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Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen von Aminodiphenylen Durch
die Arbeiten von Erlenmeyer u. a. (Helv. chim. acta, Vol. 30, [19q7], S. 2058) ist
die antituberkulöse Wirkung des 4-Aminodiphenyls in vitro bereits bekanntgeworden.
Es wurde nun gefunden, daß Aminodiphenylabkömmlinge von ganz besonders guter antituberkulöser
Wirkung erhalten werden, wenn man 2-, 3- oder 4-Aminodiphenyl bzw. im Kern substituierte
Abkömmlinge derselben mit etwa äquimolekularen Mengen von Säureanhydriden oder Säurechloriden
von Dicarbonsäuren oder Disulfonsäuren umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen
Kondensationsprodukte mit Halogenierungsmitteln, insbesondere mit einer Natriumhypochlorit-
oder -hypobromitlösung, behandelt, worauf am Stickstoffatom halogenierte Produkte
in angesäuerten Lösungen erwärmt werden können. Durch die letztgenannte, gegebenenfalls
anzuwendende Maßnahme wird eine Umlagerung des Halogenatoms vom Stickstoff an den
Kern vorgenommen.
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Die besonders gute Wirksamkeit dieser neuen halogenierten und nicht
halogenierten Abkömmlinge der Aminodiphenyle beruht mit auf der Wasserlöslichkeit
ihrer Salze, insbesondere ihrer Alkalisalze, in welche sie sich auf Grund ihrer
an der Kondensation nicht beteiligten salzbildenden Gruppe leicht überführen lassen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten
Methoden durch Einwirkung eines Säureanhydrids oder eines Säurechlorids, einer Disulfonsäure
oder einer Dicarbonsäure, wie z. B. von Phthalsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure,
Maleinsäure, auf eine etwa äquimolekulare Menge eines Aminodiphenyls zweckmäßig
in wasserfreien organischen Lösungsmitteln, worauf die Halogenierung des Kondensationsproduktes
am
Stickstoff bzw. am Stickstoff und am Kern durch Umsetzung mit
einem Halogenierungsmittel, besonders mit einer Hypochloritlösung, und die Umlagerung
des Halogenatoms vom Stickstoff zum Kern z. B. durch Erwärmen in angesäuerten Lösungen
bewirkt werden kann.
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Beispiel i 7,49 (5/100 Mol) Phthalsäureanhydrid werden in 75 ccm Toluol
heiß gelöst und zu einer Lösung von 5,45 g (5/1a0 Mol) 4-Aminodiphenyl in 75 ccm
Toluol gegeben. Nach 2 Minuten scheidet sich eine weiße Schicht ab, die abfiltriert,
mit heißem Toluol nachgewaschen und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert wird.
Die so erhaltene N-4-Diphenylyl-phthalamidsäure ist leicht löslich in 30/0iger Natriumbicarbonatlösung,
aus der sie mit 500/0iger Essigsäure ausgefällt wird. F. 284°. Ausbeute: 14,7 g
= 93 0/0 der Theorie.
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69 g N-4-Diphenylyl-phthalamidsäure werden heiß in Alkohol gelöst
und dazu 8,7 g Natriumhydroxyd in Methanol gegeben; bei weitgehendem Einengen im
Vakuum (auf etwa 5o ccm) erfolgt halbkristalline Ausscheidung, die sich auch über
Nacht im Eisschrank nicht verändert. Durch vorsichtigen Zusatz von viel absolutem
Äther in Eiskälte erfolgt zuerst ölige, dann langsame kristalline Abscheidung.
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Das abgesaugte Produkt ist stark hygroskopisch, es wird zweimal mit
absolutem Äther aufgeschlemmt und je 1/s Stunde am Rührwerk durchgerührt, abgesaugt
und anschließend bei ioo° im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 55 g. Das Natriumsalz
sintert bei 28o°.
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1,6 g N-4-Diphenyl-phthalamidsäure, in ioo ccm 7,50/0iger Natriumbicarbonatlösung
gelöst, werden mit ioo ccm n-Natriumhypochloritlösung über Nacht stehengelassen,
wobei unter Auftreten einer rötlichen Färbung ein Niederschlag entsteht, der abgesaugt,
mit Wasser gewaschen, in n-Natronlauge gelöst und mit n-Salzsäure wieder ausgefällt
wird. Die N-Chlor-N-4-diphenylyl-phthalamidsäure hat den F. 65 bis 70°. Ausbeute
i g = 5o 0/0 der Theorie. Leicht löslich in Aceton, Alkohol, Äther.
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0,3 g N-Chlor-N-4-diphenylyl-phthalamidsäure, in 2o ccm Alkohol gelöst,
werden nach Zugabe von 3 ccm Eisessig über Nacht stehengelassen, von einer Verunreinigung
abfiltriert und das Filtrat mit Wasser ausgefällt. Das ausgefallene Rohprodukt wird
nach Absaugen und Trocknen mit Äther ausgezogen, wobei ein Rückstand vom F. 27o
bis 275° verbleibt. Durch Eindunsten der Ätherlösung und Umkristallisation des Rückstandes
aus Alkohol erhält man die N-(3-Chlor-4-diphenylyl)-phthalamidsäure kristallin vom
F. 172 bis 175°. Ausbeute o,15 g = 4o0/0 der Theorie. Löslich in Aceton, Alkohol,
Äther.
