KR101865310B1 - 신규 면역조절제 및 항-염증 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 디히드로오로테이트 탈수소효소 저해제, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 디히드로오로테이트 탈수소효소의 저해가 유용한 효과를 나타내는 것으로 알려진 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 개선 방법을 제공한다.

Description

신규 면역조절제 및 항-염증 화합물{NOVEL IMMUNOMODULATOR AND ANTI INFLAMMATORY COMPOUNDS}
본 출원은 2010년 5월 6일자의 인도 가출원 제1265/CHE/2009호의 이익을 주장하며, 상기 문헌은 참고로서 본 명세서에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 디히드로오로테이트 탈수소효소 저해제, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 디히드로오로테이트 탈수소효소의 저해가 유용한 효과를 나타내는 것으로 알려진 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 개선 방법을 제공한다.
최근의 많은 연구들은 다양한 질환과 관련된 효소 및 생-분자의 구조 및 기능의 발견 및 이해에 전념하였다. 광범위한 연구의 대상이 된, 하나의 그러한 중요한 부류의 효소는 디히드로오로테이트 탈수소효소(DHODH)이다.
DHODH는 피리미딘의 신생( de novo ) 생합성에서 네번째 단계를 촉매하는 효소이다. 이것은 디히드로오로테이트(DHO)를 오로테이트(ORO)로 전환시킨다. 사람 DHODH는 편재하는 플라빈 모노뉴클레오티드(FMN) 모이어티(moiety) 플라보단백질이다. 박테리아(유전자 pyrD)에서, 이것은 세포질 막의 내면에 위치한다. 어떤 효소에서, 가령 효모균( Saccharomyces cerevisiae )(유전자 URA1)에서, 이것은 세포질 단백질인 반면, 다른 진핵생물에서 이것은 미토콘드리아에서 발견된다(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89(19), 8966-8970 참조).
DHODH는 보조인자를 기준으로 하여 부류 I 또는 부류 II 단백질의 패밀리로서 분류되었다. 사람 DHODH는 산화환원 보조인자로서 플라빈을 사용하는 패밀리 부류 2에 속하고, 이와 달리 박테리아 패밀리 부류 1 단백질은 대신에 푸마레이트 또는 NAD+를 사용한다. 세포 내에서 상기 포유동물 단백질은 내부 미토콘드리아 리플릿(leaflet)에 고정된다. 거기서, DHODH는 DHO의 ORO로의 전환을 촉매하고, 이는 신생 피리미딘 생합성의 속도 결정 단계를 나타낸다.(McLean et al., Biochemistry 2001, 40, 2194-2200 참조). 동력학 연구는 DHO의 ORO로의 전환에 대한 순차적인 주고-받기(ping-pong) 메카니즘을 나타낸다(Knecht et al., Chem. Biol. Interact. 2000, 124, 61-76 참조). 첫번째 반-반응은 DHO의 ORO로의 환원을 포함한다. 전자들은 FMN으로 이동되어 디히드로플라빈 모노뉴클레오티드(FMNH2)로 산화된다. 상기 효소로부터 ORO의 분해 후, FMNH2는 내부 미토콘드리아 막으로부터 선발되는 유비퀴논 분자에 의해 재생된다. 동력학 및 구조 연구는 DHO/ORO 및 유비퀴논에 대한 두 가지의 구별된 결합 부위를 각각 나타내었다.
사람 DHODH는 연장된 루프에 의해 연결된, 큰 C-말단 도메인(Met78-Arg396)과 더 작은 N-말단 도메인(Met30-Leu68)의 두 도메인으로 이루어져 있다. 상기 큰 C-말단 도메인은 8 개의 α 나선에 의해 둘러싸인 8 개의 평행한 β 가닥의 중심 배럴을 갖는 α/β-배럴 폴드(barrel fold)로서 가장 적절히 설명될 수 있다. 기질 결합 포켓 및 보조인자 FMN를 결합하는 부위에 의해 형성되는 산화환원 부위는 상기 큰 C-말단 도메인 상에 위치한다. 한편, 상기 작은 N-말단 도메인은 두 α 나선(α1 및 α2로 표지됨)로 이루어져 있고, 둘다 짧은 루프에 의해 연결되어 있다. 상기 작은 N-말단 도메인은 보조인자 유비퀴논을 위한 결합 부위에 존재한다. 상기 나선 α1 및 α2는 소위 소수성 조각(patch)에 약 10×20 Å2의 슬롯을 이루고, 그 슬롯의 좁은 말단에 짧은 α1-α2 루프를 갖는다. 상기 슬롯은 상기 α1-α2 루프 인근에 FMN 구멍을 마감하는 터널에 입구를 형성한다. 이 터널은 근위 산화환원 부위를 따라 협소해지고 여러 하전된 또는 극성 곁 사슬(Gln47, Tyr356, Thr360, 및 Arg136)로 마감된다. 상기에서 논의된 바와 같이, 동력학 연구에 덧붙여 구조상의 단서는 미토콘드리아의 내부 막으로 쉽게 확산할 수 있는 유비퀴논이 산화환원 반응을 위한 FMN 보조인자에 접근하기 위해 상기 터널을 사용함을 암시한다(Baumgartner et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 1239-1247 참조).
The Journal of Biological Chemistry 2005, 280(23), 21847-21853에 개시된 연구는; 사람 효소를 저해하지 않는 효소균 (P. falciparum ) DHODH의 강력한 저해제를 식별할 가능성을 공식적으로 증명한다. 사람 DHODH 결정 구조와 말라리아 DHODH 아미노산 서열과의 비교는 종-특이적 저해제 결합을 위한 기회가 있음을 추가로 제안한다.
신체에서, DHODH는 세포 성장을 위해 필수적인 피리미딘의 합성을 촉매한다. DHODH의 저해는 빠르게 증식하는 세포의 성장을 (병리학적으로) 저해하는 반면, 정상 속도로 성장하는 세포는 정상 대사 주기로부터 이들의 요구되는 피리미딘 염기를 얻을 수 있다. 면역 반응에 대하여 가장 중요한 유형의 세포인, 림프구는 이들의 성장을 위한 피리미딘의 합성을 배타적으로 사용하고 DHODH 저해에 특정하게 감응적으로 반응한다.
DHODH 저해는 리보뉴클레오티드 우리딘 모노포스페이트(rUMP)의 감소된 세포 수준을 유발하므로, 세포 주기의 Gl 단계에서의 세포의 분열을 막는다. 신생 피리미딘 뉴클레오티드 합성의 저해는 이러한 경로가 차단되는 경우 림프구가 클론 확장을 겪지 않을 수 있을 것 같은 관찰을 고려하여 큰 이익이 있다. 림프구의 성장을 저해하는 물질은 자가-면역 질환의 치료를 위한 중요한 약제이다.
항상성 증식 동안, DHODH의 독립적인 경로인 살비지(salvage) 경로는 세포에 피리미딘 염기를 공급하기 위해 충분한 것처럼 보인다. 오직, 높은 회전율을 갖는 세포 및 특히 T 및 B 림프구는 증식을 위한 신생 경로가 필요하다. 이들 세포에서, DHODH 저해는 세포 주기 진행을 멈추어 DNA 합성 및 그 결과 세포 증식을 막는다(Breedveld et al., Ann Rheum Dis 2000 참조).
따라서, DHODH의 저해제는 만성 염증 및 조직 파괴를 유발하는 비정상 및 통제할 수 없는 세포 증식을 특징으로 하는 사람 질환에서 유용한 면역억제성 및 항증식성 효과를 나타낸다. 사람 효소인 디히드로오로테이트 탈수소효소(DHODH)는 소 분자량 질환 조절성 항류마티스 약물(DMARD)을 위한 잘-규명된 표적을 대표한다.
공지된 DHODH 저해제의 목록은 레플루노미드(Leflunomide), 테리플루노미드(Teriflunomide), 브레퀴나르(Brequinar)(NSC 368390)(Cancer Research 1992, 52, 3521-3527), 디클로로알릴 로슨(The Journal of Biological Chemistry 1986, 261(32), 14891-14895), 마리티무스(Maritimus)(FK 778)(Drugs of the Future 2002, 27(8), 733-739) 및 레독살(Redoxal)(The Journal of Biological Chemistry 2002, 277(44), 41827-41834)을 포함한다.
Figure 112012100630119-pct00001
레플루노이드, 테리플루노미드, 및 브레퀴나르는 상당히 연구되었다.
일반적으로, DHODH의 저해제는 T-세포에 대하여 가장 현저하게 유용한 면역억제성 및 항증식성 활성을 나타낸다(Fairbanks et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 29682-29689 참조). 브레퀴나르 및 레플루노이드는 임상적 개발에 있는 소분자량 DHODH의 저해제의 두 예이다. 후자는 메토트렉세이트가 듣지 않는 류마티스 관절염의 치료에 사용된다(Rozman J. Rheumatol Suppl. 1998, 53, 27-31; Pally et al., Toxicology 1998, 127, 207-222 참조). 두 분자의 임상적 적용은 다양한 부작용을 겪는다. 동물 모델에서 매우 좋은 효능을 기준으로, 브레퀴나르는 원래 장기 이식 거부의 치료를 위해 개발되었으나 부차적인 적응증으로서 암으로 뒤바뀌었다. 상기 화합물은 이의 협소한 치료 창(window)으로 인해 임상에서 실패하였다. 브레퀴나르 및 이의 유사체의 경구 투여는 시클로스포린과 병용하여 제공되는 경우, 백혈구감소증 및 혈소판감소증과 더불어 독성 효과를 유발하였다. 레플루노이드의 적용은 대략 2 주의 긴 반감기에 의해, 발달된 부작용을 갖는 환자에 심각한 장애를 나타내는 결점이 있을 수 있다 (Fox et al. J. Rheumatol Suppl. 1998, 53, 20-26; Alldred et al., Expert Opin. Pharmacother. 2001, 2, 125-137 참조).
또한 림프구 증식을 막기 위해, DHODH의 저해제(예컨대, 테리플루노미드, 마리티무스(FK778) 및 브레퀴나르)는 시토카인 생산 및 핵 인자(NF)-kB-신호전달의 저해, 단핵 백혈구 이동 및 형질전환 성장 인자 베타-1의 증가된 생산에 의한 항-염증 작용을 가지고 보조 T 세포 제1형(TM) 내지 제2형(Th2) 부차집단 분화로부터의 이동을 유도한다(Manna et al., J. Immunol 2000; Dimitrova et al., J. Immunol 2002). 게다가, 핵 인자 k B 리간드에 대한 수용체 활성화제(Receptor Activator for Nuclear Factor k B Ligand, RANKL)에 의해 매개된 파골 세포 분화는 DHODH 저해에 의해 감소되었다.(Urushibara et al., Arthrititis Rheum 2004). 임상적 시도에 도달한 두 DHODH의 저해제, 브레퀴나르(Dexter et al., Cancer Res. 1985) 및 테리플루노미드(A77-1726)를 이용한 공동-결정화 실험에서는, 둘 모두 공통 부위, 즉 보조인자 유비퀴논의 결합 부위인 것으로 또한 생각되는 부위에 결합되는 것으로 발견되었다 (Liu et al., Struc. Fold. Des. 2000).
상표명 아레바(Arava)(EP 0 780 128, WO 97/34600)로 판매되는 레플루노이드는 시장까지 도달한 최초의 DHODH 저해제였다. 레플루노이드는 중간 활성을 가지고 사람 DHODH를 저해하는 활성 대사물인 테리플루노미드의 전구약물이다 (Fox et al., J. Rheumatol. Suppl. 1998).
레플루노이드는 1998년에 류마티스 관절염의 치료를 위해 FDA로부터 승인되었고 2004년에는 건선성 관절염의 치료를 위해 EMEA로부터 승인된 Aventis사의 DMARD이다. 현재 레플루노이드는 전신 홍반성 루푸스, 베게너 육아종증(Metzler et al., Rheumatology 2004, 43(3), 315-320) 및 HIV 감염의 치료를 위해 활성 개발하에 있다. 게다가, 이의 활성 대사물인 테리플루노미드는 다발성 경화증에 효능이 있어 현재 임상 제III상에 있다 (O'Connor et al., Neurology 2006).
다른 근접하게 관련된 질환 가령 강직성 척추염(Haibel et al., Ann. Rheum. Dis. 2005), 다발성 소아 특발성 관절염(Silverman et al., Arthritis Rheum. 2005) 및 유육종증(Baughman et al., Sarcoidosis Vase. Diffuse Lung Dis. 2004)에 대한 다른 데이터가 최근에 생겨나고 있다. 또한, 레플루노이드 및 FK778은 거대세포바이러스에 대한 항바이러스 활성을 나타내었다. 레플루노이드는 현재 장기 이식 후 거대세포바이러스 질환에 대한 이차적인(second-line) 치료법으로서 나타난다 (John et al., Transplantaton 2004). 또한 레플루노이드는 종래 투여량으로 얻어질 수 있는 농도로 HIV 복제를 약 75%까지 감소시킨다 (Schlapfer et al., AIDS 2003).
다양한 단계의 임상적 시험하에 있는 DHODH 저해제는 4SC AG사의 4SC-101(제II상); Almirall Laboratories SA사의 LAS-186323(제I상) 및 ABR-224050, ABR-222417, 및 Active Biotech AB사의 ABR-214658(전임상)이다. 이들 분자들 모두의 정확한 구조는 아직 개시되어 있지 않다.
자가면역 질환, 면역 및 염증 질환, 파괴성 골 장애, 악성 종양 질환, 혈관신생-관련 장애, 바이러스 질환, 및 감염성 질환의 치료 또는 예방을 위한 다양한 다양한 DHODH 저해제가 기술되어 있다. 예를 들면 WO2009137081; WO2009133379; WO 2009021696; WO2009082691; WO2009029473; WO2009153043; US2009209557; US2009 062318; US2009082374; WO2008097180; WO2008077639; US2008027079; US2007 299114; US2007027193; US2007224672; WO2007149211; JP2007015952; WO2006 044741; WO2006001961; WO2006051937; WO2006038606; WO2006022442; US2006 199856; WO2005075410; US7074831; WO2004056797; US7247736; WO2004056747; WO 2004056746; JP2004099586; WO2003097574; WO2003030905; WO2003006425; WO2003 006424; US2003203951; WO2002080897; US7176241; US7423057; WO2001024785; US 6841561; WO9945926; WO9938846; WO9941239; EP767167 및 US5976848를 참조하라.
DHODH 저해제에 대한 부가적인 보고서 및 문헌을 위해 Bio & Med. Chem. Letters, 20(6), 2010, 1981-1984쪽; J. Med. Chem. 2009, 52, 2683-2693; J. Med. Chem. 2008, 51(12), 3649-3653을 참조하라. 이들 특허, 특허 출원 및 문헌 개시물은 모두 모든 목적을 위하여 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
사람 질환 내 DHODH 저해의 분야의 진보가 이루어졌다고 하더라도, 부작용 및 소분자 저해제로부터의 요망되는 임상적 이익의 측면에서 문제들이 남아있다. 따라서, DHODH와 관련된 것으로 알려진 질환 및 장애의 치료 및/또는 개선을 위한 소분자 DHODH 저해제에 대한 충족되지 않는 상당한 필요성이 여전히 남아있다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 화학식 (I)의 화합물은 다음 구조:
Figure 112012100630119-pct00002
또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체(가령 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체), 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 전구약물 또는 N-산화물을 가지고, 여기서
링 A는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는 모노시클릭 아릴 및 치환되거나 치환되지 않는 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 나타나는 경우 X는 독립적으로 CR4 또는 N이고;
링 B는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는 모노시클릭 아릴 및 치환되거나 치환되지 않는 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 나타나는 경우 X1은 독립적으로 CR4 또는 N이고;
R는 수소, 치환되거나 치환되지 않는 (C1 -6)알킬 또는 -ORa이고;
R1은 -OH, -NRaOH, -COOH,-COORa, -CRaRbOH, -CRaRbCOOH, -SO2Ra , -CRaRbSO2Ra, -SO3Ra, -CRaRb-SO3Ra , -C(=Y)-NRaRb 및 -S(=O)q-NRaRb 또는 -COOH 기의 등배 전자체, 가령 SO3H, CONHOH, B(OH)2, PO3RaRb, SO2NRaRb, 테트라졸, 아미드, 에스테르 또는 산 무수물로부터 선택되거나 임의로 할로겐, 치환되거나 치환되지 않는 (C1 -6)알킬 또는 Cy1을 나타내고;
X2는 N 또는 CR2 및 X3은 N 또는 CR3이고, 여기서 R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않는 (C1 -6)알킬 또는 치환되거나 치환되지 않는 (C1 -6)알콕시로부터 선택된다.
L1 및 L2는 독립적으로 부재거나 -(CRaRb)n-, -O-, -S(=O)q-, -NRa-, -C(=Y)-, -C(=Y)-CRaRb, -CRaRb-C(=Y)-, -C(=Y)-C(=Y)-, -CRaRb-Y-, -C(=Y)-NRaRb-, -S(=O)q-NRaRb-, -NRaRb--C(=Y)-, -NRaRb-S(=O)q-, 치환되거나 치환되지 않는 (C1 -2)알킬, 치환되거나 치환되지 않는 (C2)알케닐, 및 치환되거나 치환되지 않는 (C2)알키닐로부터 선택되고; 임의로 각각의 치환되거나 치환되지 않는 (C1 -2)알킬, 치환되거나 치환되지 않는 (C2)알케닐 및 치환되거나 치환되지 않는 (C2)알키닐 사이에, -O-, -C(=Y)-, -S(=O)q- 및 -NRa-가 끼어들 수 있고;
Cy는 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 헤테로시클기, 치환되거나 치환되지 않는 아릴 및 치환되거나 치환되지 않는 헤테로아릴로부터 선택되고;
Cy1은 치환되거나 치환되지 않는 모노시클릭 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 모노시클릭 헤테로시클기, 치환되거나 치환되지 않는 모노시클릭 아릴 및 치환되거나 치환되지 않는 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, -ORa, -S(=O)q-Ra , -NRaRb , -C(=Y)-Ra, -C(=Y)-ORa, -C(=Y)-NRaRb,-S(=O)q-NRaRb, 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알케닐, 치환되거나 치환되지 않는 알키닐, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알케닐에서 독립적으로 선택되거나, 두 R4 치환기가 존재하는 경우, 이들은 결합되어 치환되거나 치환되지 않는 포화되거나 불포화된 3-10 원 링을 형성할 수 있고, 상기 링은 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRa 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 임의로 포함할 수 있고, 또는 대안적으로 두 R4 치환기가 방향족 링 상에서 서로에게 오르소인 경우 결합되어 치환되거나 치환되지 않는 포화되거나 불포화된 4-10 원 링을 형성할 수 있고, 상기 링은 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRa 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있고;
각각 나타나는 경우 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, 치환되거나 치환되지 않는 (C1 -6)알킬, -ORc(여기서 Rc는 치환되거나 치환되지 않는 (C1 -6)알킬)로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb가 공통 원자에 직접 결합되는 경우, 이들은 결합되어 옥소 기(=O)를 형성하거나 치환되거나 치환되지 않는 포화되거나 불포화된 3-10 원 링을 형성할 수 있고, 상기 링은 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRa 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 임의로 포함할 수 있고;
각각 나타나는 경우 Y는 독립적으로 O, S 및 NRa로부터 선택되고;
각각 나타나는 경우 n은 독립적으로 정수 0, 1, 2, 3, 또는 4를 나타내며;
각각 나타나는 경우 q는 독립적으로 정수 0, 1 또는 2를 나타낸다.
일부의 본 발명 발명의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 나타난다. 예를 들면, 링 A는 -C(OH)=N- 기를 포함할 수 있고, 이는 -C(O)-NH-로 상호전환되고 다시 -C(OH)=N-으로 되돌아간다.
또다른 구체예는 화학식 (I)을 가지는 화합물이고 여기서 링 A는 다음에서 선택되고
Figure 112012100630119-pct00003
이는 하나 이상의 R4로 임의로 치환된다.
또다른 구체예는 화학식 (I)을 가지는 화합물이고 여기서 R1은 -COOH이다,
또다른 구체예는 화학식 (I)을 가지는 화합물이고 각각 나타나는 경우 Y는 O이다.
또다른 구체예는 화학식 (I)을 가지는 화합물이고 여기서 링 A 및 기 -N(R)- 간의 변수 Y는 O이다.
또다른 구체예는 화학식 (I)을 가지는 화합물이고 여기서 R는 H이다.
또다른 구체예는 화학식 (I)을 가지는 화합물이고 각각 나타나는 경우 X는 CH, C-Cl, 또는 C-F이다.
또다른 구체예는 화학식 (I)을 가지는 화합물이고 각각 나타나는 경우 X1은 CH, N 또는 CF이다.
또다른 구체예는 화학식 (I)을 가지는 화합물이고 여기서 X2는 CH, N, CCl 또는 CF이다.
또다른 구체예는 화학식 (I)을 가지는 화합물이고 여기서 X3은 CH, N, CCl 또는 CF이다.
또다른 구체예는 화학식 (I)을 가지는 화합물이고 여기서 링 B는 다음에서 선택되고
Figure 112012100630119-pct00004
이는 하나 이상의 R4로 임의로 치환된다.
또다른 구체예는 화학식 (I)을 가지는 화합물이고, 여기서 L1 및 L2는 부재이다.
또다른 구체예는 화학식 (I)을 가지는 화합물이고, 여기서 L1은 부재이고 L2는 -O-CRaRb이다.
또다른 구체예는 화학식 (I)을 가지는 화합물이고, 여기서 Cy는 다음에서 선택되고
Figure 112012100630119-pct00005
각각은 하나 이상의 R4로 임의로 치환된다.
바람직한 구체예에 있어서, 링 A는 페닐, 링 B는 페닐, Cy는 페닐 또는 3-에틸-1H-인돌-5-일, R1은 -COOH, Y는 O, L1은 부재, 및 L2는 부재이다. 더욱 바람직한 구체예에 있어서, Cy는 하나 이상의 C1-C4 알콕시, -S-(C1-C4 알킬), 및/또는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 더욱 바람직한 구체예에 있어서, 링 B는 하나 이상의 플루오로기로 치환된 페닐이다.
또다른 구체예는 화학식 ( IA )의 화합물
Figure 112012100630119-pct00006
또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체(가령 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체), 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 전구약물 또는 N-산화물이고, 여기서
링 A는 다음에서 선택되고
Figure 112012100630119-pct00007
이는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되고, R1은 독립적으로 -OH, -NRaOH, -COOH,-COORa, 또는 -COOH 기의 등배 전자체, 가령 SO3H, CONHOH, B(OH)2, PO3RaRb, SO2NHRa, 테트라졸, 아미드, 에스테르 또는 산 무수물로부터 선택된다.
링 B는 다음에서 선택되고
Figure 112012100630119-pct00008
이는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되고,
모든 다른 변수는 화학식 (I)과 관련하여 상기에 기술된 바와 같다.
또다른 구체예는 화학식 ( IA )의 화합물
Figure 112012100630119-pct00009
또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체(가령 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체), 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 전구약물 또는 N-산화물이고, 여기서
링 A는 다음에서 선택되고
Figure 112012100630119-pct00010
링 B는 다음에서 선택되고
Figure 112012100630119-pct00011
이는 하나 이상의 R4로 임의로 치환되고;
L2는 부재거나 O-CRaRb-이고;
Cy는 치환된 페닐, 치환된 인돌 또는 치환된 인다졸, 가령
Figure 112012100630119-pct00012
이고, 모든 다른 변수는 화학식 (I)과 관련하여 상기에 기술된 바와 같다.
