigen wie vorstehend beschrieben zu verfahren.

Die nach dem neuen Verfahren erhältlichen 7-Pyrazolylcumarine sind zum Teil aus den weiter oben genannten Patentschriften bekannt; sie stellen wertvolle optische Aufhellungsmittel bzw. Zwischenprodukte zu deren Herstellung dar.

Beispiel la

25,2 g S-Phenyl-T-hydrazino-cumarin werden in 200 ml Eisessig mit 14 g Propiophenon 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Erkalten wird die Lösung etwas mit Wasser verdünnt wobei eine gelbe etwas schmierige Masse ausfällt Diese wird abgesaugt und aus 200 ml Dioxan umgelöst wobei 13 g Propiophenon-(3-phenyl-7-cumarinyl)-hydrazon erhalten werden. Smp. 226°C.

12 g dieses Hydrazons werden in ca. 100 ml DMF (unter DMF soll im folgenden Dimethylformamid verstanden werden) gelöst und zu einem Vilsmeyerkomplex aus 10 ml DMF und 10 g POCI3 gegeben, wobei die Temperatur etwas ansteigt Nach 5stündigem Rühren bei 80° wird mit Eis verdünnt Die ausgefallene Masse wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet Rohausbeute: 8,5 g 3-Phenyl-7-(3-phenyl-4-methyI-l-pyrazolyl)-cumarin. Es wird aus ca. 200 ml Methylglykol umgelöst Ausbeute 5 g, Smp. 218°. Die Substanz löst sich in DMF farblos, und die Lösung fluoresziert stark blau am Tageslicht und im UV-Licht In analoger Weise werden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen der Formel

hergestellt.

Tabelle 1

Nr.	A	Ri	R₃	Fluoreszenzfarbe in DMF
b	C₆H₅	CH₃	CH₃	blau
C	C₆H₅	C₆H₅	C₆H₅	blau
d	C₆H₅	(CH₂)₄	(CH₂)₄	blau

—N

Cl

C₆H₅ C₆H₅ blau

CH₃ CH₃ blauviolett

Fortsetzung

Nr. A

g —N

/N

— Ν

/N

Cl

— Ν

/N

/IN=,

—Ν __ I

/N=I -N Ί

R₁ R₁ Fluoreszenzfarbe

in DMF

(CH₂)* (CH₂J₄ blau

C₂H₅ CH₃ blau

CH₃ C₂H₅ blau

C₆H₅ C₆H₅ blau

CH₃

CH₃ CH₃

C₆H₅ CH₃

C₆H₅

CH₃

blauviolett

blau

C₆H₅ CH₃ grünblau

-O

C₂H₅

CH₃

blau

^Ri.

Beispiel 2a 1000 ml Chlorbenzol/200 ml DMF verbleiben 41 ί

144 g 3-Phenyl-7-hydrazinocumarinhydrochIorid Produkt, Smp. 250°, gelbliche Schuppen, die in DMF

werden in 1 Ltr. Eisessig mit 80 g Acetophenon und 40 g 45 gelöst schwach blau fluoreszieren.

wasserfreiem Natriumacetat 4 Stunden unter Rückfluß In analoger Weise werden folgende Verbindunger

gekocht Nach Stehen über Nacht wird die Kristall- der Formel masse abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute 145 g Acetophenon-(3-phenyl-7-cumarinyI)-hydrazon, Smp. 272° (aus DMF).

7i g dieses Hydrazons werden in 600 ml DMF bei 80° \=N /*~\

gelöst und in Vilsmeyerreagenz, hergestellt aus 65 g N O

POCl₃ und 45 g DMF, eingetropft, wobei die Tempera- J /

tür erheblich ansteigt Es wird 8 Stunden bei 80° gerührt /

und dann in 2 Ltr. heißes Wasser eingerührt. Der braune 55 O = C

Rückstand wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und I

getrocknet, Rohausbeute: 72 g 3-Phenyl-7-{3-phenyl- H

4-formyl-l-pyrazoIyl)-cumarin. Nach Umlösen aus erhalten:

Tabelle II

Nr.

R.

Fluoreszenzfarbe in DMF

C₆H₅ C₆H₅

CH₃

X \_/ Λ

blauviolett

blau

Fortsetzung 10

Nr.

Fluoreszenzfarbe in IiMF

CH₃

— N

i —N

-O

/N

Cl

C₆H₅

C₆H₅ blau

blau

grünblau

blauviolett

blau

Beispiel 3a

11,8g des in Beispiel 2a erhaltenen 3-Phenyl-7[3'-phenyl-4'-formylpyrazolyl-1']-cumarins werden in 200 ml Methylglykol gelöst und mit 3 g Hydroxylaminhydrochlorid und 3 ml Pyridin versetzL Nach 2 Stunden J5 Rückfluß wird abgekühlt und das Produkt mit Wasser ausgefällt. Man erhält 12 g des Oxims des 3-Phenyl-

7-(3-pheny!-4-formyl-l-pyrazolyl)-cumarins, Smp. ca. HON=HC

232° (aus Methylglykol). Lösungen dieser Verbindung in DMF zeigen starke, blaue Tageslichtfluoreszenz. 40 erhalten:

Tabelle IH

jo In gleicher Weise werden Verbindungen der Formel

Nr.	A	R,	Fluoreszenzfarbe in I)MF
b	C₆H₅	CH₃	blauviolett
C	C₆H₅	OC	^- b!au
d		C₆H₅	blau
e	/N=,	C₆H₅	blau
f	/N=, —N	C₆H₅	blau

CI

—N

C₆H₅ blauviolett

Beispiel 4a

8 g des Oxims des 3-Phenyl-7-(3-phenyl-4-formyl-1-pyrazolyl)-cumarins werden in 50 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Glykolmonomethylätheracetat 2 Stunden unter Rückfluß gerührt Das Oxim geht zunächst in Lösung, danach beginnt sich langsam das durch Dehydratisierung entstandene Nitril abzuscheiden, dessen Menge durch Abkühlung noch vermehrt wird.