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Beispiel 2 1,6 g (1/s00 MoI) N-4-Diphenylyl-phthalamidsäure, in loo
ccm 7,50/0iger Natriumbicarbonatlösung gelöst, werden ioo ccm einer n-NaOBr-Lösung
zugesetzt; es fällt sofort ein kristallines Produkt, welches nach 12 bis 15 Stunden
abgesaugt und mit schwachsäurehaltigem Wasser gewaschen wird. Die entstandene N-Brom-N-4-diphenylyl-phthalamidsäure
wird in n-Natronlauge gelöst und mit n-Salzsäure wieder gefällt. Ausbeute i g =
5o0/0 der Theorie. Zersetzung bei 155 bis 16o°. Die Säure ist in heißem Methanol
oder Äthanol gut löslich, in Aceton oder Natriumbicarbonatlösung schwer und in Äther
nicht löslich.
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Beispiel 3 Zu 3,75 g Phthalsäureanhydrid, gelöst in 40 ccm Toluol;
werden 4,25 g 3-Aminodiphenyl in 2o ccm Toluol gegeben; nach Umschütteln fällt halbkristallines
Produkt, welches schnell kristallinisch wird. Die abgesaugte Substanz wird in Natriumbicarbonatlösung
gelöst, die Lösung filtriert und aus ihr mit 500/0iger Essigsäure die N-3-Diphenylyl-phthalamidsäure
gefällt, Ausbeute 8 g = 9o 0/0 der Theorie, vom F. 18o bis 182°.
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1,6 g (1/s00 Mol) N-3-Diphenylyl-phthalamidsäure, in loo ccm 7,50/0iger
Natriumbicarbonatlösung gelöst, werden 'ioo ccm einer n-NaOBr-Lösung zugesetzt,
nach 12- bis 15stündigem Stehen wird mit Salzsäure angesäuert (kongosauer), wobei
ein Niederschlag fällt, der abgesaugt und mit Wasser gewaschen wird. Durch Umlösen
mit n-Natronlauge und durch Zusatz von n-Salzsäure erhält man die N-Brom-N-(dibromdiphenylyl-3)-phthalamidsäure
vom F. 129 bis 13o°. Ausbeute i g = 50 0/0 der Theorie. Die Säure ist leicht löslich
in Alkohol, Äther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Aceton.
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Beispiel 4 8,45 g (°/100 Mol) 4-Aminodiphenyl werden in
250 ccm Chloroform gelöst und zu einer Lösung von 5 g (5/100 Mol) Bemsteinsäureanhydrid
in 250 ccm Chloroform gegeben. Nach einigen Minuten scheidet sich N-4-Diphenylyl-succinamidsäure
in kristalliner Form aus. Es werden noch 250 ccm Chloroform zugegeben, heiß
abfiltriert und die Säure aus Alkohol umkristallisiert. Weiße Substanz vom F. 231
bis 234°, schwer löslich in Natriumbicarbonatlösung, leicht in Natronlauge. Ausbeute
i2 g = 9o 0/0 der Theorie.
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i34 g (1/s0 Mol) N-4-Diphenylyl-succinamidsäure werden in etwa
500 ccm Alkohol warm gelöst und mit 2 g Natriumhydroxyd (1/s0 Mol) in etwa
75 ccm Alkohol zusammengegeben. Der weiße Niederschlag wird abgesaugt und mit heißem
Alkohol nachgewaschen. Das entstandene Natriumsalz wird heiß abgesaugt. F. 35o°,
Ausbeute 12 g = 64,5 0/Q der Theorie.
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Zu i,35 gN-4-Diphenylyl-succinamidsäuxe, in iooccm 7,50/0iger Natriumbicarbonatlösung
gelöst, werden ioo ccm n-Na OCl-Lösung gegeben, die Lösung wird 12 bis 15 Stunden
stehengelassen; unter Gelbfärbung entsteht ein Niederschlag, der abgesaugt und mit
Wasser gewaschen wird. Aus Natronlauge mittels Salzsäure umgefällt, zeigt die entstandene
N-Chlor-N-4-diphenylyl-succinamidsäure einen Schmelzpunkt von 78 bis 8o° (Zersetzung).
Ausbeute: i g = 6o 0/0 der Theorie.
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Beispiel 5 2 g Bemsteinsäureanhydrid, gelöst in ioo ccm Chloroform,
werden mit einer Lösung von 3,3 g 3-Aminodiphenyl in Chloroform 1/s Stunde auf dem
Dampfbad
erwärmt, dann wird das Chloroform etwa auf die Hälfte abdestilliert und die kristallinische
Abscheidung abgesaugt. Das abgesaugte Produkt wird in 3%iger Natriumbicarbonatlösung
gelöst, filtriert und die N-3-Diphenylyl-succinamidsäure mit 5o%iger Essigsäure
gefällt. Ausbeute: 3,5 g = 70 0/0 der Theorie, F. i57'.