본 발명의 대표적인 화합물은 이하에 특정된 것 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다(표 1). 본 발명은 이들로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
1. 2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
2. 2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤젠설폰산
3. 2-(6-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일카바모일)벤조산
4. 2-(3'-에톡시-3-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
5. 2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
6. 3-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)피라진-2-카복실산
7. 3-(3,5-디플루오로-3'-에톡시바이페닐-4-일카바모일)피라진-2-카복실산
8. 2-(2'-클로로-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
9. 3-[3'-(벤질옥시)-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]피라진-2-카복실산
10. 2-(3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
11. 3-(3-클로로-3'-에톡시-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)피라진-2-카복실산
12. 2-[3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산
13. 2-[3'-(벤질옥시)-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산
14. 4,5-디클로로-2-(3-클로로-3'-에톡시-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
15. 2-(3-클로로-3'-에톡시-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
16. 4,5-디클로로-2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
17. 4,5-디클로로-2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
18. 2-(3,5-디클로로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
19. 2-(3-클로로-5-플루오로-3'-프로폭시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
20. 2-(3-클로로-2',5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
21. 2-(3,5-디클로로-3'-에톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
22. 2-[3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산
23. 2-[2'-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산
24. 2-(3,5-디클로로-2'-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
25. 2-(3,5-디플루오로-3'-이소프로폭시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
26. 2-(3,5-디플루오로-3'-프로폭시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
27. 4,5-디클로로-2-(2',3-디클로로-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
28. 4,5-디클로로-2-(2',3-디클로로-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
29. 4,5-디클로로-2-(2',3-디클로로-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
30. 4,5-디클로로-2-(2'-클로로-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
31. 2-(3-클로로-5-플루오로-3'-이소부톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
32. 2-(2',3,5-트리플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
33. 2-(2',3,5-트리클로로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
34. 2-(3,5-디플루오로-3'-이소부톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
35. 2-(3'-부톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
36. N-(3-클로로-3'-에톡시-5-플루오로바이페닐-4-일)-2-(히드록시메틸)벤즈아미드
37. N-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일)-2-(히드록시메틸)벤즈아미드
38. 2-(3-클로로-3'-에톡시-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)-6-플루오로벤조산
39. 2-[3-클로로-5-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산
40. 2-[4-(벤질옥시)-2,6-디플루오로페닐카바모일]벤조산
41. 2-[3'-(시클로펜틸옥시)-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산
42. 2-(3-클로로-3'-(시클로펜틸옥시)-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
43. 2-[3'-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산
44. 2-[3-클로로-3'-(디플루오로메톡시)-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산
45. 2-(2'-클로로-3,5-디플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
46. 2-(3,3',5-트리플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
47. 2-[4-(벤조[d][1,3]디옥소l-5-일)-2,6-디플루오로페닐카바모일]벤조산
48. 2-[4-(벤조[d][1,3]디옥소l-5-일)-2-클로로-6-플루오로페닐카바모일]벤조산
49. 2-(3,5-디플루오로-3',4'-디메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
50. 2-(3,3',5-트리플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
51. 2-(3,3'-디클로로-5-플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
52. 2-[4-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2,6-디플루오로페닐카바모일]벤조산
53. 2-[2-클로로-4-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-6-플루오로페닐카바모일]벤조산
54. 2-[4-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2,6-디플루오로페닐카바모일]벤조산
55. 2-(3'-클로로-3,5-디플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
56. 2-(3-클로로-5-플루오로-3',4'-디메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
57. 2-(2',3-디클로로-5-플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
58. 2-(2',3,5-트리플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
59. 2-(4'-클로로-3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
60. 2-(3,4'-디클로로-5-플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
61. 2-(3-클로로-2',5-디플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
62. 2-(3,4',5-트리플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
63. 2-[2,6-디플루오로-4-(3-메틸-1H-인돌-5-일)페닐카바모일]벤조산
64. 2-[2,6-디플루오로-4-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐카바모일]벤조산
65. 2-(3-클로로-3'-에틸-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
66. 2-(3-클로로-3'-에톡시-2',5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
67. 2-[2-클로로-4-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-플루오로페닐카바모일]벤조산
68. 2-[3-클로로-5-플루오로-3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산
69. 2-(3-플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
70. 2-(3'-에톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
71. 2-[3'-(에틸티오)-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산
72. 2-[3'-(에틸설피닐)-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산
73. 2-(3'-시클로프로폭시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
74. 2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)-6(5)-메틸벤조산
75. 2-[4-(3-에틸-1H-인돌-5-일)-2,6-디플루오로페닐카바모일]벤조산
76. 2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)니코틴산
77. 4-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)니코틴산
78. 2-[3'-(에틸티오)-2,3,5,6-테트라플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산
79. 2-(2'-클로로-2-플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
80. 2-(3-플루오로-3'-프로폭시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
81. 2-(3'-프로폭시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
82. 2-[3'-(에틸티오)-2-플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산
83. 2-[3,5-디플루오로-3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산
84. 2-(3'-에틸-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
85. 2-(바이페닐-4-일카바모일)벤조산
86. 2-(2'-클로로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
87. 2-(3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
88. 2-[3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산
89. 2-[3'-(에틸티오)-2,6-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산
90. 2-(3'-에틸바이페닐-4-일카바모일)벤조산
91. 2-(3'-부톡시-2,3,5,6-테트라플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
92. 2-(3'-부톡시-3-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
93. 2-[3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산
94. 2-(3'-시클로프로폭시-3-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
95. 2-(3'-시클로프로폭시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
96. 2-(3'-부톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
97. 2-(3'-부톡시-2-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
98. 2-(3'-부톡시-2,6-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
99. 2-[2,6-디플루오로-4-(3-프로필-1H-인돌-5-일)페닐카바모일]벤조산
100. 2-[2-클로로-4-(3-에틸-1H-인돌-5-일)-6-플루오로페닐카바모일]벤조산
Figure 112012100630119-pct00013
Figure 112012100630119-pct00014
Figure 112012100630119-pct00015
또다른 구체예는 유효량의 화학식 (I) 또는/및 ( IA )의 화합물을 환자에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 환자 내의 DHODH를 저해하는 방법이다.
또다른 구체예는 유효량의 화학식 (I) 또는/및 ( IA )의 화합물을 환자에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 환자 내의 IL-17을 저해하는 방법이다.
특히 화학식 (I) 또는/및 ( IA )의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 DHODH의 저해가 유용한 효과를 나타내는 것으로 알려진 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 개선에 유용한 DHODH 저해제이다.
본 발명의 또다른 구체예는 상기 정의된 바와 같은, 화학식 (I) 또는/및 (IA)의 화합물 중 적어도 하나의 유효량을 면역학적 장애, 염증 장애, 암 또는 다른 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 DHODH의 저해를 통해 그러한 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또다른 구체예는 상기 정의된 바와 같은, 화학식 (I) 또는/및 (IA)의 화합물 중 적어도 하나의 유효량을 면역학적 장애, 염증 장애, 암 또는 다른 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 직접 또는 DHODH의 저해에 의한 IL-17의 저해를 통해 그러한 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또다른 구체예는 상기 정의된 바와 같은, 화학식 (I) 또는/및 (IA)의 화합물 중 적어도 하나의 유효량을 면역학적 장애, 염증 장애, 암 또는 다른 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 DHODH뿐만 아니라 IL-17의 저해를 통해 그러한 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또다른 구체예는 상기 정의된 바와 같은, 화학식 (I) 또는/및 (IA)의 화합물 중 적어도 하나의 유효량을 다른 항-염증제, 면역조절제 또는 항-암제 중 적어도 하나와 병용하여 면역학적 장애, 염증 장애, 암 또는 다른 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 DHODH의 저해를 통해 그러한 질환을 치료하는 방법이다.
상기 화학식 (I) 또는/및 ( IA )의 화합물은 자가면역 질환, 면역 및 염증 질환, 파괴성 골 장애, 암 및 악성 종양 질환, 혈관신생-관련 장애, 바이러스 질환, 및 감염성 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 장애의 치료에 유용하다. 그러한 장애는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
■ 방지(예방적으로) 또는 치료될 수 있는 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선, 강직성 척추염, 베게너 육아종증, 다발성 소아 특발성 관절염, 염증성 장 질환 가령 궤양성 대장염 및 크론병, 라이터 증후군, 섬유근육통 및 제1형 당뇨병을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
■ 방지(예방적으로) 또는 치료될 수 있는 면역 및 염증 질환은 천식, COPD, 호흡 곤란 증후군, 급성 또는 만성 췌장염, 이식 편대숙주 질환, 만성 유육종증, 이식 거부, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 베체트 증후군, 염증 안과 병태 가령 결막염 및 포도막염을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
■ 방지 또는 치료될 수 있는 파괴성 골 장애는 골다공증, 골관절염 및 다발성 골수종-관련 골 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
■ 방지(예방적으로) 또는 치료될 수 있는 암 및 악성 종양 질환은 전립선, 난소 및 뇌 암, 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 소세포 폐암을 포함하는 폐, 식도, 쓸개, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선, 및 편평상피세포암종을 포함하는 피부,의 암종을 포함하는 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버키트 림프종을 포함하는 림프구 계통의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수 계통의 조혈 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 유래의 종양; 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 및 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포 암 및 카포시 육종을 포함하는 기타 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
■ 방지 또는 치료될 수 있는 혈관신생-관련 장애는 혈관종, 안과적 신생혈관, 황반 변성 또는 당뇨 망막병증을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
■ 방지 또는 치료될 수 있는 바이러스 질환은 HIV 감염, 간염 및 거대세포바이러스 감염을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
■ 방지 또는 치료될 수 있는 감염성 질환은 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 세균성이질 및 다른 원충성 감염 가령 말라리아를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
세포사멸의 조절자로서 본 발명의 화합물은 암(상기 명세서에서 언급된 유형의 암을 포함하나 이에 제한되지 않음), 바이러스 감염(헤르페바이러스, 폭스바이러스, 엡스테인-바 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나 이에 제한되지 않음), HIV-감염된 개체 내의 AIDS 발달의 예방, 자가면역 질환(전신 홍반성 루푸스, 자가면역 매개 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 및 자가면역 진성 당뇨병을 포함하나 이에 제한되지 않음), 퇴행성신경 장애(알츠하이머 질환, AIDS-관련 치매, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭경화증, 망막세포 변성, 척수성 근 위축증 및 소뇌 변성을 포함하나 이에 제한되지 않음), 골수이형성 증후군, 재생 불량성 빈혈, 심근 경색과 관련된 허혈성 손상, 뇌졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 아테롬성 동맥경화증, 독성-유발 또는 알콜 관련 간 질환, 혈액학적 질환(만성 빈혈증 및 재생 불량성 빈혈을 포함하나 이에 제한되지 않음), 근골격계의 퇴행성 질환(골다공증 및 관절염을 포함하나 이에 제한되지 않음) 아스피린-감응 부비동염, 낭포성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암 통증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 세포의 RNA 및 DNA 합성의 수준을 조절할 수 있다. 이들 물질은 따라서 바이러스 감염(HIV, 사람 유두종 바이러스, 헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡스테인-바 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나 이에 제한되지 않음)의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 암의 화학예방에 유용하다. 화학예방은 돌연변이 발생률을 높이는 현상의 개시를 차단함으로써 또는 이미 공격을 당한 예비-악성 세포의 진행을 차단함으로써 침습성 암의 발달을 저해 또는 종양 재발을 저해하는 것으로 정의된다. 상기 화합물은 또한 종양 혈관신생 및 전이를 저해하는 데에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, DHODH의 저해가 유용한 효과를 나타내는 것으로 공지된 질환의 치료에 다른 활성 화합물과 병용될 수 있다.
다른 구체예에 있어서, DHODH의 저해로부터 유익한 상기 질환, 병태 또는 장애는 면역계-관련 질환(예컨대, 자가면역 질환), 염증을 포함하는 질환 또는 장애(예컨대, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 사구체신염, 신경염증 질환, 다발성 경화증, 포도막염 및 면역계의 장애), 암 또는 다른 증식성 질환, 간 질환 또는 장애, 신장 질환 또는 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에 있어서, 본 명세서에서 기술된 화합물은 이식 편 거부, 동종이계 또는 이종 이식 거부(장기, 골수, 줄기 세포, 다른 세포 및 조직), 및 편 - 대 - 숙주 질환을 예방하기 위해 면역억제제로서 사용된다. 다른 구체예에 있어서, 이식 편 거부는 조직 또는 장기 이식으로부터 유발된다. 추가적인 구체예에 있어서, 편-대-숙주 질환은 골수 또는 줄기 세포 이식으로부터 유발된다.
더욱 특히, 화학식 (I) 또는/및 ( IA )의 화합물은 염증, 사구체신염, 포도막염, 간 질환 또는 장애, 신장 질환 또는 장애, 만성 폐쇄성 폐 질환, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 혈관염, 피부염, 골관절염, 염증 근육 질환, 알레르기성 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 골다공증, 습진, 동종이계 또는 이종 이식 편 거부, 편-대-숙주 질환, 각막 이식 거부, 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 증식성 루푸스 신염, 제1형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 갑상선염, 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈증, 낭포성 섬유증, 만성 재발성 간염, 원발 담즙성 간경변, 알레르기성 결막염, 간염 및 아토피성 피부염, 천식 및 쇼그렌 증후군을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 염증 질환의 치료에 유용하다.
일 구체예에 있어서, 본 명세서에서 기술된 상기 화합물은 펠티 증후군, 베게너 육아종증, 크론병, 유육종증, 스틸병, 유사천포창, 타카야수 동맥염, 전신성 경화증, 재발성 다발연골염, 내화성 IgA 신증, SAPHO2 증후군(SAS), 비염 또는 낭종을 포함하는 거대세포바이러스 감염, 건선 및 다발성 골수종을 포함하는 다양한 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 화학식 (I) 또는/및 ( IA )을 갖는 화합물을, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 청구된 본 발명의 대상이 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 용어에 대하여 복수개의 정의가 존재할 경우에는, 본 부문에서의 정의가 일반적이다. 참고문헌이 URL 또는 다른 그러한 식별자 또는 주소로 이루어져 있더라도, 그러한 식별자는 일반적으로 변하고 인터넷 상의 특정 정보가 오가나, 대등한 정보가 인터넷 서치(searching)에 의해 발견되었음으로 이해된다. 본 명세서에서의 참고문헌은 그러한 정보의 이용가능성 및 대중적 보급의 증거가 된다.
상기의 일반적 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시적 및 설명적이며, 청구된 본 발명의 대상을 제한하는 것이 아님으로 이해되어야 한다. 본 출원에서 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구 범위에서 사용된 단수 형태 "a," "an" 및 "the"는 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수를 포함함을 유념해야 한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 게다가, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태, 가령 "포함하다(include)", "포함하다(includes)," 및 "포함된(included)"의 사용은 제한되지 않는다.
표준 화학 및 분자 생물학 용어의 정의는 Carey 및 Sundberg의 "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th edition" Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York 및 "MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL 5th edition"(2007), Garland Science, New York을 포함하나 이에 제한되지 않는 참조문헌에서 발견된다. 달리 지시되지 않는 한, 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 종래 방법이 본 명세서에 개시된 구체예의 범위 내에 고려된다.
특정 정의가 제공되지 않는 한, 본 명세서에서 기술된 분석 화학, 및 의약 및 약학 화학의 실험실 절차 및 기술과 관련하여 사용된 명명법은 일반적으로 사용되는 것이다. 어떤 구체예에 있어서, 화학적 분석, 약제학적 제조, 제제화, 및 송달, 및 환자의 치료를 위해 표준 기술이 사용된다. 다른 구체예에 있어서, 재조합 DNA, 올리고핵산염 합성, 및 조직 배양 및 변형(예컨대, 전기천공법, 리포펙션(lipofection))을 위해 표준 기술이 사용된다. 특정 구체예에 있어서, 반응 및 정제 기술이 예컨대, 제조사의 설명서의 키트를 사용하거나 본 명세서에서 기술된 바와 같이 수행된다. 상기의 기술 및 절차는 일반적으로 종래 방법의 기술 및 절차로, 및 전반적인 본 명세서의 전체에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적 및 좀 더 특정한 참고문헌에 기술된 바와 같이 수행된다.
달리 지시되지 않는 한 본 명세서에 사용된 하기의 정의가 사용될 것이다. 추가로 본 명세서에서 정의된 기들 중 많은 것들은 임의로 치환될 수 있다. 상기 정의에서 치환기의 나열은 예시적인 것이고, 본 명세서의 다른 곳에서 정의된 치환기로 한정하는 것으로 간주되는 것은 아니다.
용어 '알킬'은 단지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 불포화 없이, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸)을 말한다.
용어 치환되거나 치환되지 않는 (C1 -2)알킬은 2개 이하의 탄소 원자를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 말하고, 용어 치환되거나 치환되지 않는 (C1 -6)알킬은 6개 이하의 탄소 원자를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 말한다.
용어 "알케닐"은 약 2 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소 기, 예컨대, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐을 말한다.
용어 치환되거나 치환되지 않는 (C2)알케닐은 2개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐 기를 말한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지고, 2 내지 12개의 범위의 탄소 원자를 가진(현재 약 2 내지 10개의 범위의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 갖는 것이 바람직함) 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐을 말한다.
용어 치환되거나 치환되지 않는 (C2) 알키닐은 2 개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐 기를 말한다.
용어 "알콕시"는 분자의 나머지에 산소 연결을 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 가리킨다. 이들 기의 대표적인 예는 -OCH3 및 -OC2H5이다.
용어 "시클로알킬"은 약 3 내지 12개의 탄소 원자의 비-방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭 링 시스템, 가령 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 가리킨다. 다중시클릭 시클로알킬기의 예는 퍼히드로나프틸, 아다만틸 및 노보닐 기, 가교된 시클기, 및 스프리오바이시클기, 예컨대, 스프리오(4,4) 논-2-일을 포함한다.
용어 "시클로알킬알킬"은 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 및 시클로펜틸에틸과 같은 안정한 구조의 생성을 유발하는 주(main) 구조 내 알킬기로부터의 어느 한 탄소에 이후 부착되는 알킬기에 직접 부착된 3 내지 8개의 범위의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 링-함유 라디칼을 말한다.
용어 "시클로알케닐"은 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 및 시클로펜테닐과 같이 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 3 내지 8개의 범위의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 링-함유 라디칼을 말한다. 용어 "시클로알케닐알킬"은 주 구조에서 안정한 구조의 생성을 유발하는 알킬기로부터의 임의의 탄소에 이후 부착되는 알킬기에 직접 부착되는 시클로알케닐 기를 말한다.
용어 "아릴"은 6 내지 20개의 범위의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 가령 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 및 바이페닐을 말한다.
용어 "아릴알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 알킬기에 직접 결합된 상기에 정의된 바와 같은 아릴기, 예컨대, -CH2C6H5 및 -C2H5C6H5를 말한다.
용어 "헤테로시클릭 링"은 탄소 원자 및, 질소, 인, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자로 이루어지는 비-방향족 3 내지 15 원 링 라디칼을 말한다. 본 발명의 목적을 위해, 상기 헤테로시클릭 링 라디칼은 모노-, 바이-, 트리- 또는 테트라시클릭 링 시스템일 수 있고, 상기 시스템은 융합된, 가교된 또는 스피로 링 시스템을 포함할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 링 라디칼 내의 상기 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 임의로 산화될 수 있다. 또한, 상기 질소 원자는 임의로 4가화(quaternized) 될 수 있다. 상기 헤테로시클릭 링 라디칼은 주 구조에서 안정한 구조의 생성을 유발하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 링 원자로서 N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-14 원 방향족 링을 말한다. 상기 헤테로아릴은 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 링 시스템일 수 있다. 그러한 헤테로아릴 링 라디칼의 예는 옥사졸릴, 티아졸릴 이미다졸릴, 피롤릴, 퓨라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 카바졸릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 헤테로아릴 링 라디칼은 주 구조에서 안정한 구조의 생성을 유발하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다 .
그러한 "헤테로시클릭 링" 또는 "헤테로아릴" 라디칼의 예는 아제티디닐, 아크리디닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조퓨닐, 카바졸릴, 시놀리닐, 디옥솔라닐, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 퍼히드로아제피닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피리딜, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라조일, 이미다졸릴, 테트라히드로이소우이놀릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사솔리디닐, 트리아졸릴, 인다닐, 이속사졸릴, 이속사솔리디닐, 모폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퓨릴, 테트라히드로퓨틸, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모폴리닐, 티아모폴리닐 설폭사이드 티아모폴리닐 설폰, 디옥사포스폴라닐, 옥사디아졸릴, 크로마닐, 및 이소크로마닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 링 라디칼을 말한다. 상기 헤테로아릴알킬 라디칼은 주 구조에서 안정한 구조의 생성을 유발하는 알킬기로부터의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴"은 상기에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 링 라디칼을 말한다. 상기 헤테로시클릴 링 라디칼은 안정한 구조의 생성을 유발하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다 .
용어 "헤테로시클릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된 상기에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 링 라디칼을 말한다. 상기 헤테로시클릴알킬 라디칼은 주 구조에서 안정한 구조의 생성을 유발하는 알킬기 내의 탄소 원자에 부착될 수 있다.
용어 "시클릭 링"은 3-10 개의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 링을 말하고, 임의로 상기 링 탄소 원자 중 하나 이상은 헤테로원자 가령 N, O, 또는 S 원자로 치환될 수 있다.
용어 "모노시클릭 링"은 3-10 개의 탄소 원자를 함유하는 단일 시클릭 링을 말하고, 임의로 상기 링 탄소 원자 중 하나 이상은 헤테로원자 가령 N, O, 또는 S 원자로 치환될 수 있다.
예를 들면 모노시클릭 아릴과 같이 사용되는 접두사 "모노시클릭 링"은 단일 아릴 링을 말하고 여기서 상기 아릴은 상기 본 명세서에 정의된 바와 같다. 유사하게 용어 모노시클릭 헤테로아릴은 단일 헤테로아릴 링을 말하고 여기서 상기 헤테로아릴은 상기 본 명세서에 정의된 바와 같다. 각각의 용어 모노시클릭 시클로알킬 및 모노시클릭 헤테로시클릭 링도 역시 동일하게 적용된다.
용어 "치환된"은 달리 특정되지 않는 한, 다음의 치환기들 중 어느 하나 또는 임의의 조합으로의 치환을 말하고, 수소, 히드록시, 할로겐, 카복실, 시아노, 니트로, 옥소(=O), 티오(=S), 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알콕시, 치환되거나 치환되지 않는 알케닐, 치환되거나 치환되지 않는 알키닐, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알케닐알킬, 치환되거나 치환되지 않는 헤테로시클릭 링, 치환되거나 치환되지 않는 헤테로시클릭알킬, 치환되거나 치환되지 않는 아릴, 치환되거나 치환되지 않는 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않는 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않는 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않는 구아니딘, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), - NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -ONO2로부터 선택되는 하나 이상은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 상기 기 내의 Rx, Ry 및 Rz는 수소, 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알콕시, 치환되거나 치환되지 않는 알케닐, 치환되거나 치환되지 않는 알키닐, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알케닐알킬, 치환되거나 치환되지 않는 헤테로시클릭 링, 치환되거나 치환되지 않는 헤테로시클릭알킬, 치환되거나 치환되지 않는 아릴, 치환되거나 치환되지 않는 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않는 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않는 헤테로아릴알킬일 수 있거나, Rx, Ry 및 Rz중 어느 두 개는 결합되어 치환되거나 치환되지 않는 포화되거나 불포화된 3-10 원 링을 형성할 수 있고, 상기 링은 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRX 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있다. 본 발명에 의해 구상된 치환 또는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 유발하는 것들이다. 본 명세서에 사용된 용어 안정한은 생산, 검출 및 바람직하게는 회수, 정제 및 약제학적 조성물로의 포함이 가능한 조건에서 처리될 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물 또는 구조를 말한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 라디칼을 말한다.