Es werden 6,8 g 3-Phenyl-7-(3-phenyl-4-cyanl-pyrazol)-cumarin erhalten, aus denen nach Umlösen aus 100 ml DMF 4,5 g feine, fast farblose Nadeln, Smp. 316—321°, erhalten werden. Lösungen der Verbindung in DMF fluoreszieren em Tageslicht violettblau.

In gleicher Weise werden die Verbindungen Formel

R.

10

hergestellt:

Tabelle IV

Nr.

Q₁H₅

Die genannten Verbindungen können auch durch Kondensation entsprechender 7-Hydrazino-cumarine mit Benzoylacetonitril in Methylglykol zu «a-Cyanoacetophenon-(3-subst-7-cumarinyI)-hydrazonen und Umsetzung dieser Verbindungen mit Vilssneyer-Komplex analog Beispiel 1 a hergestellt werden.

Beispiel 5a

27 g 3-Phenyl-7-(3-phenyl-7-formyl-l-pyrazolyl)-cu- w marin werden, gelöst in 180 ml DMF, bei 65° in Gegenwart von 5 g RaNi mit einem Wasserstoffdruck von 100 atü 2,5 Stunden lang hydriert Der Reaktionsansatz wird nach Entfernen des RaNi eingedampft der verbleibende Rückstand aus wenig Methylglykol um- ss gelöst Ausbeule: 15 g 3-PhenyI-7-(3-phenyl-4-hydroxy- erhallen:

Tabelle V

Fluoreszenzfarbe in DMF

CH₃ violettblau

V-/ \ blauviolett blauviolett blauviolett

grünstichig blau

blau

methyl-l-pyrazolyl)-cumarin, Smp. 229°. Lösungen der Verbindung im DMF fluoreszieren am Tageslicht strahlend blau.

Ebenso wurden die Verbindungen der Formel

HOCH,

Nr. A

b C₆H₅

c C₆H₅

R₁

CH₃ Fluoreszenzfarbe in DMF

blau blau

Fortsetzung

Nr.

R₁

C₆H₅

14

Fluoreszenzfarbe in DMF

blau

blauviolett

grünblau

—N

=N

/N

—N

/N

C₆H₅ blauviolett

blau

Cl

Durch Umsetzung mit Säurechloriden bzw. Anhydrieden werden beispielsweise Acetate oder Butyrate erhalten.

Umsetzung mit Isocyanaten, beispielsweise Phenylisocyanat, ergibt die Phenylurethane. Auch diese Verbindungen zeigen nach dem Lösen in DMF blaue Tageslichtfluoreszenz.

Beispiel 6a

52 g S-Phenyl-J-ß-methyl-'l-cyan-l-pyrazolylJ-cumarin werden in 250 ml 75%iger Schwefelsäure 5 Stunden auf 120° erhitzt Beim Abkühlen scheidet sich eine körnige Masse ab, deren Menge durch Verdünnen mit Wasser vermehrt wird. Sie wird abgesaugt, mit H2O gewaschen und getrocknet Das so erhaltene rohe 3-Phenyl-7-{3-methyi-4-carboxy-1 -pyrazolyl)-cumarin wird aus 600 ml DMF umgelöst, wobei 35 g reine Säure erhalten werden. Smp. 304°. Lösungen der Verbindung in DMF fluoreszieren am Tageslicht blauviolett

Ebenso werden die Verbindungen der Formel

35

HOOC
durch Verseifung erhalten:

Nr.

Fluoreszenzfarbe in DMF

blau

Ester, z. B. Methyl- oder Äthylester, werden in üblicher Weise, z. B. durch Rückflußkochen der Carbonsäuren mit dem entsprechenden Alkohol unter Einleiten von Chlorwasserstoff, hergestellt Lösungen dieser Verbindüngen in DMF fluoreszieren am Tageslicht blaa

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 7-Pyrazolylcumarinen der allgemeinen Formel

bindung der Formel

40

in welcher

A, R, Ri die obengenannte Bedeutung haben,
und η

R₂ für Wasserstoff, einen Aryl- oder Cyanrest

oder einen Alkylrest, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit Phenyl substituiert ist, steht oder Ri und R₂ zusammen eine Tetramethylengruppe bedeuten, mit mindestens 1,1 Mol eines Vilsmeier-Reagenz behandelt, in üblicher Weise das Reaktionsprodukt isoliert und gegebenenfalls anschließend eine Formylgruppe R3 in an sich bekannter Weise in eine Formohydrazonoyl-, Formohydroxitnoyl-, Carbinol-, Carboxyl-, Carbonsäureester- oder Carbonsäureamidgruppe umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Vilsmeier-Reagenz eine Ver-

N—CH- OPOCU

Cl