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Zu r,35 gN-3-Diphenylyl-succinamidsäure, in iooccm 7,5%iger Natriumbicarbonatlösung
gelöst, werden ioo ccm n-Na 0 Cl-Lösung. gegeben, wobei ein Farbenumschlag ins Rötliche
erfolgt; nach ii-bis 15stündigem Stehen wird Salzsäure (i : i) zugesetzt, der entstandene
Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Lösen in Natronlauge und
Ausfällen mit Salzsäure schmilzt die entstandene N-Chlor-N-chlordiphenyly1-3-succinamidsäure
bei 1o5 bis iio-(Zersetzung), Ausbeute: i g = 6o % der Theorie.
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Beispiel 6 9,25 g (5/loo Mal) 4-Amino-4'-oxy-diphenyl werden in ioo
ccm Alkohol gelöst und zu einer Lösung von 7,70 g (5/10o Mol) Phthalsäüreanhydrid
in ioo ccm Alkohol hinzugefügt. Die klare Lösung wird i Stunde auf dem Wasserbade
gekocht, der Alkohol abdestilliert und der Rückstand mit Toluol nachgewaschen. Die
entstandene N-[4-(4'-Oxy)-diphenylyl]-phthalamidsäure wird aus dem Rückstand mit
3%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, mit verdünnter Salzsäure ausgefällt,
abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. F. 333 bis
335' unter Zersetzung. Ausbeute: $,3 g = 50 01o der Theorie. Leicht löslich in Natronlauge.
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Beispiel 7 49 3-Chlor-4-aminodiphenyl ('2/10o Mol) werden in Toluol
gelöst und mit einer Lösung von 2,96 g Phthalsäureanhydrid (2/1o, Mol) in Toluol
zusammengegeben. Nach wenigen Minuten scheidet sich N-[4-(3-Chlor) diphenylyl]-phthalamidsäure
in kristalliner Form ab. Man löst in 1/1o n-Natronlauge, fällt mit verdünnter Schwefelsäure
und kristallisiert nochmals aus Alkohol um. F.173 bis 174' unter Zersetzung. Ausbeute:
6,3 g = 9o % der Theorie. Die N-(4-(3-Chlor)-diphenylyl]-phthalamidsäure ist leicht
löslich in Alkohol, Äther und Natriumbicarbonatlösung.
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Beispiel 8 1,6 g (1/20o Mol) N-3-Diphenylyl-phthalamidsäure werden
in ioo ccm einer 7,5%igen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Zu der filtrierten Lösung
werden portionsweise unter Schütteln ioo ccm einer n-Na0C1-Lösung gegeben und über
Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch zeigte Rotfärbung, aber keinen Niederschlag.
Die klare Lösung wird mit Salzsäure zersetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und auf Ton getrocknet. Das erhaltene Produkt wird dann in
n-N atronlauge gelöst, filtriert und mit Salzsäure ausgefällt. Ausbeute 19
= 50 0/0 der Theorie vom F. 67'. Die N-Chlor-N-[3-(4-chlor)-diphenylyl]-phthalamidsäure
ist leicht löslich in Alkohol, Äther, Aceton, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff.
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Beispiel 9 4,5 g (2/10o Mal) 4-Amino-4'-nitrodiphenyl werden in
250 ccm Toluol gelöst und zu der klar filtrierten Lösung eine Lösung von
2,96 g (2/10o Mol) Phthalsäureanhydrid in 50 ccm Toluol gegeben, wobei sofort
ein Niederschlag von gelblich-roter Farbe ausfällt, anschließend wird das Reaktionsgemisch
i Stunde auf dem Dampfbad gehalten und dann abgesaugt. Der Niederschlag wird in
n-Natronlauge gelöst, worauf nach kurzer Zeit das gebildete Natriumsalz ausfällt,
welches in viel Wasser gelöst wird. Die klar filtrierte Lösung wird mit n-Salzsäure
gefällt (gelbgrüner Niederschlag). Die N-[4-(4'-Nitro)-diphenylyl]-phthalamidsäure
schmilzt bei 320' unter Zersetzung. Ausbeute: 5,5 g = 70 0,0 der Theorie.
Löslich in Alkohol, Aceton, Natronlauge. Beispiel io 3,68 g (2/10o Mol) Benzidin
werden in ioo ccm Alkohol gelöst und eine Lösung von 2,96 g ('2/10o Mol) Phthalsäureanhydrid
in ioo ccm Alkohol hinzugegeben. Nach Stehen über Nacht zeigen sich wenig Kristalle,
die abgesaugt werden. 2 g Ausbeute vom F. 275 bis 292' (unter Dunkelfärbung). Zur
Reinigung wird das erhaltene N-(2'-Carboxy-benzoyl)-benzidin in Natriumbicarbonatlösung
gelöst, filtriert und das klare Filtrat mit Salzsäure gefällt. Ausbeute: 2 g vom
F. 310' unter Zersetzung.