용어 "보호기" 또는 "PG"는 특정 관능성을 차단하거나 보호하기 위해 사용되는 치환기를 말한다. 화합물 상의 다른 관능기는 반응성이 유지될 수 있다. 예를 들면, "아미노-보호기"는 상기 화합물 내의 아미노 관능성을 차단하거나 보호하는 아미노기에 부착되는 치환기이다. 적절한 아미노- 보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, tert-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 관능성을 차단하거나 보호하는 히드록시기의 치환기를 말한다. 적절한 히드록시-보호기는 아세틸 및 실릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다. "카복시-보호기"는 카복시 관능성을 차단하거나 보호하는 카복시기의 치환기를 말한다. 적절한 카복시-보호기는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, -2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 및 니트로에틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 보호기의 일반적인 설명 및 이들의 용도에 대하여, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991을 참조하라.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학 조성을 가지나, 공간에서 원자 및 기의 배열에 대하여 상이한 화합물을 말한다. 이들은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하학적 이성질체, 회전장애 이성질체 또는 형태 이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 기술된 화합물의 모든 입체이성질체는 본 발명의 범위 내에 있다. 라세미 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 따라서, 단일 입체화학적 이성질체뿐 아니라 본 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하학적(또는 형태) 혼합물도 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 "호변이성질체"는 평형에서 이성질체 형태의 비교적 쉬운 상호전환을 특징으로 하는 화합물을 말한다. 이들 이성질체는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "전구약물"은 정상적인 대사 과정에 의해 체내에서 활성 형태로 전환되는, 화합물의 비활성 전구물질인 화합물을 말한다.
용어 "에스테르"는 물의 제거와 함께 산 및 알콜 간의 반응에 의해 형성되는 화합물을 말한다. 에스테르는 화학식 RCOOR'으로 표시될 수 있다.
부가적으로 본 발명은 또한 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자의 존재만 상이한, 예를 들면 수소의 중수소 등으로의 치환된 화합물을 포함한다.
본 발명의 일부를 형성하는 약제학적으로 허용가능한 염은 무기 염기 가령 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, 및 Mn으로부터 유래된 염; 유기 염기 가령 N,N'-디아세틸에틸렌디아민, 글루카민, 트리에틸아민, 콜린, 수산화물, 디시클로헥실아민, 메트포민, 벤질아민, 트리알킬아민, 티아민, 등의 염; 키랄 염기 가령 알킬페닐아민, 글리시놀, 및 페닐 글리시놀, 천연 아미노산 가령 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 노류신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 히드록시 프롤린, 히스티딘, 오미틴, 리신, 아르기닌, 및 세린의 염; 알킬 할라이드를 갖는 본 발명의 화합물의 사차 암모늄 염, 및 알킬 설페이트 가령 MeI 및(Me)2SO4, 비-천연 아미노산 가령 D-이성질체 또는 치환된 아미노산; 구아니딘, 치환된 구아니딘을 포함하고 여기서 상기 치환기는 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 암모늄 또는 치환된 암모늄 염 및 알루미늄 염으로부터 선택된다. 염은 적절한 경우 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 히드로할라이드, 아세테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 시트레이트, 퓨마레이트, 숙시네이트, 팔모에이트, 메탄설포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 벤젠설포네이트, 아스코르베이트, 글리세로포스페이트, 및 케토글루타레이트인 산 부가염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 용매화물은 수화물일 수 있거나, 알콜과 같은 다른 결정화 용매를 포함할 수 있다.
부가적으로 본 발명은 또한 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자의 존재만이 상이한, 예를 들면 수소의 중수소로 치환한 화합물을 포함한다.
용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유류 부류: 사람, 비-사람 영장류 가령 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 가축 가령 소, 말, 양, 염소, 및 돼지; 집 가축 가령 토끼, 개, 및 고양이; 및 설치류를 포함하는 실험실 동물, 가령 래트, 마우스 및 기니 피그 중 어느 하나를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 제공되는 방법 및 조성물의 일 구체예에 있어서, 상기 포유동물은 사람이다.
본 명세서에 사용된, 용어 "치료하다," "치료하는" 또는 "치료"는 예방적으로 및/또는 치료적으로, 질환, 장애 또는 병태 증상의 완화, 약화 또는 개선, 부가적인 증상의 예방, 증상의 근본 원인의 개선 또는 예방, 질환, 장애 또는 병태의 저해, 예컨대, 질환, 장애 또는 병태의 발달의 저해, 질환, 장애 또는 병태의 완화, 질환, 장애 또는 병태의 퇴행 유발, 질환, 장애 또는 병태에 의해 유발되는 병태의 완화 또는 질환, 장애 또는 병태의 증상의 멈춤을 포함한다.
본 명세서에 사용된, "개선"은 질환 또는 병태의 향상 또는 질환 또는 병태와 관련된 증상의 적어도 부분적인 경감을 말하며, 본 명세서에 사용된, 특정 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여에 의한 특정 질환, 장애 또는 병태의 증상의 개선은 상기 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나 이와 관련되어 영구적이든지 일시적이든지, 지속적이든지 단기적이든지, 중증도의 어떠한 완화, 발병(onset)의 지연, 진행의 느려짐, 또는 기간의 짧아짐을 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "저해하다", "저해하는", 또는 DHODH의 "저해제"는 효소 DHODH의 저해를 말한다.
본 명세서에 사용된 "약제학적으로 허용가능한"은 상기 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 없애지 않고, 상대적으로 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 말하고, 즉, 상기 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 포함되는 조성물의 어떠한 성분과도 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에 투여된다.
용어 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 기술된 바와 같은 DHODH를 저해할 수 있는 화합물과 다른 화학 성분, 가령 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 및/또는 부형제와의 혼합물을 말한다. 상기 약제학적 조성물은 유기체에 상기 화합물의 투여를 용이하게 한다. 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐 및 국소 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된, 용어 "유효량" 또는 "치료적으로 유효량"은 치료될 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 다소 경감시킬, 투여되는 물질 또는 화합물의 충분한 양을 말한다. 결과는 징후, 증상, 또는 질환의 유발의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화이다. 예를 들면, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의적 감소를 제공하는데 요구되는, 본 명세서에 기술된 바와 같은 DHODH를 저해할 수 있는 화합물을 포함하는 조성물의 양을 말한다. 어떤 구체예에 있어서, 임의의 개체의 경우에서 적절한 "유효" 량은 투여량 증가 연구(dose escalation study)와 같은 기술을 사용하여 결정된다.
본 명세서에 사용된 용어 "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 포함을 용이하게 하는, 비교적 비독성인 화학적 화합물 또는 물질을 말한다.
용어 "희석제"는 송달 전에 관심의 화합물을 희석하기 위해 사용되는 화학적 화합물을 말한다. 어떤 구체예에 있어서, 희석제는 더욱 안정한 환경을 제공하기 때문에 화합물을 안정화시키는 데에 사용된다. 인산염 완충 식염수 용액을 포함하나 이에 제한되지 않는 완충 용액(pH 조절 또는 유지도 제공함) 내에 용해된 염은 희석제로 사용된다.
본 명세서에 사용된, 용어 "면역"은 면역계의 세포 및 면역 반응에서 기능 또는 활성을 수행하는 세포 가령, 비제한적으로, T-세포, B-세포, 림프구, 대식세포, 수상돌기 세포, 호중구, 산호성백혈구, 호염기성세포, 비만 세포, 혈장 세포, 백혈구, 항원 제시 세포 및 네추럴 킬러 세포(natural killer cell)를 포함한다.
본 명세서에 사용된, "시토카인" 또는 "시토카인들"은 분비 세포 또는 또다른 세포의 거동 또는 특성을 변화시키는 세포에 의해 분비되는 소형 가용성 단백질을 말한다. 시토카인은 시토카인 수용체에 결합하여 세포 내의 거동 또는 특성, 예를 들면, 세포 증식, 죽음 또는 분화를 촉발한다. 예시적인 시토카인은 인터류킨(예컨대, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-1a, IL-1b, 및 IL-1 RA), 과립구-집락자극인자(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF), 과립구-대식세포 집락자극인자(granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF), 온코스타틴 M, 에리스로포이에틴, 백혈병 저해 인자(LIF), 인터페론, B7.1(CD80로도 공지됨), B7.2(B70, CD86로도 공지됨), TNF 패밀리 구성원(TNF-α, TNF-β, LT-β, CD40 리간드, Fas 리간드, CD27 리간드, CD30 리간드, 4-1BBL, 트레일), 및 MIF를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 자가면역 질환, 면역 및 염증 질환, 파괴성 골 장애, 악성 종양 질환, 혈관신생-관련 장애, 바이러스 질환, 및 감염성 질환의 치료에 유용한 공지된 다음의 면역조절제 및/또는 항-염증제와 병용하기에(함께 또는 순차적으로 투여됨) 유용하다:
■ 항-TNF-알파 단일클론 항체 가령 인플릭시맙(Infliximab), 세톨리주맙 페골(Certolizumab pegol), 골리무맙(Golimumab), 아달리무맙(Adalimumab) 및 Applied Molecular Evolution의 AME-527,
■ 항대사물 화합물 가령 미조리빈(Mizoribine), 시클로포스파미드 및 아자티오피린,
■ 칼시뉴린(PP-2B) 저해제 / INS 발현 저해제 가령 시클로스포린 A, 타크롤리무스(Tacrolimus) 및 Isotechnika사의 ISA-247,
■ 시클로옥시게나아제 저해제 가령 아세클로페낙(Aceclofenac), 디클로페낙(Diclofenac), 셀레콕시브(Celecoxib). 로페콕시브(Rofecoxib). 에토리콕시브(Etoricoxib), 발데콕시브(Valdecoxib), 루미라콕시브(Lumiracoxib), 시미콕시브(Cimicoxib) 및 Laboratorios Almirall, S.A.사의 LAS-34475,
■ TNF-알파 길항제 가령 에타널셉트(Etanercept), 레널셉트(Lenercept), 오널셉트(Onercept) 및 페그서널셉트(Pegsunercept),
■ NF-카파B(NFKB) 활성화 저해제 가령 설파살라진(Sulfasalazine) 및 이구라티모드(Iguratimod),
■ IL-1 수용체 길항제 가령 아나킨라(Anakinra) 및 Amgen사의 AMG-719,
■ 디히드로폴레이트 리덕타아제(DHFR) 저해제 가령 메트로텍세이트(Methrotexate), 아미놉테린(Aminopterin) 및 Chelsea사의 CH-1504,
■ 리노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소(IMPDH)의 저해제 가령 미조리빈(Mizoribine), 리바비린(Ribavirin), 티아노푸린(Tiazofurin), 아미티비르(Amitivir), 미코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil), 리바미딘(Ribamidine) 및 메리메포딥(Merimepodib),
■ 글루코코르티코이드 가령 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 코르티솔, 히드로코르티손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 클로코르톨론 피발레이트, 히드로코르티손 아세포네이트, 메틸프레드니솔론 술렙타네이트,
■ 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 델타코르티손, 델타데히드로코르티손, 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 히드로코르티손 프로부테이트 및 디플루프레드네이트,
■ 항-CD20 단일클론 항체 가령 리툭시맙(Rituximab), 오파투무맙(Ofatumumab), 오크렐리주맙(Ocrelizumab), 벨투주맙(Veltuzumab) 및 Trubion Pharmaceurticals사의 TRU-015,
■ B-표적 세포 치료제 가령 BLYSS, BAFF 및 TACI-Ig,
■ p38 저해제 가령 AMG-548(Amgen사), ARRY-797(Array Biopharma사), 클로르메티아졸 에디실레이트, 도라마피모드(Doramapimod), PS-540446, BMS-582949(BMS사), SB- 203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553(모두 GlaxoSmithKline사), KC-706(Kemia사), LEO-1606, LEO-15520(모두 Leo사), SC-80036, SD-06, PH-797804(모두 Pfizer사), RWJ-67657(모두 R.W. Johnson사), RO- 3201195,, RO-4402257(모두 Roche사), AVE-9940(Aventis사). SCIO-323, SCIO-469(모두 Scios사), TA-5493(Tanabe Seiyaku사), 및 VX-745, VX-702(모두 Vertex사).
■ Jak3 저해제 가령 Pfizer사의 CP690550, R-348
■ Syk 저해제 가령 R-112, R-406 및 Fostamatinib(R-788) 모두 Rigel사에 시판됨
■ MEK 저해제 가령 ARRY-142886, ARRY-438162(모두 Array Biopharma사), AZD-6244(AstraZeneca사), PD-098059, PD-0325901(모두 Pfizer사), AR-119, AS703026
■ P2X7 수용체 길항제 가령 AstraZeneca사의 AZD-9056,
■ S1 P1 작용제 가령 핀골리모드(Fingolimod), Sankyo사의 CS-0777 및 Actelion사의 R-3477, ONO-4641, 및 Novartis사의 KRP-203,
■ 항-CD49 단일클론 항체 가령 나탈리주맙(Natalizumab),
■ 인테그린 저해제 가령 실렌기티드(Cilengitide), 피라테그라스트(Firategrast), 발라테그라스트(Valategrast) 염산염, SB-273005, SB-683698(모두 Glaxo사), Sanofi-Aventis사의 HMR-1031, Roche사의 R-1295, BMS사의 BMS-587101 및 UCB Celltech사의 CDP-323,
■ 항-CD88 단일클론 항체 가령 에쿨리주맙(Eculizumab) 및 펙셀리주맙(Pexelizumab),
■ IL-6 수용체 길항제 가령 InKine사의 CBP-1011 및 Amgen사의 C-326,
■ (w) 항 IL-6 단일클론 항체 가령 엘실리모맙(Elsilimomab), Centocor사의 CNTO-328 및 Vaccinex사의 VX-30,
■ 항-CD152 단일클론 항체 가령 이필리무맙(Ipilimumab) 및 티클리무맙(Ticilimumab),
■ 사람 면역글로불린 G1에 연결된 사람 세포독성 T-림프구-관련 항원 4(CTLA-4)의 세포외 도메인 가령 아바타셉트(Abatacept)를 포함하는 융합 단백질,
■ 골 장애의 치료에 유용한 물질 가령 비스포포네이트 가령 틸루드로네이트 이나트륨, 클로드로네이트 이나트륨, 이나트륨 파미드로네이트, 에티드로네이트 이나트륨, 자이디폰(Xydiphone)(K1Na 염), 알렌드로네이트 나트륨, 네리드로네이트, 디메틸-APD, 올파드론산 나트륨 염, 미노드론산, 아포민, 이반드로네이트 나트륨 수화물 및 리세드로네이트 나트륨,
■ VEGF 트리 키나아제 저해제 가령 페갑타닙(Pegaptanib) 옥타나트륨, 바탈라닙(Vatalanib) 숙시네이트,
■ 소라페닙(Sorafenib), 반데타닙(Vandetanib), 수니티닙(Sunitinib) 말레이트, 세디라닙(Cediranib), 파조파닙(Pazopanib) 염산염 및 AEterna Zentaris사의 AE-941,
■ 자가면역 질환에 효과적인 다른 화합물 가령 금(Gold) 염, 히드록시클로로퀴닌, 페니실라민, K-832, SMP114 및 AD452,
■ 퓨린-뉴클레오시드 포스포릴라아제 저해제 가령 포로데신(Forodesine) 염산염, 알버트 아인슈타인 의과대학의 R-3421, Pfizer사의 CI-972 및 CI-1000,
■ 항- RANKL 단일클론 항체 가령 데노수맙(Denosumab),
■ 항-CD25 단일클론 항체 가령 이놀리모맙(Inolimomab), 다클릭시맙(Dacliximab), 바실릭시맙(Basiliximab) 및 미국 국립 암 연구소의 LMB-2,
■ 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 저해제 가령 디발프로엑스(Divalproex) 나트륨, 아세틸디날린, 데프시펩티드, 나트륨 부티레이트, 나트륨 페닐부티레이트, 보리노스타트(Vorinostat), Mitsui사의 MS-27-275, 발프로산, 피록사미드, 트리부티린, TopoTarget사의 PX-105684, Methyl유전자사의 MG-0103, TopoTarget사의 G2M-777 및 Celera사의 CG-781 및
■ 항 집락-자극 인자(GM-CSF) 단일클론 항체 가령 KaloBios사의 KB-002.
본 발명의 화합물 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반성 루푸스, 건선 및 유육종증의 치료를 위해 사용되고, 상기 화합물을 그러한 질환 가령 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 베게너 육아종증, 전신 홍반성 루푸스, 건선 및 유육종증의 치료에 유용한 것으로 공지된 다른 활성 화합물과 병용하여 사용하는 것도 유리할 수 있다.
본 발명의 병용은 DHODH의 저해가 유용한 효과를 나타내는 질환 및/또는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 출원은 이들 장애의 치료 방법, 뿐만 아니라 이들 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 병용의 용도도 포함한다.
본 발명의 화합물은 공지된 항-암 치료 가령 방사선 치료와 또는, 예를 들면, 비제한적으로, DNA 상호작용 물질, 가령 시스플라틴 또는 독소루비신; 토포이성질화효소 II 저해제, 가령 에토포시드; 토포이성질화효소 I 저해제 가령 CPT-11 또는 토포테칸; 자연 발생적 또는 합성적 튜블린 상호작용 물질, 가령 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론(예를 들면 익사베필론); 호르몬제, 가령 타목시펜; 티미딜산염 합성효소 저해제, 가령 5-플루오로우라실; 및 항-대사물, 가령 메토트렉세이트, 다른 티로신 키나아제 저해제 가령 이레사(Iressa) 및 OSI-774; 혈관신생 저해제; EGF 저해제; VEGF 저해제; CDK 저해제; SRC 저해제; c-키트 저해제; Her1/2 저해제 및 성장 인자 수용체를 겨냥하는 단일클론 항체 가령 에르비툭스(EGF) 및 헤르셉틴(Her2)과 같은 세포증식억제제 또는 세포독성 또는 항암 물질과 및 다른 단백질 키나아제 조절제와도 병용하는 것이 (함께 또는 순차적으로 투여됨) 또한 유용하다.
어떤 구체예에 있어서, DHODH를 저해할 수 있는 본 명세서에서 개시된 화합물, 이의 조성물, 및 DHODH를 저해할 수 있는 화합물을 식별하기 위해 본 명세서에서 제공되는 방법을 사용하여 치료 또는 예방되는 질환, 장애 또는 병태는 염증 및/또는 면역계에 관련된 질환을 포함하는 질환, 병태 또는 장애를 포함한다. 이들 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 사구체신염, 신경염증 질환 가령 다발성 경화증, 및 면역계의 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
따라서, 어떤 구체예에 있어서, DHODH의 저해는 예를 들면, 만성 면역 질환/장애, 급성 면역 질환/장애, 자가면역 및 면역결핍 질환/장애, 염증을 포함하는 질환/장애, 장기 이식 편 거부 및 편-대-숙주 질환 및 변형된(예컨대, 과활성) 면역 반응을 포함하는 면역 및 면역-관련 장애를 치료하는 방법을 도출한다.
면역 장애의 예는 건선, 류마티스 관절염, 혈관염, 염증성 장 질환, 피부염, 골관절염, 천식, 염증 근육 질환, 알레르기성 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 골다공증, 습진, 동종이계 또는 이종 이식(장기, 골수, 줄기 세포 및 다른 세포 및 조직) 편 거부, 편-대-숙주 질환, 홍반성 루푸스, 염증 질환, 제1형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염(예컨대, 하시모토 갑상선염 및 자가면역 갑상선염), 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈증, 다발성 경화증, 낭포성 섬유증, 만성 재발성 간염, 원발 담즙성 간경변, 알레르기성 결막염 및 아토피성 피부염을 포함한다.
다른 구체예에 있어서, DHODH을 저해할 수 있는 본 명세서에 개시된 화합물, 이의 조성물, 및 DHODH 저해제를 조절할 수 있는 화합물을 식별하기 위해 본 명세서에 제공된 방법은 비제한적으로, 림프세망 장기의 암, 방광 암, 유방 암, 결장 암, 자궁내막 암, 두경부 암, 폐 암, 흑색종, 난소 암, 전립선 암 및 직장 암을 포함하는 암의 치료와 관련하여 사용된다. DHODH는 암 세포 내의 세포 증식에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다.
뒤따르는 본 명세서에 기술된 일반적 방법론은 본 발명의 화합물을 제조하고 사용하는 방식 및 공정을 제공하고, 제한하는 것보다는 오히려 예시하여 설명된다. 제공되는 방법론의 추가 변형 및 부가적으로 새로운 방법이 또한 본 발명의 목적을 달성하고 제공하기 위해 고안될 수 있다. 따라서, 여기에 본 명세서에 의해 정의된 본 발명의 사상 및 범위 내에 있는 다른 구체예가 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물의 일반적인 제조 방법
본 발명의 화합물은 다음의 공정에 의해 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 변수(예컨대 A, B, Cy, R1, R, Y, L1, X, X1, X2, X3 및 L2)는 이하의 식에 사용되는 경우 화학식 (I) 내지 ( IA )에 관하여 상기에서 기술된 그런 기를 나타내는것으로 이해되어야 한다.
반응식 1: 이 반응식은 A는 치환되거나 치환되지 않는 모노시클릭 아릴 및 치환되거나 치환되지 않는 모노시클릭 헤테로아릴이고 다른 변수 가령 B, Cy, R1, R, Y, L1, X, X1, X2, X3 및 L2는 화학식 (I)에 관하여 상기에서 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법을 제공한다.
반응식 1
Figure 112012100630119-pct00016
화학식 (1)의 화합물, 여기서 Lg는 이탈 기 가령 히드록실 또는 할로겐임, 은 아미드 커플링제 가령 DCC를 사용하여 또는 임의로 적절한 염기의 존재하에서 적절한 용매 내에서 화학식 (2)의 화합물과 커플링되어 중간체(예를 들면 R1은 COOEt)를 생성하고, 단일 또는 복수의 단계를 거쳐 요망되는 화학식 (I)의 화합물, 예를 들면 R1은 COOH이고 여기서 A는 치환되거나 치환되지 않는 모노시클릭 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않는 모노시클릭 헤테로아릴이고 다른 변수 가령 L, B, Cy, R2, R3, R4, m 및 n은 화학식 (I)에 관하여 상기에서 기술된 바와 같은 화합물로 전환된다.
반응식 2: 이 반응식은 R1은 COOH이고, L2는 부재이고, 다른 변수 가령 A, B, Cy, R1, R, Y, L1, X, X1, X2, 및 X3은 화학식 (I)에 관하여 상기에서 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법을 제공한다.
반응식 2
Figure 112012100630119-pct00017
화학식 (3)의 화합물, 여기서 Hal은 할로겐을 나타냄,을 Pd(PPh3)4 및 금속 카보네이트 가령 K2CO3(스즈키 커플링)의 존재하에서 화학식 (4)의 화합물과 커플링시켜 화학식 (2a)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (2a)의 화합물은 적절한 용매의 존재하에서 적절한 화학식(1a)의 화합물과 반응하여, 요망하는 화학식 (I)의 화합물 여기서 R1은 COOH이고, L2는 부재이고 다른 변수 가령 A, B, Cy, R, Y, L1, X, X1, X2, 및 X3은 화학식 (I)에 관하여 상기에서 기술된 바와 같은 화합물을 얻을 수 있다.
반응식 3: 이 반응식은 R1은 COOH이고, L2는 -O-이고, 다른 변수 가령 A, B, Cy, R1, R, Y, L1, X, X1, X2, X3 및 n은 화학식 (I)에 관하여 상기에서 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법을 제공한다.
반응식 3
Figure 112012100630119-pct00018
화학식 (1a)의 화합물을 적절한 용매의 존재하에서, 적절한 화학식 (2a)의 화합물, 여기서 Hal은 할로겐을 나타냄,과 반응시켜 요망하는 화학식 (5)의 화합물을 얻을 수 있다. 상기 화학식 (5)의 화합물은 적절한 염기 가령 K2CO3의 존재하에서 적절한 화학식 (6)의 화합물과 반응하여, 요망하는 화학식 (I)의 화합물 여기서 R1은 COOH이고, L2는 -O-이고 다른 변수 가령 A, B, Cy, R, Y, L1, X, X1, X2, 및 X3은 화학식 (I)에 관하여 상기에서 기술된 바와 같은 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 (I) 또는/및 ( IA )의 화합물을 합성하기 위해 적절한 중간체 및 시약을 사용하는 당해 분야의 숙련가에게 알려진 특정 변형을 갖는 유사한 방법론이 사용될 수 있고, 여기서 변수는 화학식 (I) 또는/및 ( IA )에 관하여 상기에서 기술되는 그런 기를 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
실험:
달리 언급되지 않는 한, 워크-업은 괄호 내에 표시된 수성 및 유기 상 간의 반응 혼합물의 분배, 분리 및 유기 층의 Na2SO4 상에서의 건조 및 용매의 증발로 잔사를 얻는 것을 암시한다. 달리 언급되지 않는 한, 정제는 고정상으로서 실리카겔 및 이동상으로서 적절한 극성의 석유 에테르(60-80℃에서 끓음) 및 에틸 아세테이트의 혼합물 또는 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의한 것이다. RT는 주변 온도(25-28℃)를 가리킨다.
스즈키 커플링을 위한 - 일반 절차:
디옥산 및 물(5:1) 내 아릴 브로마이드(1 eq.)의 용액에 아릴보론산 또는 아릴보론산 피나콜 에스테르(1.3 eq), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)-(0.08 eq) 및 칼륨 카보네이트(3.3 eq)를 부가하였다. 혼합물을 30 분 동안 N2로 탈기하고 TLC에 의해 모니터링할 때 출발 물질들이 모두 사라질 때까지 환류하였다. 워크-업(Work-up)(H2O/AcOEt) 및 정제하여 요망된 생성물을 얻었다.
중간체 1, 4-27, 32-54, 56-63, 65-84 및 86-89를 일반 절차-1을 사용하여 제조하였다.
중간체 1: 3,5- 디플루오로 -3'- 메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(992 mg)을 2,6-디플루오로-4-브로모 아닐린(1.1 g, 5.3 mmol) 및 3-메톡시페닐보론산(1.04 g, 6.8 mmol)으로부터 엷은-노란색 액체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, CDCl3+DMSO-d 6, 400 MHz): 7.21-7.20(m, 1H), 6.99-6.89(m, 3H), 6.87-6.83(m, 1H), 6.74-6.68(m, 1H), 3.97(bs, 2H), 3.69(s, 3H).
중간체 2: 2-(3- 메톡시페닐 )-5- 니트로피리딘 : 표제 화합물(612 mg)을 2-클로로-5-니트로피리딘(500 mg, 3.15 mmol) 및 3-메톡시페닐보론산(623 mg, 4.1 mmol)으로부터 엷은 노란색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 9.50(d, J 2.6, 1H), 8.53(dd, J 2.6, 8.8, 1H), 7.91(d, J 8.8, 1H), 7.69-7.68(m, 1H), 7.63(d, J 7.8, 1H), 7.44(t, J 7.9, 1H), 7.08-7.05(m, 1H), 3.91(s, 3H).
중간체 3: 6-(3- 메톡시페닐 )피리딘-3-아민: 철 분말(739 mg, 13.24 mmol) 및 염화 암모늄(100 mg, 3.18 mmol)을 EtOH/H2O(2:1, 15 mL) 내 중간체 2(610 mg, 2.65 mmol)의 용액에 부가하고 및 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트를 에탄올로 세척하였다. 워크-업(H2O/AcOEt) 및 조합된 층들을 농축하여 중간체 3(330 mg)을 왁스성 고체로 얻었다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 8.00(d, J 2.7, 1H), 7.61(d, J 8.5, 1H), 7.47-7.45(m, 2H), 7.27(t, J 8, 1H), 6.97(dd, J 2.8, 8.5, 1H), 6.83-6.81(m, 1H), 5.46(s, 2H), 3.78(s, 3H).
중간체 4: 3'- 에톡시 -3- 플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(1.34 g)을 2-플루오로-4-브로모 아닐린(2.5 g, 13.1 mmol) 및 3-에톡시페닐보론산(2.8 g, 17.0T mmol)로부터 엷은-노란색 액체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.38-7.20(m, 3H), 7.10(d, J 7.9, 1H), 7.07-7.05(m, 1H), 6.83-6.76(m, 2H), 5.24(s, 2H), 4.06(q, J 7, 2H), 1.32(t, J 7, 3H).
중간체 5: 3'- 에톡시 -3,5- 디플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.219 g)을 2,6-디플루오로-4-브로모 아닐린(0.5g, 2.4 mmol) 및 3-에톡시페닐보론산(0.517g, 3.12 mmol)으로부터 엷은-노란색 액체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.30-7.24(m, 3H), 7.14(d, J 7.9, 1H), 7.11(s, 1H), 6.82(dd, J 2.1, 8.1, 1H), 5.31(s, 2H), 4.07(q, J 7, 2H), 1.32(t, J 7, 3H).
중간체 6: 2'- 클로로 -3,5- 디플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.140 g)을 2,6-디플루오로-4-브로모 아닐린(0.22 g, 1.06 mmol) 및 2-클로로페닐보론산(0.21 g, 1.38 mmol)으로부터 백색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.52-7.50(m, 1H), 7.40-7.35(m, 3H), 7.00(d, J 2.1, 7.6, 2H), 5.39(s, 2H).
중간체 7: 3,5- 디플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.401 g)을 2,6-디플루오로-4-브로모 아닐린(0.5 g, 2.4 mmol) 및 페닐보론산(0.38 g, 3.12 mmol) 백색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.60(d, J 7.4, 2H), 7.38(t, J 7.5, 2H), 7.30-7.25(m, 3H), 5.33(s, 2H).
중간체 8: 3,5- 디플루오로 -3'-( 트리플루오로메톡시 ) 바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.812 g)을 2,6-디플루오로-4-브로모 아닐린(1 g, 4.8 mmol) 및 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(1.28 g, 6.24 mmol)으로부터 무색 액체로 제조하였다.
중간체 9: 3'-( 벤질옥시 )-3,5- 디플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.143 g)을 2,6-디플루오로-4-브로모 아닐린(0.3 g, 1.4 mmol) 및 3-(벤질옥시)페닐보론산(0.426 g, 1.8 mmol)으로부터 무색 액체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.49-7.44(m, 2H), 7.39(t, J 7.2, 2H), 7.35-7.26(m, 4H), 7.24(s, 1H), 7.18(d, J 7.8, 1H), 6.91(dd, J 1.9, 8.0, 1H), 5.33(s, 2H), 5.16(s, 2H).
중간체 10: 3- 클로로 -3'- 에톡시 -5- 플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.360 g)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(0.5g, 2.0 mmol) 및 3-에톡시페닐보론산(0.441 g, 2.65 mmol)으로부터 노란색 액체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.43-7.38(m, 2H), 7.27(t, J 7.9, 1H), 7.14(d, J 7.9, 1H), 7.10(s, 1H), 6.82(dd, J 2.1, 8.1, 1H), 5.51(s, 2H), 4.07(q, J 7, 2H), 1.32(t, J 7, 3H).
중간체 11: 3,5- 디클로로 -3'- 메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.550 g)을 2,6-디클로로-4-브로모아닐린(0.5g, 2.0 mmol) 및 3-메톡시페닐보론산(0.409 g, 2.69 mmol)으로부터 백색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.58(s, 2H), 7.29(t, J 7.8, 1H), 7.18-7.10(m, 2H), 6.85(dd, J 2, 8.1, 1H), 5.63(s, 2H), 3.81(s, 3H).
중간체 12: 3- 클로로 -5- 플루오로 -3'- 프로폭시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.273 g)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(0.5g, 2.2 mmol) 및 3-프로폭시페닐보론산(0.521 g, 2.9 mmol)으로부터 노란색 액체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.44-7.39(m, 3H), 7.27(t, J 7.9, 1H), 7.16-7.10(m, 2H), 5.51(s, 2H), 3.97(t, J 6.5, 2H), 1.75-1.70(m, 2H), 0.98(t, J 7.9, 3H).
중간체 13: 3- 클로로 -2',5- 디플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.392 g)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(0.5g, 2.2 mmol) 및 2-플루오로페닐보론산(0.363 g, 2.6 mmol)으로부터 엷은-노란색 액체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.51(td, J 1.7, 7.8, 1H), 7.38-7.32(m, 1H), 7.28(s, 2H), 7.27-7.22(m, 2H), 5.62(s, 2H).
중간체 14: 3,5- 디클로로 -3'- 에톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.550 g)을 4-브로모-2,6-디클로로아닐린(0.5g, 2.2 mmol) 및 3-에톡시페닐보론산(0.447 g, 2.7 mmol)으로부터 노란색 액체로 제조하였고, 이는 1H-NMR 데이터로부터 판단시 약 70% 순도였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.56(s, 2H), 7.28(s, 1H), 7.16-7.08(m, 2H), 6.83(dd, J 2, 8.1, 1H), 5.62(s, 2H), 4.10(q, J 7, 2H), 1.32(t, J 7, 3H).
중간체 15: 3- 플루오로 -3'-( 트리플루오로메톡시 ) 바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.5 g)을 4-브로모-2-플루오로아닐린(1 g, 5.3 mmol) 및 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(1.4 g, 6.8 mmol)으로부터 노란색 액체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.62(d, J 8, 1H), 7.53(s, 1H), 7.48(t, J 8, 1H), 7.42(dd, J 2, 9.1, 1H), 7.28(dd, J 2, 8.3, 1H), 7.23(d, J 11, 1H), 6.82(t, J 8.5, 1H), 5.40(s, 2H).
중간체 16: 2'- 플루오로 -3-( 트리플루오로메톡시 ) 바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.294 g)을 2-트리플루오로메톡시-4-브로모 아닐린(0.5 g, 1.9 mmol) 및 2-플루오로페닐보론산(0.345 g, 2.5 mmol)으로부터 노란색 액체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.47(td, J 1.2, 4.7, 1H), 7.33-7.20(m, 5H), 6.89(d, J 8.8, 1H), 5.62(s, 2H).
중간체 17: 3,5- 디클로로 -2'- 플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.367 g)을 4-브로모-2,6-디클로로 아닐린(0.5 g, 1.9 mmol) 및 2-플루오로페닐보론산(0.363 g, 2.6 mmol)으로부터 백색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.50(t, J 6.3, 1H), 7.43(s, 2H), 7.39-7.31(m, 1H), 7.29-7.21(m, 2H), 5.73(s, 2H).
중간체 18: 3,5- 디플루오로 -3'- 이소프로폭시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.34 g)을 4-브로모-2,6-디플루오로 아닐린(0.5 g, 2.4 mmol) 및 3-이소프로폭시페닐보론산(0.337 g, 3.1 mmol)으로부터 적색 액체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.30-7.22(m, 3H), 7.16-7.07(m, 2H), 6.89(dd, J 2.3, 8.1, 1H), 5.32(s, 2H), 4.68(septet, J 6, 1H), 1.26(d, J 6, 6H).
중간체 19: 3,5- 디플루오로 -3'- 프로폭시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.3 g)을 4-브로모-2,6-디플루오로 아닐린(0.5 g, 2.4 mmol) 및 3-프로폭시페닐보론산(0.337 g, 3.1 mmol)으로부터 적색 액체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.30-7.24(m, 3H), 7.18-7.10(m, 2H), 6.86-6.80(m, 1H), 5.31(s, 2H), 3.97(t, J 6.5, 2H), 1.75-1.65(m, 2H), 0.98(t, J 7.4, 3H).
중간체 20: 2',3- 디클로로 -5- 플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.260 g)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(0.5 g, 2.4 mmol) 및 2-클로로페닐보론산(0.453 g, 2.9 mmol)으로부터 백색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.60(d, J 7.3, 1H), 7.42-7.31(m, 3H), 7.18-7.11(m, 2H), 5.6(s, 2H).
중간체 21: 3'- 부톡시 -3- 클로로 -5- 플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.190 g)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(0.2 g, 0.89 mmol) 및 3-부톡시페닐보론산(0.224 g, 1.16 mmol)으로부터 노란색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.44-7.41(m, 2H), 7.27(t, J 7.9, 1H), 7.17-7.10(m, 2H), 6.81-6.84(m, 1H), 5.50(s, 2H), 4.01(t, J 5.3, 2H), 1.72-1.65(m, 2H), 1.50-1.41(m, 2H), 0.93(t, J 7.4, 3H).
중간체 22: 3- 클로로 -5- 플루오로 -3'- 이소부톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.180 g)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(0.2 g, 0.89 mmol) 및 3-이소부톡시페닐보론산(0.224 g, 1.16 mmol)으로부터 노란색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.44-7.41(m, 2H), 7.27(t, J 7.9, 1H), 7.17-7.10(m, 2H), 6.84-6.81(m, 1H), 5.50(s, 2H), 3.83(d, J 6.5, 2H), 2.07-1.97(m, 1H), 1.00(d, J 6.7, 6H).
중간체 23: 2',3,5- 트리플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.492 g)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(0.5 g, 2.4 mmol) 및 2-플루오로페닐보론산(0.436 g, 3.12 mmol)으로부터 노란색 액체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.51(td, J 1.5, 7.9, 1H), 7.38-7.31(m, 1H), 7.29-721(m, 2H), 7.14(d, J 8.6, 2H), 5.44(s, 2H).
중간체 24: 2',3,5- 트리클로로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.4 g)을 4-브로모-2,6-디클로로아닐린(0.5 g, 2.1 mmol) 및 2-클로로페닐보론산(0.421 g, 2.7 mmol)으로부터 백색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.55-7.50(m, 1H), 7.40-7.32(m, 3H), 7.29(s, 2H), 5.72(s, 2H).
중간체 25: 3,5- 디플루오로 -3'- 이소부톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.16 g)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(0.2 g, 0.96 mmol) 및 3-이소부톡시페닐보론산(0.242 g, 1.2 mmol)으로부터 노란색 액체로 제조하였다.
중간체 26: 3,5- 디플루오로 -3'- 부톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.104 g)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(0.2 g, 0.96 mmol) 및 3-부톡시페닐보론산(0.242 g, 1.2 mmol)으로부터 무색 액체로 제조하였다.
중간체 27: 3- 클로로 -5- 플루오로 -3'-( 트리플루오로메톡시 ) 바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(0.280 g)을 4-브로모-2-클로로-6-디플루오로아닐린(0.5 g, 2.27 mmol) 및 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(0.6 g, 2.89 mmol)으로부터 엷은-노란색 액체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.68-7.64(m, 1H), 7.62(s, 1H), 7.53-7.46(m, 3H)7.29-7.22(m, 1H), 5.64(s, 2H).
중간체 28: 5-( 벤질옥시 )-1,3- 디플루오로 -2-니트로벤젠: 칼륨 카보네이트(544 mg, 3.94 mmol) 및 벤질 알콜(0.3 ml, 2.8 mmol)을 DMF(5 ml) 내 2,4,6-트리플루오로니트로벤젠(500 mg, 2.8 mmol)의 용액에 부가하였다. 이 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 워크업(EtOAc/H2O)으로 표제 화합물(521 mg)을 노란색 액체로 얻었고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다..
중간체 29: 4-( 벤질옥시 )-2,6- 디플루오로아닐린 : 철 분말(502 mg, 9 mmol) 및 염화 암모늄(192 mg, 3.6 mmol)을 EtOH/H2O(2:1, 15 mL) 내 중간체 28(500 mg, 1.8 mmol)의 용액에 부가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트를 에탄올로 세척하였다. 조합된 여액으로부터 워크-업(H2O/AcOEt) 하고 정제하여 표제 화합물(24 mg)을 무색 액체로 얻었다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.42-7.36(m, 3H), 7.35-7.28(m, 2H), 6.68(dd, J 1.6, 8.8, 2H), 4.97(s, 2H), 4.64(s, 2H).
중간체 30: 1- 브로모 -3-( 시클로펜틸옥시 )벤젠: 칼륨 카보네이트(400 mg, 2.8 mmol)를 아세토니트릴에 용해시킨 3-브로모페놀(500 mg, 2.8 mmol)에 부가하고 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고 RT까지 냉각시켰다. 시클로펜틸 브로마이드(430 mg, 2.8 mmol)를 부가하고 혼합물을 다시 밤새 환류시켰다. 워크업(H2O/EtOAc) 및 정제하여 표제 화합물을 엷은-노란색 액체로 얻었다. 1H-NMR(δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.11(t, J 8.3, 1H), 7.05-7.00(m, 2H), 6.82-6.76(m, 1H), 4.76-4.68(m, 1H), 1.94-1.73(m, 6H), 1.65-1.54(m, 2H).
중간체 31: 2-(3-( 시클로펜틸옥시 ) 페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란: 디옥산 내 중간체 30(335 mg, 1.4 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(351 mg, 1.4 mmol) 및 칼륨 아세테이트(450 mg, 4.6 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 N2로 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(128 mg, 0.11 mmol)을 부가하고 추가 15분 동안 탈기를 계속 반복하였다. 이 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 워크업(H2O/EtOAc) 및 컬럼 정제하여 표제 화합물(165 mg)을 노란색 액체로 얻었다.
중간체 32: 3'-( 시클로펜틸옥시 )-3,5- 디플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(22 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(165 mg, 0.6 mmol) 및 중간체 31(120 mg, 0.6 mmol)로부터 엷은-노란색 액체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.29-7.22(m, 3H), 7.12(d, J 8, 1H), 7.06(s, 1H), 6.82-6.76(m, 1H), 5.30(s, 2H), 4.96-4.88(m, 1H), 1.96-1.82(m, 2H), 1.75-1.65(m, 4H), 1.60-1.51(m, 2H).
중간체 33: 3- 클로로 -3'-( 시클로펜틸옥시 )-5- 플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(450 mg)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(600 mg, 2.7 mmol) 및 중간체 31(1 g, 3.4 mmol)로부터 노란색 액체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.42-7.36(m, 2H), 7.26(t, J 8, 1H), 7.11(d, J 7.8, 1H), 7.08-7.05(m, 1H), 6.80(dd, J 2.3, 8.1, 1H), 5.49(s, 2H), 4.92-4.84(m, 1H), 1.97-1.87(m, 2H), 1.77-1.62(m, 4H), 1.60-1.50(m, 2H).
중간체 34: 3'-( 디플루오로메톡시 )-3,5- 디플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(144 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(200 mg, 0.96 mmol) 및 3-(디플루오로메톡시)페닐보론산(234 mg, 1.25 mmol)으로부터 백색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.49(d, J 7.9, 1H), 7.43-7.39(m, 2H), 7.38-7.30(m, 2H), 7.32(t, J 74, 1H), 7.06(dd, J 1.8, 7.9, 1H), 5.42(s, 2H).
중간체 35: 2-[3'-( 디플루오로메톡시 )-3,5- 디플루오로바이페닐 -4- 일카바모 일]벤조산: 표제 화합물(155 mg)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(89 mg, 1.16 mmol) 및 3-(디플루오로메톡시)페닐보론산(217 mg, 1.16 mmol)으로부터 백색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.52-7.47(m, 3H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.43-7.40(m, 2H), 7.32(t, J 74.2, 1H), 5.60(s, 2H).
중간체 36: 2'- 클로로 -3,5- 디플루오로 -5'- 메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(97 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(100 mg, 0.48 mmol) 및 2-클로로-5-메톡시페닐보론산(116 mg, 0.62 mmol)으로부터 노란색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.40(d, J 9.6, 1H), 7.02(d, J 7.7, 2H), 6.92(s, 2H), 5.39(s, 2H), 3.77(s, 3H).
중간체 37: 3,3',5- 트리플루오로 -5'- 메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(51 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(100 mg, 0.48 mmol) 및 3-플루오로-5-메톡시페닐보론산(106 mg, 0.62 mmol)으로부터 노란색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.35(dd, J 2.1, 8.1, 2H), 7.06(d, J10.2, 1H), 7.01(s, 1H), 6.71(dd, J 2, 8.8, 1H), 5.42(s, 2H), 3.81(s, 3H).
중간체 38: 4-( 벤조[d][1,3]디옥소 l-5-일)-2,6- 디플루오로아닐린 : 표제 화합물(143 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(200 mg, 0.96 mmol) 및 벤조[d][1,3]디옥소l-5-일보론산(207 mg, 1.25 mmol)으로부터 백색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.23-7.18(m, 3H), 7.08(dd, J 1.8, 8.2, 1H), 6.91(d, J 8.1, 1H), 6.01(s, 2H), 5.24(s, 2H).
중간체 39: 4-( 벤조[ d ][1,3]디옥소 l-5-일)-2- 클로로 -6- 플루오로아닐린 : 표제 화합물(143 mg)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(200 mg, 0.89 mmol) 및 벤조[d][1,3]디옥소l-5-일보론산(192 mg, 1.16 mmol)으로부터 백색 고체로 제조하였따. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.36-7.30(m, 2H), 7.20(d, J 1.7, 1H), 7.06(dd, J 1.4, 8.1, 1H), 6.91(d, J 8.1, 1H), 6.01(s, 2H), 5.42(s, 2H).
중간체 40: 3,5- 디플루오로 -3',4'- 디메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(39 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(100 mg, 0.48 mmol) 및 3,4-디메톡시페닐보론산(113 mg, 0.62 mmol)으로부터 엷은-노란색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.25(dd, J 2, 8.3, 2H), 7.18-7.10(m, 2H), 6.94(d, J 8.4, 1H), 5.21(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.75(s, 3H).
중간체 41: 3- 클로로 -3',5- 디플루오로 -5'- 메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(71 mg)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(100 mg, 0.44 mmol) 및 3-플루오로-5-메톡시페닐보론산(97 mg, 0.57 mmol)으로부터 엷은-노란색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.51-7.45(m, 2H), 7.05(d, J 10.3, 1H), 7.00(s, 1H), 6.73(dd, J 2.1, 4.2, 1H), 5.60(s, 2H), 3.81(s, 3H).
중간체 42: 3,3'- 디클로로 -5- 플루오로 -5'- 메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(41 mg)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(100 mg, 0.44 mmol) 및 3-클로로-5-메톡시페닐보론산(107 mg, 0.57 mmol)으로부터 엷은-노란색 고체로 제조하였다.
중간체 43: 4-(2,3- 디히드로벤조퓨란 -5-일)-2,6- 디플루오로아닐린 : 표제 화합물(182 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(200 mg, 0.96 mmol) 및 2,3-디히드로벤조퓨란-5-일보론산(204 mg, 1.25 mmol)으로부터 백색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.46(s, 1H), 7.30(dd, J 1.8, 8.3, 1H), 7.16(dd, J 2.1, 8.2, 2H), 6.75(d, J 8.3, 1H), 5.18(s, 2H), 4.52(t, J 8.7, 2H), 3.18(t, J 8.5, 2H).
중간체 44: 2- 클로로 -4-(2,3- 디히드로벤조퓨란 -5-일)-6- 플루오로아닐린 : 표제 화합물(86 mg)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(200 mg, 0.89 mmol) 및 2,3-디히드로벤조퓨란-5-일보론산(189 mg, 1.16 mmol)으로부터 엷은-노란색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.46(s, 1H), 7.33-7.25(m, 3H), 6.75(d, J 8.3, 1H), 5.36(s, 2H), 4.52(t, J 8.7, 2H), 3.18(t, J 8.6, 2H).
중간체 45: 4-(1,3-디메틸-1H- 인다졸 -5-일)-2,6- 디플루오로아닐린 : 칼륨 아세테이트(0.344 g, 3.51 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(351 mg, 1.4 mmol)을 디옥산(10 ml) 내 5-브로모-1,3-디메틸-1H-인다졸(240 mg, 1.06 mmol)의 용액에 부가하고 혼합물을 30 분 동안 질소로 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)을 부가하고 추가 30 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후, 워크-업(AcOEt/H2O) 이후 컬럼에 의해 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(85 mg)을 백색 고체로 얻었다. 표제 화합물(26 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(50 mg, 0.24 mmol) 및 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(85 mg, 0.31 mmol)로부터 백색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.93(s, 1H), 7.66(dd, J 1.5, 8.8, 1H), 7.55(d, J 8.8, 1H), 7.33(dd, J 2, 8.2, 2H), 5.22(s, 2H), 3.94(s, 3H), 2.49(s, 3H).
중간체 46: 3'- 클로로 -3,5- 디플루오로 -5'- 메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(39 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(100 mg, 0.48 mmol) 및 3-클로로-5-메톡시페닐보론산(116 mg, 0.62 mmol)으로부터 엷은-노란색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.36(dd, J 2.2, 8.1, 2H), 7.25(s, 1H), 7.12(s, 1H), 6.91(t, J 1.9, 1H), 5.43(s, 2H), 3.81(s, 3H).
중간체 47: 3- 클로로 -5- 플루오로 -3',4'- 디메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(39 mg)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(100 mg, 0.442 mmol) 및 3,4-디메톡시페닐보론산(80 mg, 0.62 mmol)으로부터 엷은-노란색 고체로 제조하였다.
중간체 48: 2',3- 디클로로 -5- 플루오로 -5'- 메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(39 mg)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(100 mg, 0.44 mmol) 및 2-클로로-5-메톡시페닐보론산(106 mg, 0.62 mmol)으로부터 엷은-노란색 고체로 제조하였다.
중간체 49: 2',3,5- 트리플루오로 -5'- 메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(31 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(100 mg, 0.48 mmol) 및 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산(106 mg, 0.62 mmol)으로부터 엷은-노란색 고체로 제조하였다.
중간체 50: 4'- 클로로 -3,5- 디플루오로 -3'- 메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(81 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(100 mg, 0.48 mmol) 및 4-클로로-5-메톡시페닐보론산(116 mg, 0.62 mmol)으로부터 백색 고체로 제조하였다.
중간체 51: 3,4'- 디클로로 -5- 플루오로 -3'- 메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(82 mg)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(100 mg, 0.44 mmol) 및 4-클로로-5-메톡시페닐보론산(107 mg, 0.62 mmol)으로부터 엷은-노란색 고체로 제조하였다.
중간체 52: 3- 클로로 -2',5- 디플루오로 -5'- 메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(70 mg)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(100 mg, 0.44 mmol) 및 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산(98 mg, 0.58 mmol)으로부터 백색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.30-7.24(m, 2H), 7.17(t, J 9.1, 1H), 7.02-6.97(m, 1H), 6.90-6.84(m, 1H), 5.61(s, 2H), 3.77(s, 3H).
중간체 53: 3,4',5- 트리플루오로 -3'- 메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(480 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(200 mg, 0.96 mmol) 및 4-플루오로-5-메톡시페닐보론산(210 mg, 1.24 mmol)으로부터 백색 고체로 제조하여다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.39-7.29(m, 3H), 7.21-7.12(m, 2H), 5.33(s, 2H), 3.90(s, 3H).
중간체 54: 2,6- 디플루오로 -4-(3- 메틸 -1H-인돌-5-일)아닐린: 표제 화합물(68 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(100 mg, 0.48 mmol) 및 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(160 mg, 0.62 mmol)로부터 백색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 10.71(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.33-7.29(m, 2H), 7.28-7.21(m, 2H), 7.09(s, 1H), 5.12(s, 2H), 2.27(s, 3H).
중간체 55: 2,6- 디플루오로 -4-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -5-일)아닐린: 일반 절차-1에 따라, tert-부틸 5-(4-아미노-3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-인다졸-1-카복실레이트(106 mg)를 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(250 mg, 1.2 mmol) 및 teRT-부틸 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(559 mg, 1.56 mmol)로부터 백색 고체로 제조하였다. teRT-부틸 5-(4-아미노-3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-인다졸-1-카복실레이트(205 mg)를 디클로로메탄(4 ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.8 ml)을 첨가하고 RT에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄과 4 번 공증발시켰다. 수득된 고체를 고진공 하에서 건조하여 표제 화합물(243 mg)을 백색 고체로 얻었다.1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 9.01(bs, 1H), 7.92(s, 1H), 7.58(dd, J 1.4, 8.7, 1H), 7.44(d, J 8.7, 1H), 7.32(dd, J 2, 8.2, 2H), 5.22(s, 2H), 2.50(s, 3H).
중간체 56: 3- 클로로 -3'-에틸-5- 플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(83 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(100 mg, 0.48 mmol) 및 3-에틸페닐보론산(86 mg, 0.57 mmol)으로부터 노란색 액체로 제조하였다.
중간체 57: 3- 클로로 -3'- 에톡시 -2',5- 디플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(65 mg)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(120 mg, 0.53 mmol) 및 3-에톡시-2-플루오로페닐보론산(120 mg, 0.69 mmol)으로부터 무색 액체로 제조하였다.
중간체 58: 2- 클로로 -4-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)-6- 플루오로아닐린 : 표제 화합물(68 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(100 mg, 0.48 mmol) 및 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일보론산(160 mg, 0.62 mmol)으로부터 백색 고체로 제조하였다.
중간체 59: 3- 클로로 -5- 플루오로 -3'-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(85 mg)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(100 mg, 0.44 mmol) 및 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐보론산(127 mg, 0.57 mmol)으로부터 백색 고체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.53-7.44(m, 2H), 7.38-7.26(m, 3H), 6.94(d, J 7, 1H), 5.55(s, 2H), 4.83(q, J 8.9, 2H).
중간체 60: 3- 플루오로 -3'- 메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(430 mg)을 4-브로모-6-플루오로아닐린(500 mg, 2.63 mmol) 및 3-메톡시페닐보론산(519 mg, 3.42 mmol)으로부터 적색 액체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.34(dd, J 2, 13.1, 1H), 7.27(t, J 7.9, 1H), 7.22(dd, J 2, 8.3, 1H), 7.12(d, J 7.9, 1H), 7.09-7.07(m, 1H), 6.84-6.78(m, 2H), 5.29(s, 2H), 3.78(s, 3H).
중간체 61: 3'- 에톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(200 mg)을 4-브로모아닐린(300 mg, 1.74 mmol) 및 3-에톡시페닐보론산(380 mg, 2.29 mmol)으로부터 무색 액체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 7.33(d, J 8.5, 2H), 7.26-7.22(m, 1H), 7.06(d, J 7.9, 1H), 7.01(s,1H), 6.75(dd, J 5.8, 8.1, 1H), 6.60(d, J 8.5, 2H), 5.20(s, 2H), 4.04(q, J 7, 2H), 1.16(t, J 7, 3H).
중간체 62: 3'-( 에틸티오 )-3,5- 디플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(900 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(1 g, 4.8 mmol) 및 3-(에틸티오)페닐보론산(1.13 g, 6.24 mmol)으로부터 무색 액체로 제조하였다.
중간체 63: 3'- 시클로프로폭시 -3,5- 디플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(170 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(1.2 g, 5.76 mmol) 및 2-(3-시클로프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.5 g, 5.76 mmol)으로부터 노란색 액체로 제조하였다.
중간체 64: 3-에틸-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H-인돌: 5-브로모이사틴(5 g, 22.12 mmol)을 Et2O(50 ml) 내 에틸 요오드(14 ml, 176.96 mmol) 및 마그네슘(8.6 g, 176.96 mmol)으로부터 형성된 에틸 마그네슘 요오드에 한방울씩 부가하고 RT에서 밤새 교반하였다. 10% NH4Cl 수용액을 부가한 후 워크-업(EtOAc/H2O)하고 정제하여 5-브로모-3-에틸-3-히드록시인돌린-2-온(1 g)을 얻었다. THF(40 ml) 내 상기 중간체(1 g, 3.93 mmol)의 용액에 THF(10 ml, 19.65 mmol) 내 2M의 보란-디메틸 설파이드 용액을 부가하고 3 시간 동안 RT에서 교반하였다. 워크업(EtOAc/H2O) 및 정제하여 5-브로모-3-에틸 인돌(800 mg)을 얻었다. 디옥산(10 ml) 내 5-브로모-3-에틸 인돌(800 mg, 3.57 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(1.078 g, 4.64 mmol), 칼륨 아세테이트(1.15 g, 11.78 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II).CH2Cl2를 첨가하고, 30 분 동안 탈기하고 밤새 환류하였다. 워크-업 이후 정제하여 표제 화합물(800 mg)을 미색 고체로 얻었다.
중간체 65: 4-(3-에틸-1H-인돌-5-일)-2,6- 디플루오로아닐린 : 표제 화합물(220 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(662 mg, 2.57 mmol) 및 중간체 64(440 mg, 1.78 mmol)로부터 노란색 액체로 제조하였다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 10.74(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.33-7.29(m, 2H), 7.23(dd, J 1.8, 8.3, 2H), 7.09(s, 1H), 5.12(s, 2H), 2.73(q, J 7.5, 2H), 1.27(q, J 7.5, 3H).
중간체 66: 3'-( 에틸티오 )-2,3,5,6- 테트라플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(280 mg)을 4-브로모-2,3,5,6-테트라플루오로아닐린(300 mg, 1.22 mmol) 및 3-(에틸티오)페닐보론산(291 mg, 1.6 mmol)으로부터 무색 액체로 제조하였다.
중간체 67: 2'- 클로로 -2- 플루오로 -5'- 메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(280 mg)을 4-브로모-3-플루오로아닐린(227 mg, 1.2 mmol) 및 2-클로로-5-메톡시페닐보론산(290 mg, 1.6 mmol)으로부터 엷은-노란색 액체로 제조하였다.
중간체 68: 3- 플루오로 -3'- 프로폭시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(280 mg)을 4-브로모-2-플루오로아닐린(390 mg, 1.6 mmol) 및 3-프로폭시페닐보론산(369 mg, 2 mmol)으로부터 무색 액체로 제조하였다.
중간체 69: 3'- 프로폭시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(280 mg)을 4-브로모아닐린(300 mg, 1.7 mmol) 및 3-프로폭시페닐보론산(408 mg, 2.3 mmol)으로부터 무색 액체로 제조하였다.
중간체 70: 3'-( 에틸티오 )-2- 플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(430 mg)을 4-브로모-3-플루오로아닐린(300 mg, 1.6 mmol) 및 3-(에틸티오)페닐보론산(370 mg, 2.0 mmol)으로부터 노란색 액체로 제조하였다.
중간체 71: 3,5- 디플루오로 -3'-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(89 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(80 mg, 0.38 mmol) 및 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐보론산(108 mg, 0.5 mmol)으로부터 무색 액체로 제조하였다.
중간체 72: 3'-에틸-3,5- 디플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(89 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(100 mg, 0.48 mmol) 및 3-에틸페닐보론산(99 mg, 0.6 mmol)으로부터 무색 액체로 제조하였다.
중간체 73: 2'- 클로로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(176 mg)을 4-브로모아닐린(300 mg, 1.74 mmol) 및 2-클로로페닐보론산(354 mg, 2.26 mmol)으로부터 노란색 고체로 제조하였다.
중간체 74: 3'- 메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(58 mg)을 4-브로모아닐린(300 mg, 1.74 mmol) 및 3-메톡시페닐보론산(344 mg, 2.26 mmol)으로부터 노란색 액체로 제조하였다.
중간체 75: 3'-( 트리플루오로메톡시 ) 바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(280 mg)을 4-브로모아닐린(300 mg, 1.74 mmol) 및 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(466 mg, 2.26 mmol)으로부터 엷은-노란색 액체로 제조하였다.
중간체 76: 3'-( 에틸티오 )-2,6- 디플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(500 mg)을 4-브로모-3,5-디플루오로아닐린(300 mg, 1.74 mmol) 및 3-(에틸티오)페닐보론산(340 mg, 1.86 mmol)으로부터 노란색 액체로 제조하였다.
중간체 77: 3'- 에틸바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(300 mg)을 4-브로모아닐린(270 mg, 1.56 mmol) 및 3-에틸페닐보론산(300 mg, 2.04 mmol)으로부터 무색 액체로 제조하였다.
중간체 78: 3'- 부톡시 -2,3,5,6- 테트라플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(250 mg)을 4-브로모-2,3,5,6-테트라플루오로아닐린(300 mg, 1.23 mmol) 및 3-부톡시페닐보론산(310 mg, 1.59 mmol)으로붜ㅌ 노란색 액체로 제조하였다.
중간체 79: 3'- 부톡시 -3- 플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(170 mg)을 4-브로모-2-플루오로아닐린(240 mg, 1.26 mmol) 및 3-부톡시페닐보론산(310 mg, 1.59 mmol)으로부터 노란색 액체로 제조하였다.
중간체 80: 3'- 시클로프로폭시 -3- 플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(230 mg)을 4-브로모-2-플루오로아닐린(1 g, 5.26 mmol) 및 3-이소프로폭시페닐보론산(1.8 g, 6.84 mmol)으로부터 노란색 액체로 제조하였다.
중간체 81: 3'- 시클로프로폭시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(98 mg)을 4-브로모아닐린(1 g, 5.81 mmol) 및 3-이소프로폭시페닐보론산(1.96 g, 7.55 mmol)으로부터 노란색 액체로 제조하였다.
중간체 82: 3'- 부톡시 -3- 플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(84 mg)을 4-브로모아닐린(200 mg, 1.16 mmol) 및 3-부톡시페닐보론산(293 mg, 1.5 mmol)으로부터 노란색 액체로 제조하였다.
중간체 83: 3'- 부톡시 -2- 플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(241 mg)을 4-브로모-3-플루오로아닐린(200 mg, 1.05 mmol) 및 3-부톡시페닐보론산(265 mg, 1.4 mmol)으로부터 무색 액체로 제조하였다.
중간체 84: 3'- 부톡시 -2,6- 디플루오로바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(172 mg)을 4-브로모-3,5-디플루오로아닐린(200 mg, 1 mmol) 및 3-부톡시페닐 보론산(242 mg, 1.2 mmol)으로부터 무색 액체로 제조하였다.
중간체 85: 3-프로필-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H-인돌: 에테르(50 ml) 내 프로필 브로마이드(16.2 ml, 176.96 mmol) 및 마그네슘(4.3 g, 176.96 mmol), 5-브로모이사틴(5 g, 22.12 mmol), THF(20 ml), THF(10 ml, 19.65 mmol) 내 2M 보란-디메틸 설파이드, 비스(피나콜라토)디보론(600 mg, 2.3 mmol), 칼륨 아세테이트(600 mg, 2.3 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐(II).CH2Cl2(44 mg, 0.03 mmol) 및 디옥산(10 ml)으로부터 생성된 프로필 마그네슘 브로마이드로부터 중간체 64에 대하여 따른 절차를 사용함으로써 표제 화합물(500 mg)을 무색 점성 액체로 제조하였다.
중간체 86: 2,6- 디플루오로 -4-(3-프로필-1H-인돌-5-일)아닐린: 표제 화합물(240 mg)을 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린(400 mg, 1.55 mmol) 및 중간체 85(500 mg, 2.11 mmol)로부터 무색 고무성(gummy) 액체로 제조하였다.
중간체 87: 2- 클로로 -4-(3-에틸-1H-인돌-5-일)-6- 플루오로아닐린 : 표제 화합물(60 mg)을 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린(300 mg, 1.1 mmol) 및 중간체 64(316 mg, 1.42 mmol)로부터 갈색 점성 액체로 제조하였다.
중간체 88: 2'- 클로로 -3- 플루오로 -5'- 메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(134 mg)을 4-브로모-2-플루오로아닐린(150 mg, 0.79 mmol) 및 2-클로로-5-메톡실페닐보론산(191 mg, 1.02 mmol)으로부터 무색 액체로 제조하였다.
중간체 89: 2'- 클로로 -5'- 메톡시바이페닐 -4-아민: 표제 화합물(154 mg)을 4-브로모아닐린(150 mg, 0.87 mmol) 및 2-클로로-5-메톡시페닐 보론산(211 mg, 1.13 mmol)으로부터 무색 점성 액체로 제조하였다.
아미드 형성을 위한 일반 절차:
절차-1
무수물(1.3 eq.) 및 아민(1 eq)의 용액을 디옥산에 용해시키고 밤새 환류시켰다. 디옥산을 증발시키고 생성되는 잔사를 AcOEt에 용해시키고 2N NaHCO3 수용액으로 추출하였다. 수성 층을 2N HCl 수용액으로 산성화시켜 고체를 수득하고, 상기 고체를 여과하고 건조하여 요망하는 아미드를 얻었다.
실시예 1-11, 14, 16-17 및 20을 일반 절차-1을 이용하여 합성하였다.
절차-2
아민(1 eq)을 톨루엔에 용해시키고 무수물(1 eq)을 일부분씩 부가하고 혼합물을 4시간 동안 60℃까지 가열하였다. 고체화된 생성물을 여과하고 2N HCl 수용액으로 세척하고 진공 하에서 건조하여 요망하는 생성물을 얻었다.
실시예 12 및 13을 일반 절차-2를 이용하여 합성하였다.
절차-3
아민(1 eq)을 아세트산에 용해시키고 무수물(2 eq)을 부가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 분리된 고체를 여과하고 석유 에테르로 세적하고 진공 하에서 건조시켜 요망하는 생성물을 얻었다.
실시예 15, 18, 19, 21-35, 38-71 및 73-100을 일반 절차-3을 이용하여 제조하였다.
실시예 1
2-(3,5-디플루오로-3'- 메톡시바이페닐 -4- 일카바모일 )벤조산:
표제 화합물(52 mg)을 중간체 1(150 mg, 0.64 mmol) 및 프탈산 무수물(189 mg)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 168-173℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.05(s, 1H), 10.19(s, 1H), 7.83(d, J 7.4, 1H), 7.69-7.63(m, 1H), 7.62-7.52(m, 4H), 7.39(t, J 7.9, 1H), 7.34-7.27(m, 2H), 6.98(d, J 6.8, 1H), 3.83(s, 3H). MS(m/z): 381.55([M-H]-).
실시예 2
2-(3,5-디플루오로-3'- 메톡시바이페닐 -4- 일카바모일 ) 벤젠설폰산 :
표제 화합물(64 mg )을 중간체 1(150 mg , 0.64 mmol ) 및 2- 설포벤조산 시 클릭 무수물(235 mg )로부터 갈색 고체로 얻었다. M.P.: 97-102 ℃. 1 H- NMR( δ ppm, DMSO - d 6 , 400 MHz ): 11.48(s, 1H), 7.92(d, J 7.1, 1H), 7.80(d, J 7, 1H), 7.57-7.49(m, 4H), 7.38(t, J 7.8, 1H), 7.34-7.28(m, 2H), 6.97(d, J 8.1, 1H), 3.83(s, 3H). MS( m/z): 417.6([ M -H] - ).
실시예 3
2-(6-(3-메톡시페닐)피리딘-3- 일카바모일 )벤조산:
표제 화합물(48 mg)을 중간체 3(100 mg, 0.5 mmol) 및 프탈산 무수물(147 mg, 1 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 194-199 ℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.17(bs, 1H), 10.64(s, 1H), 8.88(d, J 2, 1H), 8.22(dd, J 2.2, 8.7, 1H), 7.97(d, J 8.7, 1H), 7.90(d, J 7, 1H), 7.70-7.66(m, 1H), 7.63-7.56(m, 4H), 7.38(t, J 8, 1H), 6.98-6.95(m, 1H), 3.82(s, 3H). MS(m/z): 347.30([M-H]-).
실시예 4
2-(3'-에톡시-3-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(26 mg)을 중간체 4(100 mg, 0.5 mmol) 및 프탈산 무수물(128 mg, 1 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 151-157℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.06(s, 1H), 10.22(s, 1H), 7.95(t, J 8.5, 1H), 7.89(d, J 7.7, 1H), 7.68-7.52(m, 5H), 7.35(t, J 7.9, 1H), 7.25(d, J 8.2, 1H), 7.21(s, 1H), 6.92(d, J 8.4, 1H), 4.10(q, J 7, 2H), 1.34(t, J 7, 3H). MS(m/z): 379.24([M]-).
실시예 5
2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(15 mg)을 중간체 5(100 mg, 0.43 mmol) 및 프탈산 무수물(118 mg, 0.86mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 136-141℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.04(s, 1H), 10.19(s, 1H), 7.83(d, J 7.4, 1H), 7.69-7.64(m, 1H), 7.62-7.51(m, 4H), 7.37(t, J 7.9, 1H), 7.32-7.25(m, 2H), 6.96(dd, J 1.7, 8.3, 1H), 4.11(q, J 7, 2H), 1.34(t, J 7, 3H). MS(m/z): 395.81([M-H]-).
실시예 6
3-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)피라진-2-카복실산:
표제 화합물(270 mg)을 중간체 1(150 mg, 0.64 mmol) 및 2,3-피라진디카복실산 무수물(190 mg, 1.26 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 180.1-183.4℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.82(bs, 1H), 10.7(s, 1H), 8.92(d, J 5.7, 2H), 7.59(d, J 9.1, 2H), 7.42-7.38(m, 1H), 7.36-7.28(m, 2H), 7.00(d, J 8, 1H), 3.83(s, 3H). MS(m/z): 384.05([M-H]-).
실시예 7
3-(3,5-디플루오로-3'-에톡시바이페닐-4-일카바모일)피라진-2-카복실산:
표제 화합물(84 mg)을 중간체 5(100 mg, 0.4 mmol) 및 2,3-피라진디카복실산 무수물(120 mg, 0.8 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 133.4-137.3℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.76(s, 1H), 10.68(s, 1H), 8.92(dd, J 2.3, 7.7, 2H), 7.58(d, J 9.2, 2H), 7.41-7.36(m, 1H), 7.34-7.26(m, 2H), 6.98(d, J 8, 1H), 4.11(q, J 6.9, 2H), 1.35(t, J 6.9, 3H). MS(m/z): 398.19([M-H]-).
실시예 8
2-(2'-클로로-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(110 mg)을 중간체 6(140 mg, 0.59 mmol) 및 프탈산 무수물(170 mg, 1.17 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 143.5-145.1℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.06(s, 1H), 10.2(s, 1H), 7.85(d, J 7.6, 1H), 7.67(t, J 7.3, 1H), 7.63-7.56(m, 3H), 7.52-7.43(m, 3H), 7.28(d, J 8.4, 2H). MS(m/z): 386.15([M-H]-).
실시예 9
3-[3'-(벤질옥시)-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]피라진-2-카복실산:
표제 화합물(42 mg)을 중간체 9(65 mg, 0.21 mmol) 및 2,3-피라진디카복실산 무수물(62 mg, 0.42 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 142-144.5℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.77(bs, 1H), 10.69(s, 1H), 8.92(dd, J 2.4, 7.7, 2H), 7.60(d, J 9.2, 2H), 7.48(d, J 7.3, 2H), 7.44-7.32(m, 6H), 7.07(d, J 6.5, 1H), 5.20(s, 2H). MS(m/z): 460.28([M-H]-).
실시예 10
2-(3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(85 mg)을 중간체 7(100 mg, 0.48 mmol) 및 프탈산 무수물(144 mg, 0.86 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 161.2-165.7℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.04(s, 1H), 10.19(s, 1H), 7.83(d, J 7.6, 1H), 7.76(d, J 7.4, 2H), 7.65(d, J 8.2, 1H), 7.62-7.48(m, 6H), 7.43(d, J 7.2, 1H). MS(m/z): 352.06([M-H]-).
실시예 11
3-(3-클로로-3'-에톡시-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)피라진-2-카복실산:
표제 화합물(30 mg)을 중간체 10(100 mg, 0.38 mmol) 및 2,3-피라진디카복실산 무수물(112 mg, 0.75 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 148-153℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.74(bs, 1H), 10.72(s, 1H), 8.93(dd, J 2.3, 6.4, 2H), 7.76(s, 1H), 7.70(d, J 10.7, 1H), 7.42-7.36(m, 1H), 7.34-7.26(m, 2H), 6.98(dd, J 1.8, 8.1, 1H), 4.12(q, J 6.9, 2H), 1.34(t, J 6.9, 3H). MS(m/z): 414.01([M-H]-).
실시예 12
2-[3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산:
표제 화합물(15 mg)을 중간체 8(100 mg, 0.34 mmol) 및 프탈산 무수물(50 mg, 0.34 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 148.2-151.4℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.07(s, 1H), 10.24(s, 1H), 7.83(t, J 6.2, 2H), 7.79(s, 1H), 7.54-7.50(m, 6H), 7.42(d, J 8.8, 1H). MS(m/z): 436.13([M-H]-).
실시예 13
2-[3'-(벤질옥시)-3,5- 디플루오로바이페닐 -4- 일카바모일 ]벤조산:
표제 화합물(12 mg)을 중간체 9(100 mg, 0.32 mmol) 및 프탈산 무수물(47 mg, 0.32 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 140.3-143.4℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.04(s, 1H), 10.19(s, 1H), 7.83(d, J 7.6, 1H), 7.68-7.64(m, 1H), 7.62-7.53(m, 4H), 7.48(d, J 7.2, 2H), 7.42-7.37(m, 4H), 7.36-7.32(m, 2H), 7.05(dd, J 2, 7.7, 1H), 5.20(s, 2H). MS(m/z): 457.83([M-H]-).
실시예 14
4,5-디클로로-2-(3-클로로-3'-에톡시-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(42 mg)을 중간체 10(100 mg, 0.38 mmol) 및 프탈산 무수물(160 mg, 0.75 mmol)로부터 미색 고체로 얻었다. M.P.: 260-265℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 15.33(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.64(d, J 11, 1H), 7.36(t, J 7.8, 1H), 7.27-7.22(m, 2H), 6.95(dd, J 1.8, 8.1, 1H), 4.12(d, J 7, 2H), 1.34(t, J 7, 3H). MS(m/z): 481.02([M-H]-).
실시예 15
2-(3-클로로-3'-에톡시-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(86 mg)을 중간체 10(145 mg, 0.55 mmol) 및 프탈산 무수물(160 mg, 1.1 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 135-140℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.02(s, 1H), 10.23(s, 1H), 7.82(d, J 7.6, 1H), 7.72(s, 1H), 7.70-7.58(m, 4H), 7.38(t, J 7.8, 1H), 7.33-7.26(m, 2H), 6.97(dd, J 2, 8.1, 1H), 4.12(q, J 6.9, 2H), 1.35(t, J 6.9, 3H). MS(m/z): 412.05([M-H]-).
실시예 16
4,5-디클로로-2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(95 mg)을 중간체 1(100 mg, 0.42 mmol) 및 5,6-디클로로이소벤조퓨란-1,3-디온(182 mg, 0.84 mmol)으로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 158.6-162.2℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.58(s, 1H), 10.40(s, 1H), 7.57(d, J 9.1, 2H), 8.03(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.39(t, J 7.9, 1H), 7.34-7.28(m, 2H), 6.98(dd, J 1.9,6.9, 1H), 3.83(s, 3H). MS(m/z): 451.24([M-H]-).
실시예 17
4,5-디클로로-2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(87 mg)을 중간체 5(100 mg, 0.42 mmol) 및 5,6-디클로로이소벤조퓨란-1,3-디온(173 mg, 0.8 mmol)으로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 190.1-192.4℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.58(s, 1H), 10.39(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.56(d, J 9.2, 2H), 7.37(t, J 7.9, 1H), 7.33-7.26(m, 2H), 6.97(dd, J 1.8, 8.1, 1H), 4.11(q, J 7, 2H), 1.34(t, J 7, 3H). MS(m/z): 464.92([M-H]-).
실시예 18
2-(3,5-디클로로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(20 mg)을 중간체 11(150 mg, 0.56 mmol) 및 프탈산 무수물(165 mg, 1.12 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 163-168℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.0(s, 1H), 10.37(s, 1H), 7.86(s, 2H), 7.80(d, J 7.5, 1H), 7.74-7.65(m, 2H), 7.60(t, J 7.5, 1H), 7.40(t, J 7.9, 1H), 7.34-7.27(m, 2H), 6.99(d, J 7.5, 1H), 3.84(s, 3H). MS(m/z): 415.15([M-H]-).
실시예 19
2-(3-클로로-5-플루오로-3'-프로폭시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(38 mg)을 중간체 12(100 mg, 0.36 mmol) 및 프탈산 무수물(105 mg, 0.72 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 144-148℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.03(s, 1H), 10.24(s, 1H), 7.82(d, J 7.5, 1H), 7.73(s, 1H), 7.70-7.57(m, 4H), 7.38(t, J 7.7, 1H), 7.32-7.26(m, 2H), 6.98(d, J 8.1, 1H), 4.02(t, J 6.5, 2H), 1.77-1.72(m, 2H), 0.99(t, J 7.4, 3H). MS(m/z): 426.05([M-H]-).
실시예 20
2-(3-클로로-2',5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(15 mg)을 중간체 13(100 mg, 0.34 mmol) 및 프탈산 무수물(100 mg, 0.68 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 163-167℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.05(s, 1H), 10.3(s, 1H), 7.83(d, J 7.6, 1H), 7.70-7.58(m, 5H), 7.57-7.46(m, 2H), 7.40-7.31(m, 2H). MS(m/z): 386.15([M-H]-).
실시예 21
2-(3,5-디클로로-3'-에톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(30 mg)을 중간체 14(150 mg, 0.53 mmol) 및 프탈산 무수물(157 mg, 1.06 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 135.9-138.2℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.0(s, 1H), 10.37(s, 1H), 7.86(s, 2H), 7.80(d, J 7.3, 1H), 7.74-7.64(m, 2H), 7.62-7.55(m, 1H), 7.38(t, J 7.9, 1H), 7.32-7.26(m, 2H), 7.00-6.96(m, 1H), 4.12(q, J 7, 2H), 1.34(t, J 7, 3H). MS(m/z): 429.30([M-H]-).
실시예 22
2-[3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산
표제 화합물(124 mg)을 중간체 15(100 mg, 0.44 mmol) 및 프탈산 무수물(130 mg, 0.9 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 128.3-132.1℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.07(s, 1H), 10.28(s, 1H), 7.99(t, J 8.3, 1H), 7.88(d, J 7.4, 1H), 7.77(d, J 8, 1H), 7.67(s, 1H), 7.69-7.52(m, 6H), 7.37(d, J 8.2, 1H). MS(m/z): 417.86([M-H]-).
실시예 23
2-[2'-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산:
표제 화합물(82 mg)을 중간체 16(100 mg, 0.36 mmol) 및 프탈산 무수물(109 mg, 0.72 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 142.2-148.1℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.08(s, 1H), 10.36(s, 1H), 8.03(d, J 8.2, 1H), 7.90(d, J 7.8, 1H), 7.68(t, J 7.5, 1H), 7.65-7.54(m, 4H), 7.49-7.41(m, 2H), 7.38-7.30(m, 2H). MS(m/z): 418.00([M-H]-).
실시예 24
2-(3,5-디클로로-2'-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(78 mg)을 중간체 17(100 mg, 0.39 mmol) 및 프탈산 무수물(115 mg, 0.78 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 185.4-193.6℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.02(s, 1H), 10.42(s, 1H), 7.81(d, J 7.4, 1H), 7.74(s, 2H), 7.72-7.58(m, 4H), 7.53-7.47(m, 1H), 7.40-7.31(m, 2H). MS(m/z): 402.11([M-H]-).
실시예 25
2-(3,5-디플루오로-3'-이소프로폭시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(64 mg)을 중간체 18(100 mg, 0.38 mmol) 및 프탈산 무수물(112 mg, 0.76 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 122-125℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.05(s, 1H), 10.20(s, 1H), 7.83(d, J 7.5, 1H),7.66(t, J 7.3, 1H), 7.60-7.52(m, 4H), 7.37(t, J 7.8, 1H), 7.30-7.24(m, 2H), 6.96(dd, J 2.1, 8.2, 1H), 4.76(septet, J 6.0, 1H), 1.28(d, J 6, 6H). MS(m/z): 410.02([M-H]-).
실시예 26
2-(3,5-디플루오로-3'-프로폭시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(68 mg)을 중간체 19(100 mg, 0.38 mmol) 및 프탈산 무수물(112 mg, 0.76 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 128.6-132.1℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.05(s, 1H), 10.19(s, 1H), 7.83(d, J 7.7, 1H), 7.66(t, J 7.4, 1H), 7.62-7.52(m, 4H), 7.37(t, J 7.8, 1H), 7.32-7.26(m, 2H), 6.97(dd, J 2, 8.1, 1H), 4.01(t, J 6.5, 2H), 1.77-1.67(m, 2H), 0.99(t, J 7.4, 3H). MS(m/z): 410.16([M-H]-).
실시예 27
4,5-디클로로-2-(2',3-디클로로-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(110 mg)을 중간체 20(100 mg, 0.39 mmol) 및 5,6-디클로로이소벤조퓨란-1,3-디온(169 mg, 0.78 mmol)으로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 202.3-206.5℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.60(s, 1H), 10.50(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.63-7.58(m, 1H), 7.52-7.43(m, 5H). MS(m/z): 471.69([M-H]-).
실시예 28
4,5-디클로로-2-(2',3-디클로로-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(51 mg)을 중간체 5(100 mg, 0.4 mmol) 및 4,7-디클로로이소벤조퓨란-1,3-디온(173 mg, 0.8 mmol)으로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 126.9-131.4℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.96(s, 1H), 10.56(s, 1H), 7.68(s, 2H), 7.55(d, J 9.1, 2H), 7.38(t, J 7.9, 1H), 7.32-7.26(m, 2H), 6.97(dd, J 1.7, 12.2, 1H), 4.12(q, J 7, 2H), 1.34(t, J 7, 3H).
실시예 29
4,5-디클로로-2-(2',3-디클로로-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(39 mg)을 중간체 21(90 mg, 0.31 mmol) 및 프탈산 무수물(90 mg, 0.6 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 128-130℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.02(s, 1H), 10.23(s, 1H), 7.82(d, J 7.9, 1H), 7.73(s, 1H), 7.60-7.57(m, 4H), 7.37(t, J 7.9, 1H), 7.32-7.25(m, 2H), 6.99-6.96(m, 1H), 4.06(t, J 6.4, 2H), 1.73-1.68(m, 2H), 1.45(h, J 7.5, 2H), 0.94(t, J 7.4, 3H). MS(m/z): 440.19([M-H]-).
실시예 30
4,5-디클로로-2-(2'-클로로-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(150 mg)을 중간체 6(100 mg, 4.18 mmol) 및 5,6-디클로로이소벤조퓨란-1,3-디온(181 mg, 8.4 mmol)으로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 202-205.5℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.61(s, 1H), 10.45(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.62-7.58(m, 1H), 7.52-7.49(m, 1H), 7.48-7.43(m, 2H), 7.30(d, J 8.5, 2H). MS(m/z): 455.94([M-H]-).
실시예 31
2-(3-클로로-5-플루오로-3'-이소부톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(150 mg)을 중간체 22(100 mg, 4.18 mmol) 및 5,6-디클로로이소벤조퓨란-1,3-디온(181 mg, 8.4 mmol)으로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 202-205.5℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.03(s, 1H), 10.23(s, 1H), 7.82(d, J 7.4, 1H), 7.73(s, 1H), 7.70-7.57(m, 4H), 7.38(t, J 7.8, 1H), 7.32-7.26(m, 2H), 6.99(dd, J 1.7, 8.2, 1H), 3.83(d, J 6.5, 2H), 2.10-1.99(m, 1H), 1.00(d, J 6.7, 6H). MS(m/z): 439.84([M-H]-).
실시예 32
2-(2',3,5-트리플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(72 mg)을 중간체 23(100 mg, 0.44 mmol) 및 프탈산 무수물(130 mg, 0.88 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 152.2-156.3℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.06(s, 1H), 10.25(s, 1H), 7.84(d, J 7.6, 1H), 7.70-7.56(m, 4H), 7.52-7.45(m, 1H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.36-7.31(m, 2H). MS(m/z): 369.91([M-H]-).
실시예 33
2-(2',3,5-트 리클로 로바이페닐-4- 일카바모일 )벤조산:
표제 화합물(20 mg)을 중간체 24(100 mg, 0.37 mmol) 및 프탈산 무수물(130 mg, 0.88 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 182-185℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.01(s, 1H), 10.40(s, 1H), 7.82(d, J 7.2, 1H), 7.72-7.67(m, 2H), 7.64-7.59(m, 4H), 7.53-7.50(m, 1H), 7.49-7.45(m, 2H). MS(m/z): 419.61([M-H]-).
실시예 34
2-(3,5-디플루오로-3'-이소부톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(34 mg)을 중간체 25(100 mg, 0.36 mmol) 및 프탈산 무수물(106 mg, 0.72 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 112.6-116.4℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.04(s, 1H), 10.18(s, 1H), 7.83(d, J 7.5, 1H), 7.68-7.64(m, 1H), 7.62-7.52(m, 4H), 7.37(t, J 7.8, 1H), 7.33-7.25(m, 2H), 6.98(d, J 8.2, 1H), 3.84(d, J 6.5, 2H), 2.10-1.99(m, 1H), 1.00(d, J 6.7, 6H). MS(m/z): 423.95([M-H]-).
실시예 35
2-(3'-부톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(32 mg)을 중간체 26(100 mg, 0.36 mmol) 및 프탈산 무수물(106 mg, 0.72 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 119.3-123.3℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.04(s, 1H), 10.19(s, 1H), 7.83(d, J 7.4, 1H), 7.69-7.63(m, 1H), 7.62-7.52(m, 4H), 7.37(t, J 7.9, 1H), 7.32-7.26(m, 2H), 6.97(dd, J 1.6, 8, 1H), 4.05(t, J 6.4, 2H), 1.72(q, J 6.4, 2H), 1.47(h, J 7.5, 2H), 0.94(t, J 7.3, 3H). MS(m/z): 423.88([M-H]-).
실시예 36
N -(3-클로로-3'- 에톡시 -5- 플루오로바이페닐 -4-일)-2-( 히드록시메틸 ) 벤즈아미드 :
옥살릴 클로라이드(0.86 ml, 9.8 mml) 및 두 방울의 DMF를 디클로로메탄(10 ml) 내 2-(메톡시카보닐)벤조산(590 mg, 3.27 mmol)의 용액에 부가하고 0℃까지 냉각하고 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 30 분 후, 용매를 제거하여 메틸 2-(클로로포르밀)벤조에이트를 얻었다(정량적). 디클로로메탄 내 상기 중간체(401 mg, 2.03 mmol)의 용액을 디클로로메탄(5 ml) 내 중간체 10(540 mg, 2.03 mmol) 및 피리딘(0.19 ml, 2.43 mmol)의 용액에 0℃에서 부가하고 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 워크-업(CH2Cl2/H2O) 및 정제하여 메틸 2-(3-클로로-3'-에톡시-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조에이트(250 mg)를 미색 고체로 얻었다. 리튬 보로하이드리드(20 mg, 0.94 mmol)를 THF(5 ml) 내 상기 생성물(200 mg, 0.47 mmol)의 용액에 0℃에서 부가하고 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 워크-업(EtOAc/aq. 10% NH4Cl 이후 H2O) 및 정제하여 표제 화합물(30 mg)을 백색 고체로 얻었다. M.P.: 139.2-141.5℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 10.22(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.73-7.60(m, 3H), 7.54(t, J 6.7, 1H), 7.43-7.36(m, 2H), 7.33-7.26(m, 2H), 6.97(dd, J 1.8, 8.1, 1H), 5.32(t, J 5.6, 1H), 4.72(d, J 5.6, 2H), 4.12(q, J 7, 2H), 1.35(t, J 7, 3H).
실시예 37
N -(3'-에톡시-3,5- 디플루오로바이페닐 -4-일)-2-( 히드록시메틸 ) 벤즈아미드 :
디클로로메탄 내 메틸 2-(클로로포르밀)벤조에이트의 용액(실시예 37 하에서 기술된 바와 같이 제조됨, 361 mg, 2.0 mmol)을, 디클로로메탄(5 ml) 내 중간체 5(500 mg, 2.0 mmol) 및 피리딘(0.19 ml, 2.43 mmol)의 용액에 천천히 부가하고 0℃에서 교반하고 30분 동안 RT에서 교반하였다. 워크-업(CH2Cl2/H2O) 및 정제하여 메틸 2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조에이트(212 mg)를 엷은-노란색 고체로 얻었다. 리튬 보로하이드리드(21 mg, 0.96 mmol)를 THF(3 ml) 내 상기 중간체(200 mg, 0.48 mmol)의 용액에 0℃에서 부가하고 혼합물을 2 시간 동안 RT에서 교반하였다. 워크-업(EtOAc/aq. 10% NH4Cl 이후 H2O) 및 정제하여 표제 화합물(21 mg)을 백색 고체로 얻었다. M.P.: 94.8-99.1℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 10.16(s, 1H), 7.64(d, J 7.8, 1H), 7.61-7.51(m, 4H), 7.42-7.35(m, 2H), 7.32-7.26(m, 2H), 6.97(dd, J 2, 7.6, 1H), 5.31(t, J 5.6, 1H), 4.70(d, J 5.6, 2H), 4.11(q, J 7, 2H), 1.35(t, J 7, 3H).
실시예 38
2-(3-클로로-3'-에톡시-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)-6-플루오로벤조산:
표제 화합물(20 mg)을 중간체 10(100 mg, 0.38 mmol) 및 4-플루오로이소벤조퓨란-1,3-디온(125 mg, 0.75 mmol)으로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 156.3-158.2℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.42(s, 1H), 10.44(s, 1H), 7.79-7.69(m, 2H), 7.59-7.50(m, 3H), 7.42-7.34(m, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 6.97(d, J 7.6, 1H), 4.12(t, J 7, 2H), 1.33(q, J 7, 3H).
실시예 39
2-[3-클로로-5-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산:
표제 화합물(38 mg)을 중간체 27(150 mg, 0.6 mmol) 및 프탈산 무수물(176 mg, 1.2 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 153-156.5℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13.04(s, 1H), 10.28(s, 1H), 7.87-7.73(m, 5H), 7.69-7.55(m, 4H), 7.43(d, J 7.6, 1H). MS(m/z): 451.95([M-H]-).
실시예 40
2-[4-(벤질옥시)-2,6-디플루오로페닐카바모일]벤조산:
표제 화합물(134 mg)을 중간체 29(160 mg, 0.65 mmol) 및 프탈산 무수물(193 mg, 1.3 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 176.2-180.6℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12.98(bs, 1H), 9.88(s, 1H), 7.79(d, J 7.6, 1H), 7.67-7.61(m, 1H), 7.60-7.52(m, 2H), 7.45(d, J 7, 2H), 7.40(t, J 7, 2H), 7.37-7.32(m, 1H), 6.90(d, J 9.4, 2H), 5.14(s, 2H).
실시예 41
2-[3'-(시클로펜틸옥시)-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산:
표제 화합물(38 mg)을 중간체 32(150 mg, 0.6 mmol) 및 프탈산 무수물(176 mg, 1.2 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 153-156.5℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.05(s, 1H), 10.18(s, 1H), 7.83(d, J 7.6, 1H), 7.69-7.64(m, 1H), 7.62-7.49(m, 4H), 7.36(t, J 8, 1H), 7.30-7.25(m, 1H), 7.23(m, 1H), 6.95(dd, J 2, 8.1, 1H), 5.00-4.92(m, 1H), 2.00-1.90(m, 2H), 1.76-1.68(m, 4H), 1.64-1.54(m, 2H). MS(m/z): 436.13([M-H]-).
실시예 42
2-(3-클로로-3'-( 시클로펜틸옥시 )-5- 플루오로바이페닐 -4- 일카바모일 )벤조산:
표제 화합물(38 mg)을 중간체 33(100 mg, 0.33 mmol) 및 프탈산 무수물(96 mg, 0.65 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 122-126℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.02(s, 1H), 10.23(s, 1H), 7.82(d, J 7.4, 1H), 7.71(s, 1H), 7.68-7.58(m, 4H), 7.37(t, J 7.6, 1H), 7.30-7.21(m, 2H), 6.95(dd, J 2.2, 8.1, 1H), 5.00-4.93(s, 1H), 2.00-1.88(m, 2H), 1.80-1.68(m, 4H), 1.63-1.54(m, 2H). MS(m/z): 452.16([M-H]-).
실시예 43
2-[3'-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산:
표제 화합물(36 mg)을 중간체 34(40 mg, 0.15 mmol) 및 프탈산 무수물(43 mg, 0.29 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 148.2-150.5℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.05(s, 1H), 10.22(s, 1H), 7.84(d, J 7.7, 1H), 7.69-7.51(m, 8H), 7.36(t, J 74, 1H), 7.22(dd, J1.8, 9.7, 1H).
실시예 44
2-[3-클로로-3'-(디플루오로메톡시)-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산:
표제 화합물(41 mg)을 중간체 35(40 mg, 0.14 mmol) 및 프탈산 무수물(41 mg, 0.28 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 156.5-159.5℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.03(s, 1H), 10.26(s, 1H), 7.83(d, J 7.6, 1H), 7.79(s, 1H), 7.75-7.70(m, 1H), 7.69-7.58(m, 5H), 7.54(t, J 6.1, 1H), 7.37(t, J 74, 1H), 7.22(dd, J 1.8, 7.8, 1H).
실시예 45
2-(2'-클로로-3,5-디플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(41 mg)을 중간체 36(40 mg, 0.15 mmol) 및 프탈산 무수물(44 mg, 0.3 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 167-172℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.06(s, 1H), 10.23(s, 1H), 7.85(d, J 7.6, 1H), 7.69-7.65(m, 1H), 7.62-7.55(m, 2H), 7.48(d, J 8.6, 1H), 7.29(d, J 8.3, 2H), 7.08-7.00(m, 2H), 2.49(s, 3H).
실시예 46
2-(3,3',5-트리플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(37 mg) 중간체 37(40 mg, 0.15 mmol) 및 프탈산 무수물(46 mg, 0.31 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 166.2-167.8℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.04(s, 1H), 10.22(s, 1H), 7.84(d, J 7.6, 1H), 7.70-7.52(m, 5H), 7.23(d, J 9.8, 1H), 7.18(s, 1H), 6.88(d, J 10.8, 1H), 3.85(s, 3H).
실시예 47
2-[4-(벤조[ d ][1,3]디옥소l-5-일)-2,6-디플루오로페닐카바모일]벤조산:
표제 화합물(37 mg)을 중간체 38(40 mg, 0.15 mmol) 및 프탈산 무수물(46 mg, 0.31 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 166.2-167.8℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.02(s, 1H), 10.14(s, 1H), 7.83(d, J 5.9, 1H), 7.67-7.64(m, 1H), 7.60-7.56(m, 2H), 7.47(d, J 9.2, 2H), 7.38(s, 1H), 7.26(dd, J 1.5, 8.2, 1H), 7.01(d, J 8.1, 1H), 6.07(s, 2H).
실시예 48
2-[4-(벤조[ d ][1,3]디옥소l-5-일)-2-클로로-6-플루오로페닐카바모일]벤조산:
표제 화합물(23 mg)을 중간체 39(50 mg, 0.19 mmol) 및 프탈산 무수물(55 mg, 0.38 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 182-184.5℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.00(s, 1H), 10.21(s, 1H), 7.81(d, J 7.5, 1H), 7.68-7.56(m, 5H), 7.39(s, 1H), 7.26(dd, J 1.4, 9.4, 1H), 7.01(d, J 8.1, 1H), 6.08(s, 2H).
실시예 49
2-(3,5-디플루오로-3',4'-디메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(23 mg)을 중간체 40(50 mg, 0.19 mmol) 및 프탈산 무수물(55 mg, 0.38 mmol)으로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 182-184.5℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.03(s, 1H), 10.14(s, 1H), 7.83(d, J 7.6, 1H), 7.67-7.64(m, 1H), 7.58(t, J 7.1, 2H), 7.52(d, J 9.3, 2H), 7.33-7.28(m, 2H), 7.04(d, J 9, 1H), 3.86(s, 3H), 3.79(s, 3H).
실시예 50
2-(3,3',5-트리플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(35 mg)을 중간체 41(40 mg, 0.14 mmol) 및 프탈산 무수물(44 mg, 0.28 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 164-166℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.02(s, 1H), 10.25(s, 1H), 7.85-7.78(m, 2H), 7.73(d, J 11.2, 1H), 7.69-7.56(m, 3H), 7.24(d, J 9.9, 1H), 7.18(s, 1H), 6.88(d, J 10.8, 1H), 3.85(s, 3H).
실시예 51
2-(3,3'-디클로로-5-플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(41 mg)을 중간체 42(40 mg, 0.14 mmol) 및 프탈산 무수물(44 mg, 0.28 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 159.6-161.2℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.01(s, 1H), 10.25(s, 1H), 7.82(d, J 7.9, 1H), 7.79(s, 1H), 7.74(d, J 10.7, 1H), 7.69-7.57(m, 3H), 7.43(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.08(s, 1H), 3.86(s, 3H).
실시예 52
2-[4-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2,6-디플루오로페닐카바모일]벤조산:
표제 화합물(46 mg)을 중간체 43(50 mg, 0.2 mmol) 및 프탈산 무수물(59 mg, 0.40 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 176-177.5℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.02(s, 1H), 10.12(s, 1H), 7.83(d, J 7.6, 1H), 7.67(s, 2H), 7.61-7.53(m, 2H), 7.49(d, J 7.6, 1H), 7.43(d, J 9.2, 2H), 6.84(d, J 8.3, 1H), 4.57(t, J 8.7, 2H), 3.23(t, J 8.6, 2H).
실시예 53
2-[2-클로로-4-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-6-플루오로페닐카바모일]벤조산:
표제 화합물(44 mg)을 중간체 44(40 mg, 0.15 mmol) 및 프탈산 무수물(44 mg, 0.30 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 177-179℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.01(s, 1H), 10.18(s, 1H), 7.82(d, J 7.6, 1H), 7.69-7.55(m, 6H), 7.50(d, J 8.2, 1H), 6.85(d, J 8.4, 1H), 4.58(t, J 8.8, 2H), 3.23(t, J 8.8, 2H).
실시예 54
2-[4-(1,3-디메틸-1H- 인다졸 -5-일)-2,6- 디플루오로페닐카바모일 ]벤조산:
표제 화합물(16 mg)을 중간체 45(25 mg, 0.09 mmol) 및 프탈산 무수물(27 mg, 0.18 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 276.4-277.5℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.02(s, 1H), 10.14(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.83(d, J 7.2, 1H), 7.79(d, J 9, 1H), 7.68-7.57(m, 6H), 3.98(s, 1H), 2.53(s, 3H).
실시예 55
2-(3'-클로로-3,5-디플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(37 mg)을 중간체 46(35 mg, 0.13 mmol) 및 프탈산 무수물(39 mg, 0.25 mmol)을 백색 고체로 얻었다. M.P.: 171-175℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.04(s, 1H), 10.22(s, 1H), 7.83(d, J 7.7, 1H), 7.70-7.55(m, 5H), 7.42(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.07(s, 1H), 3.85(s, 3H).
실시예 56
2-(3-클로로-5-플루오로-3',4'-디메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(24 mg)을 중간체 47(30 mg, 0.1 mmol) 및 프탈산 무수물(31 mg, 0.2 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 179.6-182.1℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.0(s, 1H), 10.18(s, 1H), 7.82(d, J 7.7, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68-7.57(m, 4H), 7.33-7.28(m, 2H), 7.04(d, J 8.8, 1H), 3.86(s, 3H), 3.79(s, 3H).
실시예 57
2-(2',3-디클로로-5-플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(54 mg)을 중간체 48(30 mg, 0.1 mmol) 및 프탈산 무수물(30 mg, 0.2 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 165-167℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.03(s, 1H), 10.27(s, 1H), 7.83(d, J 7.4, 1H), 7.70-7.57(m, 3H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.43(d, J 10, 1H), 7.08-7.01(m, 2H), 3.80(s, 3H).
실시예 58
2-(2',3,5-트리플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(23 mg)을 중간체 49(30 mg, 0.1 mmol) 및 프탈산 무수물(38 mg, 0.22 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 173.4-176.5℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.04(s, 1H), 10.24(s, 1H), 7.84(d, J 7.7, 1H), 7.67(t, J 7.1, 1H), 7.60(t, J 8, 2H), 7.41(d, J 8.6, 2H), 7.27(t, J 9.5, 1H), 7.15-7.12(m, 1H), 7.03-6.96(m, 1H), 3.80(s, 3H).
실시예 59
2-(4'-클로로-3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(42 mg)을 중간체 50(80 mg, 0.3 mmol) 및 프탈산 무수물(85 mg, 0.6 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 156.1-158.3℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.04(s, 1H), 10.21(s, 1H), 7.84(d, J 12.6, 2H), 7.70-7.57(m, 4H), 7.55-7.49(m, 1H), 7.46(s, 1H), 7.34(d, J 8.1, 1H), 3.97(s, 3H).
실시예 60
2-(3,4'-디클로로-5-플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(63 mg)을 중간체 51(80 mg, 0.27 mmol) 및 프탈산 무수물(83 mg, 0.55 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 147.6-150.4℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.02(s, 1H), 10.24(s, 1H), 7.85-7.79(m, 2H), 7.73(d, J 7.8, 1H), 7.70-7.58(m, 3H), 7.51(d, J 8.1, 1H), 7.46(s, 1H), 7.34(d, J 6.5, 1H), 3.97(s, 3H).
실시예 61
2-(3-클로로-2',5-디플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(40 mg)을 중간체 52(70 mg, 0.26 mmol) 및 프탈산 무수물(76 mg, 0.52 mmol)로부터 미색 고체로 얻었다. M.P.: 160.1-163.5℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.05(s, 1H), 10.28(s, 1H), 7.83(d, J 7.3, 1H), 7.70-7.51(m, 5H), 7.28(d, J 9.5, 1H), 7.17-7.11(m, 1H), 7.05-6.97(m, 1H), 3.81(s, 3H).
실시예 62
2-(3,4',5-트리플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(60 mg)을 중간체 53(200 mg, 0.79 mmol) 및 프탈산 무수물(230 mg, 1.58 mmol)로부터 미색 고체로 얻었다. M.P.: 125.6-128.8℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.04(s, 1H), 10.18(s, 1H), 7.83(d, J 7.6, 1H), 7.68-7.64(m, 1H), 7.63-7.54(m, 4H), 7.50(d, J 8, 1H), 7.35-7.28(m, 2H), 3.94(s, 3H).
실시예 63
2-[2,6-디플루오로-4-(3-메틸-1 H -인돌-5-일)페닐카바모일]벤조산:
표제 화합물(84 mg)을 중간체 54(66 mg, 0.25 mmol) 및 프탈산 무수물(75 mg, 0.51 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 182-186.5℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.03(s, 1H), 10.86(s, 1H), 10.11(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.83(d, J 7.3, 1H), 7.69-7.63(m, 1H) 7.62-7.57(m, 2H), 7.52(d, J 9.3, 2H), 7.45(d, J 8.5, 1H), 7.40(d, J 8.4, 1H), 7.15(s, 1H), 2.31(s, 3H).
실시예 64
2-[2,6-디플루오로-4-(3-메틸-1 H -인다졸-5-일)페닐카바모일]벤조산:
표제 화합물(38 mg)을 중간체 55(50 mg, 0.19 mmol) 및 프탈산 무수물(57 mg, 0.39 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 179-184℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 12.79(bs, 1H), 10.15(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.84(d, J 7.3, 1H), 7.73(d, J 7.3, 1H), 7.69-7.65(m, 1H), 7.62-7.55(m, 4H), 7.53(d, J 8.7, 1H), 6.02(bs, 1H), 2.54(s, 3H).
실시예 65
2-(3-클로로-3'-에틸-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(38 mg)을 중간체 56(50 mg, 0.19 mmol) 및 프탈산 무수물(57 mg, 0.39 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 179-184℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.02(bs, 1H), 10.22(s, 1H), 7.82(d, J 7.7, 1H), 7.74-7.54(m, 7H), 7.39(t, J 7.6, 1H), 7.27(d, J 7.6, 1H).2.68(q, J 7.6, 2H), 1.23(t, J 7.6, 3H).
실시예 66
2-(3-클로로-3'-에톡시-2',5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(54 mg)을 중간체 57(60 mg, 0.21 mmol) 및 프탈산 무수물(63 mg, 0.42 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 160-163℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.04(s, 1H), 10.29(s, 1H), 7.83(d, J 7.6, 1H), 7.70-7.55(m, 4H), 7.51(d, J 10, 1H), 7.26-7.21(m, 2H), 7.16-7.10(m, 1H), 4.14(q, J 6.8, 2H), 1.37(t, J 6.8, 3H).
실시예 67
2-[2-클로로-4-(2,3- 디히드로벤조[ b ][1,4]디옥신 -6-일)-6- 플루오로페닐카바모일 ]벤조산:
표제 화합물(54 mg)을 중간체 58(60 mg, 0.21 mmol) 및 프탈산 무수물(63 mg, 0.42 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 147-151℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.02(s, 1H), 10.19(s, 1H), 7.82(d, J 7.5, 1H), 7.68-7.53(m, 5H), 7.29(d, J 2.1, 1H), 7.24(dd, J 2.1, 8.4, 1H), 6.94(d, J 8.4, 1H), 4.28(s, 4H).
실시예 68
2-[3-클로로-5-플루오로-3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산:
표제 화합물(21 mg)을 중간체 59(80 mg, 0.25 mmol) 및 프탈산 무수물(74 mg, 0.5 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 133-137℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.02(s, 1H), 10.25(s, 1H), 7.86-7.79(m, 2H), 7.72(d, J 10.5, 1H), 7.70-7.55(m, 3H), 7.48-7.42(m, 3H), 7.15-7.06(m, 1H), 4.88(q, J 9.3, 2H).
실시예 69
2-(3-플루오로-3'- 메톡시바이페닐 -4- 일카바모일 )벤조산:
표제 화합물(82 mg)을 중간체 60(150 mg, 0.69 mmol) 및 프탈산 무수물(200 mg, 1.4 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 141-143℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.04(s, 1H), 10.23(s, 1H), 7.97-7.93(m, 1H), 7.87(d, J 7.5, 1H), 7.70-7.50(m, 5H), 7.37(t, J 7.9, 1H), 7.29-7.20(m, 2H), 6.94(d, J 6.1, 1H), 3.82(s, 3H).
실시예 70
2-(3'-에톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(82 mg)을 중간체 61(150 mg, 0.69 mmol) 및 프탈산 무수물(200 mg, 1.4 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 141-143℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.03(s, 1H), 10.41(s, 1H), 7.87(d, J 7.6, 1H), 7.76(d, J 8.6, 2H), 7.69-7.61(m, 3H), 7.60-7.52(m, 2H), 7.33(t, J 7.9, 1H), 7.20(d, J 7.8, 1H), 7.14(s, 1H), 6.87(dd, J 2.1, 8.0, 1H), 4.07(q, J 7, 2H), 1.34(t, J 7, 2H).
실시예 71
2-[3'-(에틸티오)-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산:
표제 화합물(65 mg)을 중간체 62(150 mg, 0.69 mmol) 및 프탈산 무수물(200 mg, 1.4 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 137.8-142.1℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.03(s, 1H), 10.2(s, 1H), 7.84(d, J 7.6, 1H), 7.70-7.52(m, 7H), 7.42(t, J 7.7, 1H), 7.34(d, J 7.6, 1H), 3.08(q, J 7.3, 2H), 1.26(t, J 7.3, 3H). MS(m/z): 413.80([M+H]+).
실시예 72
2-[3'-(에틸설피닐)-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산:
옥손(241 mg, 0.39 mmol)을 물-아세톤(1:1, 4.2 ml) 내 실시예 71(210 mg, 0.43 mmol)의 용액에 부가하고 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에서 형성된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(95 mg)을 백색 고체로 얻었다. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.04(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.14(d, J 7.8, 1H), 7.91(d, J 7.8, 1H), 7.84(d, J 7.3, 1H), 7.77(t, J 7.8, 1H), 7.72-7.64(m, 3H), 7.62-7.56(m, 2H), 3.41(q, J 7.3, 2H), 1.13(t, J 7.3, 3H). MS(m/z): 430.07([M+H]+).
실시예 73
2-(3'-시클로프로폭시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(96 mg)을 중간체 63(160 mg, 0.61 mmol) 및 프탈산 무수물(181 mg, 1.2 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 125-127℃. MS(m/z): 410.2([M+H]+).
실시예 74
2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)-6(5)-메틸벤조산:
표제 화합물(75 mg)을 중간체 5(200 mg, 0.8 mmol) 및 4-메틸이소벤조퓨란-1,3-디온(260 mg, 1.6 mmol)으로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 138-140℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.02(s, 1H), 10.09(s, 1H), 7.77(d, J 7.8, 1H), 7.52(d, J 9.3, 3H), 7.47-7.41(m, 1H), 7.38(t, J 7.9, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 6.98-6.95(m, 1H), 4.11(q, J 6.9, 2H), 2.41(s, 3H), 1.35(t, J 6.9, 3H). MS(m/z): 410.07([M-H]-).
실시예 75
2-[4-(3-에틸-1 H -인돌-5-일)-2,6-디플루오로페닐카바모일]벤조산:
표제 화합물(75 mg)을 중간체 65(250 mg, 0.992 mmol) 및 프탈산 무수물(271 mg, 1.84 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 157.9-160.9℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.03(s, 1H), 10.88(s, 1H), 10.11(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.83(d, J 7.3, 1H), 7.69-7.63(m, 1H), 7.62-7.56(m, 2H), 7.51(d, J 9.3, 2H), 7.47-7.39(m, 2H), 7.16(s, 1H), 2.75(q, J 7.4, 2H), 1.28(t, J 7.4, 3H). MS(m/z): 418.75([M-H]-).
실시예 76
2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)니코틴산:
표제 화합물(15 mg)을 중간체 5(150 mg, 0.6 mmol) 및 퍼로[3,4-b]피리딘-5,7-디온(180 mg, 1.2 mmol)으로부터 회색 고체로 얻었다. M.P.: 207-210℃. MS(m/z): 399.08([M+H]+).
실시예 77
4-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)니코틴산:
표제 화합물(10 mg)을 중간체 5(100 mg, 0.4 mmol) 및 퍼로[3,4-c]피리딘-1,3-디온(119 mg, 0.8 mmol)으로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 219-221℃. MS(m/z): 399.01([M+H]+). 위치화학적 배열은 종래의 보고서, 예컨대 Nailton et. al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010, 20(1), 74-77을 기초로 한다.
실시예 78
2-[3'-(에틸티오)-2,3,5,6- 테트라플루오로바이페닐 -4- 일카바모일 ]벤조산:
표제 화합물(82 mg)을 중간체 66(280 mg, 0.93 mmol) 및 프탈산 무수물(206 mg, 1.4 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 158-160℃. MS(m/z): 448.29([M-H]-).
실시예 79
2-(2'-클로로-2- 플루오로 -5'- 메톡시바이페닐 -4- 일카바모일 )벤조산:
표제 화합물(50 mg)을 중간체 67(210 mg, 0.83 mmol) 및 프탈산 무수물(185 mg, 1.2 mmol)로부터 회색 고체로 얻었다. M.P.: 185-187℃. MS(m/z): 398.24([M-H]-).
실시예 80
2-(3-플루오로-3'-프로폭시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(14 mg)을 중간체 68(170 mg, 0.7 mmol) 및 프탈산 무수물(153 mg, 1.03 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 116-119℃. MS(m/z): 394.2([M+H]+).
실시예 81
2-(3'-프로폭시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(60 mg)을 중간체 69(60 mg, 0.26 mmol) 및 프탈산 무수물(58 mg, 0.4 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 152-154℃. MS(m/z): 376.2([M+H]+).
실시예 82
2-[3'-(에틸티오)-2-플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산:
표제 화합물(200 mg)을 중간체 70(430 mg, 1.74 mmol) 및 프탈산 무수물(380 mg, 2.6 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 74-76℃. MS(m/z): 395.72([M+H]+).
실시예 83
2-[3,5-디플루오로-3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산:
표제 화합물(80 mg)을 중간체 71(88 mg, 0.29 mmol) 및 프탈산 무수물(86 mg, 0.58 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 152-156℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.04(s, 1H), 10.19(s, 1H), 7.84(d, J 7.2, 1H), 7.68-7.53(m, 6H), 7.46-7.41(m, 2H), 7.13-7.06(m, 1H), 4.87(q, J 9, 2H).
실시예 84
2-(3'-에틸-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(15 mg)을 중간체 72(170 mg, 0.73 mmol) 및 프탈산 무수물(210 mg, 1.45 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 132-136℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 13.04(s, 1H), 10.18(s, 1H), 7.83(d, J 7.3, 1H), 7.69-7.48(m, 7H), 7.39(t, J 7.6, 1H), 7.26(d, J 7.3, 1H), 2.67(q, J 7.6, 2H), 1.23(t, J 7.6, 3H).
실시예 85
2-(바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(46 mg)을 바이페닐-4-아민(65 mg, 0.38 mmol) 및 프탈산 무수물(85 mg, 0.58 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 276-278℃. MS(m/z): 318.1([M+H]+).
실시예 86
2-(2'-클로로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(223 mg)을 중간체 73(170 mg, 0.83 mmol) 및 프탈산 무수물(185 mg, 1.25 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 243-247℃. MS(m/z): 352.1([M+H]+).
실시예 87
2-(3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(223 mg)을 중간체 74(170 mg, 0.83 mmol) 및 프탈산 무수물(185 mg, 1.25 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 243-247℃. MS(m/z): 348.2([M+H]+).
실시예 88
2-[3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산:
표제 화합물(110 mg)을 중간체 75(280 mg, 1.1 mmol) 및 프탈산 무수물(245 mg, 1.66 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 154.4-158.5℃. MS(m/z): 402.2([M+H]+).
실시예 89
2-[3'-(에틸티오)-2,6-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산:
표제 화합물(50 mg)을 중간체 76(240 mg, 0.9 mmol) 및 프탈산 무수물(200 mg, 1.35 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 162-167℃. MS(m/z): 414.2([M+H]+).
실시예 90
2-(3'-에틸바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(96 mg)을 중간체 77(100 mg, 0.5 mmol) 및 프탈산 무수물(110 mg, 0.76 mmol)로부터 미색 고체로 얻었다. M.P.: 178-182℃. MS(m/z): 346.2([M+H]+).
실시예 91
2-(3'-부톡시-2,3,5,6- 테트라플루오로바이페닐 -4- 일카바모일 )벤조산:
표제 화합물(130 mg)을 중간체 78(180 mg, 0.57 mmol) 및 프탈산 무수물(127 mg, 0.86 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 215.5-218.5℃. MS(m/z): 460.18([M-H]-).
실시예 92
2-(3'-부톡시-3-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(130 mg)을 중간체 79(170 mg, 0.65 mmol) 및 프탈산 무수물(145 mg, 0.98 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 102-105℃. MS(m/z): 406.17([M-H]-).
실시예 93
2-[3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산:
표제 화합물(50 mg)을 중간체 8(200 mg, 0.69 mmol) 및 프탈산 무수물(150 mg, 1.03 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 158-160℃. MS(m/z): 435.93([M-H]-).
실시예 94
2-(3'-시클로프로폭시-3-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(120 mg)을 중간체 80(100 mg, 0.41 mmol) 및 프탈산 무수물(91 mg, 0.62 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 134.5-137.5℃. MS(m/z): 390.27([M-H]-).
실시예 95
2-(3'-시 클로프로폭시바 이페닐-4- 일카바모일 )벤조산:
표제 화합물(90 mg)을 중간체 81(98 mg, 0.43 mmol) 및 프탈산 무수물(96 mg, 0.65 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 150.2-154.3℃. MS(m/z): 372.14([M-H]-).
실시예 96
2-(3'-부톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(37 mg)을 중간체 82(80 mg, 0.33 mmol) 및 프탈산 무수물(73 mg, 0.5 mmol)과 백색 고체로 얻었다. M.P.: 155-157℃. MS(m/z): 388.38([M-H]-).
실시예 97
2-(3'-부톡시-2-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(171 mg)을 중간체 83(240 mg, 0.92 mmol) 및 프탈산 무수물(205 mg, 1.3 mmol)과 백색 고체로 얻었다. M.P.: 164-167℃. MS(m/z): 406.31([M-H]-).
실시예 98
2-(3'-부톡시-2,6-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산:
표제 화합물(91 mg)을 중간체 84(170 mg, 0.6 mmol) 및 프탈산 무수물(136 mg, 0.9 mmol)로부터 미색 고체로 얻었다. M.P.: 181.1-184.2℃. MS(m/z): 423.95([M-H]-).
실시예 99
2-[2,6-디플루오로-4-(3-프로필-1 H -인돌-5-일) 페닐카바모일 ]벤조산:
표제 화합물(150 mg)을 중간체 86(240 mg, 0.84 mmol) 및 프탈산 무수물(186 mg, 1.25 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 76-80℃. 1H-NMR(δ ppm, DMSO-d 6, 400 MHz): 10.88(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.81(d, J 6.6, 1H), 7.75-7.71(m, 1H), 7.53-7.47(m, 5H), 7.44-7.38(m, 2H), 7.14(s, 1H), 2.72(t, J 7.4, 2H), 1.69(h, J 7.5, 2H), 0.96(t, J 7.3, 3H). MS(m/z): 433.13([M-H]-).
실시예 100
2-[2-클로로-4-(3-에틸-1 H -인돌-5-일)-6-플루오로페닐카바모일] 벤조산:
표제 화합물(25 mg)을 중간체 87(60 mg, 0.21 mmol) 및 프탈산 무수물(46 mg, 0.31 mmol)로부터 백색 고체로 얻었다. M.P.: 98-102℃. MS(m/z): 435.23([M-H]-).
생물학적 분석
본 발명의 화합물의 특성은 다수의 생물학적 및 약리학적 분석에 의해 확인될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 수행될 수 있는 상기 생물학적 및 약리학적 분석이 이하에 예시된다. 유사하게 본 발명의 화합물은 또한 다른 분석 가령 사람 전혈 및 PBMC 내의 시토카인(IL-17 및 인터페론 감마) 평가를 이용하여 시험될 수 있다.
본 발명의 화합물의 다양한 치료적 가능성을 확립하기 위해 본 발명의 화합물은 또한 다양한 동물 모델에서 시험될 수 있다.
1. 시험관 내( IN - VITRO ) DHODH 저해 분석
본 발명의 화합물의 특성은 다수의 생물학적/약리학적 분석에 의해 확인될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 수행될 수 있는 상기 생물학적/약리학적 분석이 이하에 예시된다. 유사하게 본 발명의 화합물은 또한 다른 분석 가령 사람 전혈 및 PBMC 내의 시토카인(IL-17, 인터페론 감마 등) 평가를 이용하여 시험될 수 있다.
디히드로 - 오로테이트 탈수소효소 저해 분석
디히드로-오로테이트 탈수소효소(DHODH)는 피리미딘의 신생( de novo )의 생합성 동안 디히드로-오로테이트의 오로테이트로의 환원을 촉매한다. U937 막 제조에서의 DHODH 활성의 저해를 2,6 디클로로인도페놀(DCIP)의 디히드로-오로테이트 유도 환원에 의해 측정하였다.
U937 세포를 1 mM EDTA를 함유하는 20 mM 트리스/HCl(pH 7.2)에서 균질화하였다. 세포 잔해를 10 분 동안 2000 x g로 원심분리에 의해 제거하였다. 상청액을 160000 x g로 4℃에서 1시간 동안 원심분리함으로써 막 분획을 펠렛화하였고, 125 mM 수크로오스 및 150 mM NaCl을 함유하는 완충액으로 세척하였다. 세척 후, 얼음 상에서 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 및 1% 옥틸 글루코시드를 함유하는 20 mM 트리스/HCl에 상기 펠렛을 1 시간 동안 용해시켰다. 미립자 물질을 4℃에서 1 시간 동안 100000 x g로 원심분리에 의해 제거하였다. 96-웰 플레이트에서 원하는 농도로 저해제를 함유하는 분석 혼합물(200 μM CoQD, 500 μM 디히드로-오로테이트, 100 mM HEPES pH 8.0 내 75 μM DCIP, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 0.05% 트리톤 X-100)에 추출물(~50 μg 단백질)을 부가하였다. 혼합물을 37 ℃에서 4 시간 동안 배양하고, 이후 플레이트 리더(BMG Labtech., 독일) 상에서 600 nm의 흡광도의 변화를 측정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 이용하여 데이터를 분석하였다. 각각의 화합물에 대한 IC50을 디히드로-오로테이트 환원의 백분율 저해를 기초로 결정하였다.
결과:
Figure 112012100630119-pct00019
Figure 112012100630119-pct00020
2. 마우스 지라세포로부터의 IL -17 방출의 저해: Balb/c 마우스에서 분리된 지라세포를 RPMI 매체에 1 x 106 세포/ml의 농도로 재-현탁하고 6 웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 15 분 동안 원하는 농도의 저해제와 함께 배양하였고, 10 ng/ml PMA + 1 μM 이오노마이신으로 유도시켰다. 3 시간 배양 후에, 상청액을 수집하여 ELISA 키트를 사용하여 IL-17 농도를 분석하였다. 그래프패드 프리즘을 사용하여 데이터를 분석하였다. 각각의 화합물에 대한 IC50을 대조군과 비교시 시험 화합물로 인한 백분율 저해를 기초로 결정하였다.
결과:
Figure 112012100630119-pct00021
3. 유동 세포분석법에 의한 IL -17 생성 세포의 측정: 사람 혈액으로부터 분리된 PBMC를 자극시키고 원하는 농도의 시험 화합물로 처리한 후 시토스팀(Cytostim)(Milteny Biotech, 독일)으로 자극시켰다. 4 시간 후, 제조사의 지시에 따라 IL-17 분비 분석 키트를 이용하여 IL-17 분비 세포를 염색하고, PBMC 집단 내의 전체 CD4+ 세포를 정규화하였다. 그래프패드 프리즘을 사용하여 데이터를 분석하였다. 예를 들면 실시예 29는 1 μM로 시험시 IL17의 43.6 % 저해를 나타냈다. 결과는 DHODH 저해의 독립적인 IL17 방출을 저해하는 본 발명의 화합물의 가능성을 나타낸다.
4. 말초 혈액 단핵 세포( PBMC ) 내 시토카인 방출 및 증식의 시험관 내( In Vitro) 저해
a. PHA 유도 PBMC 증식의 저해: 처음 수집된 HWB로부터 PBMC를 히스토파크(Histopaque)를 이용하여 밀도 구배에 의해 분리하고 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 웰을 원하는 농도의 저해제와 함께 15 분 동안 배양하였다. 95% CO2를 함유하는 대기 중에 37℃에서 2 μM의 피토헤마글루티닌의 부가에 의해 증식을 유도하였다. 48 시간 후에 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT) 분석을 이용하여 생존력을 측정하였다. 그래프패드 프리즘을 사용하여 데이터를 분석하였다. 각각의 화합물에 대한 백분율 저해 및/또는 GI50 값을 대조군과 비교시 시험 화합물로 인한 백분율 저해를 기초로 하여 결정하였다. 예를 들면 실시예 29, 42 및 75는 10 μM로 시험시 70 % 초과의 저해를 나타냈다.
b. PHA 유도 시토카인 ( IL17 ) 방출의 저해: 처음 수집된 HWB로부터 PBMC를 히스토파크를 이용하여 밀도 구배에 의해 분리하고 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 웰을 원하는 농도의 저해제와 함께 15 분 동안 배양하였다. 95% CO2를 함유하는 대기 중에 37℃에서 2 μM의 피토헤마글루티닌의 부가에 의해 증식을 유도하였다. 48 시간 후에 ELISA에 의한 시토카인의 평가를 위해 상청액을 수집하였다. 그래프패드 프리즘을 사용하여 데이터를 분석하였다. 각각의 화합물에 대한 백분율 저해 및 IC50 값을 대조군과 비교시 시험 화합물로 인한 백분율 저해를 기초로 하여 결정하였다. 예를 들면 실시예 5는 10 μM로 시험시 50 % 초과의 저해를 나타냈다.
c. 사람 전혈 내 PHA 유도 CD4 + 세포 증식의 저해: HWB를 원하는 농도의 저해제로 처리하고 5 μM PHA로 유도시켰다. 48 시간 후에 %CD4+ 세포 생존력을 유동 세포분석법에 의해 측정하였다. 그래프패드 프리즘을 사용하여 데이터를 분석하였다. 각각의 화합물에 대한 백분율 저해 및 IC50 값을 대조군과 비교시 시험 화합물로 인한 백분율 저해를 기초로 하여 결정하였다. 예를 들면 실시예 29 및 75는 1 μM로 시험시 65 % 초과의 저해를 나타냈다.
d. PBMC 내 PHA 유도 CD4 + 세포 증식의 저해: 분리된 PBMC를 원하는 농도의 저해제로 처리하고 5 μM PHA로 유도시켰다. 48 시간 후에 %CD4+ 세포 생존력을 유동 세포분석법에 의해 측정하였다. 그래프패드 프리즘을 사용하여 데이터를 분석하였다. 각각의 화합물에 대한 백분율 저해 및 IC50 값을 대조군과 비교시 시험 화합물로 인한 백분율 저해를 기초로 하여 결정하였다. 예를 들면 실시예 29 및 75는 1 μM로 시험시 90 % 초과의 저해를 나타냈다.
5. 단일 경구 투여 간독성 분석:
18 내지 25 g의 범위의 중량을 갖는, 8 내지 10 주령 BALB/cJ(n= 4 또는 5/성별) 마우스가 사용되었다. 이들을 조절된 온도 및 습도 및 12-시간 낮/밤 주기의 조건 하에서 사육하였다. 상기 마우스는 병에 든 식수로의 자유로운 접근이 허용되었고 자의로 표준 먹이를 섭취하였다. 상기 마우스는 사용 전 1 주일 동안 적응될 수 있었다. 시험 당일에 마우스를 12 시간 동안 밤새 단식시켰고, 시험 항목 제형(100mg/kg.b.wt/po) 또는 비히클(10ml/kg.b.wt/po)을 경구로 투여하였고 시험 항목 투여 4시간 후에 먹이를 주었다. 투여 후 24 시간 후에 모든 동물의 외곽 부비강으로부터 혈액 시료를 수집하여 혈청을 분리하여 간독성을 평가하였다. 간 기능의 생화학적 평가를 Sigma사(St. Louis, MO)에서 시판되는 키트를 사용하여 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파르트산염 아미노전이효소(AST)의 혈청 효소 활성을 측정함으로써 결정하였다.
결과: 본 발명의 화합물은 비-간독성인 것으로 나타났고 데이터는 본 명세서에서 이하의 표 4에 개시된 바와 같다.
Figure 112012100630119-pct00022
6. 생체 내( In - vivo ) 동물 모델을 이용한, 다양한 항-염증 및 자가면역 장애에서의 DHODH 조절제의 유용성 평가가 이하에서 제시된 바와 같은 방법론을 이용하여 확립되었거나 확립될 수 있다.
i. 위스타 ( Wistar ) 래트 내 콘카나발린 유도 림프구 증식의 저해: 콘(Con) A는 사람 내 바이러스 감염의 발달에 포함되기 때문에, 높은 수준의 세포독성 T-림프구를 갖는 실험동물을 제조하기 위해 흔히 사용된다. 래트 내 림프구 증식에 대한 저해제의 효과를 평가하기 위해서, 동물들을 10 mg/kg po의 본 발명의 화합물로 처리하였고, 이후 5 mg/kg 콘카나발린 A를 정맥내 투여하였다. 48 시간 후에 메도닉(Medonic) 혈액 분석기 상에서 림프구의 수를 측정하였다. 데이터는 시험 화합물로 처리시 말초 혈액 림프구의 ~75% 감소를 나타내었으며, 이는 면역-매개 장애 가령 류마티스 관절염에서의 상기 화합물의 치료적 가능성을 암시한다.
ii . Balb /c 마우스 내 콘카나발린 유도 IL -17 방출의 저해: Balb/c 마우스를 10 mg/kg po의 시험 화합물로 처리한 후에 20 mg/kg 콘카나발린 A를 정맥내 투여하였다. 2 시간 후에 혈장을 수득하여 ELISA에 의해 IL-17 방출의 저해를 측정하였다. 시험 화합물은 Th17 세포로부터 투여량-의존적 방식으로 IL-17 분비를 감소시켰다.
iii . Balb /c 마우스 내 TNBS 유도 대장염의 저해: 암컷 BALB/c 마우스는 밤새 단식되고, 이소플로우란 마취제 하에서 동시에, PBS, 50% 에탄올/PBS, 또는 50% 에탄올/20 mg/kg TNBS(40 μL 관장제)가 투여될 것이다(연구 제1일). 동물들은 비히클, 덱사메타손(5 mg/kg), 또는 시험 화합물이 예를 들면 25 mg/kg로 경구 투여될 것이다. 투여는 연구 제1일에 시작될 것이다(TNBS 관장 5 시간 후). 마우스는 제7일에 안락사될 것이다. 본질적으로 이전에 공개된 연구에 따라 다양한 대장염의 파라미터가 측정될 것이다(Fitzpatrick et al., inflammatory Bowel Diseases, 2010 참조).
다양한 항-염증 및 자가면역 장애에서 DHODH 조절제의 영향이 시험될 수 있는 다른 생체 내(in-vivo) 모델은 수컷 DBA/a Ola HSD 마우스 내 콜라겔-유도 관절염 및 C57/Bl6J 마우스 내 만성 실험적 자가면역 뇌척수염을 포함하고: 설치류 모델 내 콜라겔 유도 관절염이 상기 질환의 발달을 설명 및 이해하기 위해, 게다가 사람 류마티스 관절염에 대한 치료적 표적의 확인을 위한 대용물의 역할을 위해 널리 사용되어 왔다. 마우스는 이소플루란으로 마취되고 프로인트 완전 항원보강제(Freund's complete adjuvant) 주사제 내 150μl의 소(bovine) 제2형 콜라겐이 제공되었다 (제0일 및 제21일). 처리는 연구 제0일에 시작되었고, 매일 하루에 한번 계속된다(po, qd). 제18일이 시작하면, 각각의 발(오른쪽 앞발, 왼쪽 앞발, 오른쪽 뒷발, 왼쪽 뒷발)에 대한 일일 임상적 점수가 주어지고 희생의 날(제34일)까지 계속된다.
실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)은 중추신경계의 염증 질환이고, 다발성 경화증의 동물 모델로서 널리 사용된다. 동물들은 제0일에 정맥내로 백일해 독성이 투여되고 피하로 수초 희돌기교세포 글리코단백질(MOG)이 투여된다. 처리는 제0일에 시작되고 희생될 때까지 계속된다. EAE의 발달은 제9일 내지 제 42일에 관찰된다. 처리 기간의 종료시, 동물들은 조직병리학적 분석 뿐만 아니라 혈장 내 시토카인 평가를 위해 희생된다.
본 명세서에서 본 발명이 특정 구체예에 대하여 기술되었다 하더라도, 이들 구체예는 단지 본 발명의 원칙 및 적용을 예시한 것으로 이해되어야 한다. 따라서 상기 및 첨부된 청구 범위에 기술된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남 없이 많은 변형이 예시적인 구체예에 실시될 수 있고 다른 구성들이 고안될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 출원에 인용된 모든 간행물 및 특허 및/또는 특허 출원은 각각의 개별적인 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참고로서 본 명세서에 포함되는 것으로 나타나는 것과 같은 정도로 참고로서 본 명세서에 포함된다.

Claims (30)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체(거울상이성질체 또는 부분입체이성질체), 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017120882812-pct00023

    여기서
    링 A는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는 모노시클릭 아릴 및 치환되거나 치환되지 않는 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 나타나는 경우 X는 독립적으로 CR4 또는 N이고;
    링 B는
    Figure 112017120882812-pct00032
    및
    Figure 112017120882812-pct00033
    에서
    독립적으로 선택되고;
    R은 수소이고;
    R1은 -COOH, -CH2OH 및 -SO3H로부터 선택되고;
    L1은 부재이고, L2는 부재이거나 -OCH2-이고;
    Cy는 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 헤테로시클기, 치환되거나 치환되지 않는 아릴 및 치환되거나 치환되지 않는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각 나타나는 경우 Y는 O이고;
    각각 나타나는 경우 n은 독립적으로 정수 0, 1, 2, 3, 또는 4를 나타내며;
    각각 나타나는 경우 q는 독립적으로 정수 0,1 또는 2를 나타내고;
    상기 용어 "치환된"은 수소, 히드록시, 할로겐, 카복실, 시아노, 니트로, 옥소(=O), 티오(=S), 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릭 링, 헤테로시클릭알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 구아니딘, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), - NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -ONO2로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의한 치환을 의미하되, 여기서 각각의 상기 기 내의 Rx, Ry 및 Rz는 수소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릭 링, 헤테로시클릭알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬일 수 있거나, Rx, Ry 및 Rz중 어느 두 개는 결합되어 포화되거나 불포화된 3-10 원 링을 형성할 수 있고, 상기 링은 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRX 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, 치환체 R1을 포함하는 링 A는 다음으로부터 선택되고
    Figure 112017120882812-pct00034

    이는 하나 이상의 R4로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 -COOH인 화합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 각각 나타나는 경우 X는 CH, C-Cl, C-F 또는 N인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 각각 나타나는 경우 X1은 CH 또는 N인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X2는 CH, C-Cl 또는 C-F인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X3은 C-Cl 또는 C-F인 화합물.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, L1 및 L2는 부재인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, L1은 부재이고 L2는 -O-CRaRb인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 여기서 Cy는
    Figure 112017120882812-pct00035

    이고 이는 하나 이상의 R4로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  14. 다음 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체(거울상이성질체 또는 부분입체이성질체), 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017120882812-pct00027

    여기서
    X를 포함하는 링 A는 다음에서 선택되고
    Figure 112017120882812-pct00036

    이는 하나 이상의 R4로 추가로 치환될 수 있고, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, -ORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=Y)-Ra, -C(=Y)-ORa, -C(=Y)-NRaRb,-S(=O)q-NRaRb, 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알케닐, 치환되거나 치환되지 않는 알키닐, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않는 시클로알케닐로부터 선택되거나, 두 R4 치환기가 존재할 경우, 이들은 결합되어 치환되거나 치환되지 않는 포화되거나 불포화된 3-10 원 링을 형성할 수 있고, 상기 링은 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRa 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함할 수 있고, 또는 대안적으로 두 R4 치환기가 방향족 링 상에서 서로에게 오르소인 경우 결합되어 치환되거나 치환되지 않는 포화되거나 불포화된 4-10 원 링을 형성할 수 있고, 상기 링은 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRa 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
    R1은 독립적으로 -COOH, -CH2OH 및 -SO3H로부터 선택되고;
    링 B는 다음에서 선택되고
    Figure 112017120882812-pct00037

    이는 하나 이상의 R4로 추가로 치환될 수 있고, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, -ORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=Y)-Ra, -C(=Y)-ORa, -C(=Y)-NRaRb,-S(=O)q-NRaRb, 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알케닐, 치환되거나 치환되지 않는 알키닐, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않는 시클로알케닐로부터 선택되거나, 두 R4 치환기가 존재할 경우, 이들은 결합되어 치환되거나 치환되지 않는 포화되거나 불포화된 3-10 원 링을 형성할 수 있고, 상기 링은 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRa 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함할 수 있고, 또는 대안적으로 두 R4 치환기가 방향족 링 상에서 서로에게 오르소인 경우 결합되어 치환되거나 치환되지 않는 포화되거나 불포화된 4-10 원 링을 형성할 수 있고, 상기 링은 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRa 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
    L2는 부재거나 -OCH2-이고;
    Cy는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 헤테로시클기, 치환되거나 치환되지 않는 아릴 및 치환되거나 치환되지 않는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각 나타나는 경우 n은 독립적으로 정수 0, 1, 2, 3, 또는 4를 나타내며;
    각각 나타나는 경우 q는 독립적으로 정수 0,1 또는 2를 나타내고,
    상기 치환기 정의 중 "치환된"은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  15. 화학식(IA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체(거울상이성질체 또는 부분입체이성질체), 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017120882812-pct00030

    여기서
    R1을 포함하는 링 A는 다음에서 선택되고
    Figure 112017120882812-pct00031

    링 B는 다음에서 선택되고
    Figure 112017120882812-pct00038

    이는 하나 이상의 R4로 추가로 치환될 수 있고, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, -ORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=Y)-Ra, -C(=Y)-ORa, -C(=Y)-NRaRb,-S(=O)q-NRaRb, 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알케닐, 치환되거나 치환되지 않는 알키닐, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않는 시클로알케닐로부터 선택되거나, 두 R4 치환기가 존재할 경우, 이들은 결합되어 치환되거나 치환되지 않는 포화되거나 불포화된 3-10 원 링을 형성할 수 있고, 상기 링은 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRa 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함할 수 있고, 또는 대안적으로 두 R4 치환기가 방향족 링 상에서 서로에게 오르소인 경우 결합되어 치환되거나 치환되지 않는 포화되거나 불포화된 4-10 원 링을 형성할 수 있고, 상기 링은 동일하거나 상이할 수 있고 O, NRa 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고;
    L2는 부재거나 -O-CH2-이며;
    Cy는 치환되거나 치환되지 않는 페닐, 인돌 또는 인다졸이고,
    상기 치환기 정의 중 "치환된"은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  16. 제15항에 있어서, Cy는
    Figure 112017120882812-pct00039

    이고, 이는 하나 이상의 R4로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  17. 다음에서 선택되는 화합물:
    2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤젠설폰산
    2-(6-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일카바모일)벤조산
    2-(3'-에톡시-3-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(2'-클로로-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-[3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산
    2-[3'-(벤질옥시)-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산
    4,5-디클로로-2-(3-클로로-3'-에톡시-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3-클로로-3'-에톡시-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    4,5-디클로로-2-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    4,5-디클로로-2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3,5-디클로로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3-클로로-5-플루오로-3'-프로폭시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3-클로로-2',5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3,5-디클로로-3'-에톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-[3-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산
    2-[2'-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산
    2-(3,5-디클로로-2'-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3,5-디플루오로-3'-이소프로폭시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3,5-디플루오로-3'-프로폭시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    4,5-디클로로-2-(2',3-디클로로-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    4,5-디클로로-2-(2',3-디클로로-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    4,5-디클로로-2-(2',3-디클로로-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    4,5-디클로로-2-(2'-클로로-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3-클로로-5-플루오로-3'-이소부톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(2',3,5-트리플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(2',3,5-트리클로로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3,5-디플루오로-3'-이소부톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3'-부톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3-클로로-3'-에톡시-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)-6-플루오로벤조산
    2-[3-클로로-5-플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산
    2-[4-(벤질옥시)-2,6-디플루오로페닐카바모일]벤조산
    2-[3'-(시클로펜틸옥시)-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산
    2-(3-클로로-3'-(시클로펜틸옥시)-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-[3'-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산
    2-[3-클로로-3'-(디플루오로메톡시)-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산
    2-(2'-클로로-3,5-디플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3,3',5-트리플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-[4-(벤조[d][1,3]디옥소l-5-일)-2,6-디플루오로페닐카바모일]벤조산
    2-[4-(벤조[d][1,3]디옥소l-5-일)-2-클로로-6-플루오로페닐카바모일]벤조산
    2-(3,5-디플루오로-3',4'-디메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3,3',5-트리플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3,3'-디클로로-5-플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-[4-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-2,6-디플루오로페닐카바모일]벤조산
    2-[2-클로로-4-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-6-플루오로페닐카바모일]벤조산
    2-[4-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2,6-디플루오로페닐카바모일]벤조산
    2-(3'-클로로-3,5-디플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3-클로로-5-플루오로-3',4'-디메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(2',3-디클로로-5-플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(2',3,5-트리플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(4'-클로로-3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3,4'-디클로로-5-플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3-클로로-2',5-디플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3,4',5-트리플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-[2,6-디플루오로-4-(3-메틸-1H-인돌-5-일)페닐카바모일]벤조산
    2-[2,6-디플루오로-4-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐카바모일]벤조산
    2-(3-클로로-3'-에틸-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3-클로로-3'-에톡시-2',5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-[2-클로로-4-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-플루오로페닐카바모일]벤조산
    2-[3-클로로-5-플루오로-3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산
    2-(3-플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3'-에톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-[3'-(에틸티오)-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산
    2-[3'-(에틸설피닐)-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산
    2-(3'-시클로프로폭시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)-6(5)-메틸벤조산
    2-[4-(3-에틸-1H-인돌-5-일)-2,6-디플루오로페닐카바모일]벤조산
    2-[3'-(에틸티오)-2,3,5,6-테트라플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산
    2-(2'-클로로-2-플루오로-5'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3-플루오로-3'-프로폭시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3'-프로폭시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-[3'-(에틸티오)-2-플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산
    2-[3,5-디플루오로-3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산
    2-(3'-에틸-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(2'-클로로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-[3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산
    2-[3'-(에틸티오)-2,6-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]벤조산
    2-(3'-에틸바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3'-부톡시-2,3,5,6-테트라플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3'-부톡시-3-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-[3,5-디플루오로-3'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-4-일카바모일]벤조산
    2-(3'-시클로프로폭시-3-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3'-시클로프로폭시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3'-부톡시바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3'-부톡시-2-플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-(3'-부톡시-2,6-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)벤조산
    2-[2,6-디플루오로-4-(3-프로필-1H-인돌-5-일)페닐카바모일]벤조산
    2-[2-클로로-4-(3-에틸-1H-인돌-5-일)-6-플루오로페닐카바모일]벤조산 .
  18. 다음에서 선택되는 화합물:
    3-(3,5-디플루오로-3'-메톡시바이페닐-4-일카바모일)피라진-2-카복실산
    3-(3,5-디플루오로-3'-에톡시바이페닐-4-일카바모일)피라진-2-카복실산
    3-[3'-(벤질옥시)-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일]피라진-2-카복실산
    3-(3-클로로-3'-에톡시-5-플루오로바이페닐-4-일카바모일)피라진-2-카복실산
    N-(3-클로로-3'-에톡시-5-플루오로바이페닐-4-일)-2-(히드록시메틸)벤즈아미드
    N-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일)-2-(히드록시메틸)벤즈아미드
    2-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)니코틴산
    4-(3'-에톡시-3,5-디플루오로바이페닐-4-일카바모일)니코틴산.
  19. 삭제
  20. 삭제
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  27. 제1항 내지 제3항, 제6항 내지 제9항 및 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 자가면역 질환, 면역 및 염증 질환, 파괴성 골 장애, 암 및 악성 종양 질환, 혈관신생-관련 장애, 바이러스 질환, 또는 감염성 질환 및 이의 조합을 치료하는 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 질환은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선, 강직성 척추염, 베게너 육아종증, 다발성 소아 특발성 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 라이터 증후군, 섬유근육통, 만성 췌장염, 이식 편대숙주 질환, 만성 유육종증, 이식 거부, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 베체트 증후군, 결막염, 염증성 안과 병태, 포도막염, 골다공증, 골관절염, 혈관종, 안과적 신생혈관, 황반 변성, HIV 감염, 간염 및 거대세포바이러스 감염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 세균성이질, 말라리아 감염 및 기타 원충성 감염으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 상기 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 알레르기성 비염, 천식, 다발성 경화증, 건선, 크론병, 대장염, 궤양성 대장염,, 관절염, 증가된 골 재흡수와 관련된 골 질환, 또는 만성 폐쇄성 기도 질환, 펠티 증후군, 베게너 육아종증, 크론병, 유육종증, 스틸병, 유사천포창, 타카야수 동맥염, 전신성 경화증, 재발성 다발연골염, 내화성 IgA 신증, SAPHO (synocitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteomyelitis) 증후군, 비염 또는 낭종을 포함하는 거대세포바이러스 감염, 건선 및 다발성 골수종으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  30. 제27항에 있어서, 상기 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증 또는 염증성 장 질환으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
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