ES2709975T3 - Compuestos inmunomoduladores y antiinflamatorios novedosos - Google Patents

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difluoro
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Meyyappan Muthuppalaniappan
Prashnant Bhavar
Srikant Viswanadha
Swaroop Vakkalanka
Gayatri Merikapudi
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Rhizen Pharmaceuticals SA
Incozen Therapeutics Pvt Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o un tautómero, estereoisómero (tal como un enantiómero o diastereómero), sal farmacéuticamente aceptable, o Nóxido del mismo, en la que el anillo A se selecciona independientemente de un arilo monocíclico sustituido o sin sustituir y un heteroarilo monocíclico sustituido o sin sustituir, en la que cada aparición de X es independientemente CR4 o N; el anillo B se selecciona independientemente de**Fórmula** R es hidrógeno; R1 es -COOH-; L1 está ausente; L2 está ausente o es -OCRaRb-; Cy se selecciona de cicloalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocíclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir; R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, -ORa, -S(=O)q-Ra,-NRaRb, -C(=Y)-Ra, - C(=Y)-ORa, -C(=Y)-NRaRb,-S(=O)q-NRaRb, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o cuando dos sustituyentes R4 están presentes, pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRa o S, o, como alternativa, cuando dos sustituyentes R4 están en la posición orto entre sí en un anillo aromático, pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir saturado o insaturado de 4-10 miembros, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRa o S; cada aparición de Ra y Rb puede ser igual o diferente y se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, -ORc , en la que Rc es alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, o cuando Ra y Rb se unen directamente a un átomo común, pueden estar unidos para formar un grupo oxo (=O) o formar un anillo sustituido o sin sustituir saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRa o S; cada aparición de Y es O.

Description

DESCRIPCION
Compuestos inmunomoduladores y antiinflamatorios novedosos
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional India N.° 1265/CHE/2010 con fecha del 6 de mayo de 2010.
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion proporciona inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas que los contienen y compuestos para su uso en metodos de tratamiento, prevencion y/o mejora de enfermedades o trastornos en los que se sabe que la inhibicion de la dihidroorotato deshidrogenasa muestra un efecto beneficioso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
En el pasado reciente, se ha dedicado una gran investigacion al descubrimiento y comprension de la estructura y funciones de las enzimas y biomoleculas asociadas con diversas enfermedades. Una de estas clases importantes de enzimas que ha sido objeto de una extensa investigacion es la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH).
La DHODH es una enzima que cataliza la cuarta etapa en la biosfntesis de novo de pirimidina. Convierte dihidroorotato (DHO) en orotato (ORO). La DHODH humana es una flavoprotefna con restos de mononucleotidos de flavina (FMN). En las bacterias (gen pyrD), se encuentra en el lado interno de la membrana citosolica. En algunas levaduras, tal como en Saccharomyces cerevisiae (gen URA1), es una protefna citosolica, mientras que en otras eucariotas se encuentra en las mitocondrias (vease Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89 (19), 8966-8970).
La DHODH se ha clasificado como una familia de protefnas de clase I o clase II sobre la base del cofactor. La DHODH humana pertenece a la clase de familia 2 que utiliza la flavina como un cofactor redox, a diferencia de la protefna de clase 1 de la familia bacteriana que usa fumarato o NAD+ en su lugar. En la celula, la protefna de los mamfferos esta anclada en la valvula mitocondrial interna. Allf, la DHODH cataliza la conversion de DHO en ORO, lo que representa la etapa limitante de la velocidad en la biosfntesis de novo de pirimidina (vease McLean et al., Biochemistry 2001, 40, 2194-2200). Los estudios cineticos indican un mecanismo de ping-pong secuencial para la conversion de DHO en ORO (vease Knecht et al., Chem. Biol. Interact. 2000, 124, 61-76). La primera semirreaccion comprende la reduccion de DHO en ORO. Los electrones se transfieren al FMN que se oxida en el mononucleotido dihidroflavina (FMNH2). Despues de la disociacion de ORO de la enzima, FMNH2 se regenera por una molecula de ubiquinona, que se recluta de la membrana mitocondrial interna. Los estudios cineticos y estructurales revelaron dos sitios de union distintos para DHO/ORO y ubiquinona, respectivamente.
El DHODH humano esta compuesto por dos dominios, un dominio C-terminal grande (Met78-Arg396) y un dominio N-terminal mas pequeno (Met30-Leu68), conectado por un bucle extendido. El dominio C-terminal grande se puede describir mejor como un pliegue de barril a/p con un barril central de ocho cadenas p paralelas rodeadas por ocho helices a. El sitio redox, formado por el bolsillo de union al sustrato y el sitio que se une al cofactor FMN, se encuentra en este gran dominio C-terminal. El pequeno dominio N-terminal, por otro lado, consiste en dos helices a (etiquetadas a1 y a2), ambas conectadas por un bucle corto. Este pequeno dominio N-terminal alberga el sitio de union para el cofactor ubiquinona. Las helices a1 y a2 abarcan una ranura de aproximadamente 10 x 20 A2 en el llamado parche hidrofobo, estando el bucle corto a1-a2 en el extremo estrecho de esa ranura. La ranura forma la entrada a un tunel que termina en la cavidad de FMN cerca del bucle a1-a2. Este tunel se estrecha hacia el sitio redox proximal y termina con varias cadenas laterales cargadas o polares (Gln47, Tyr356, Thr360 y Arg136). Las pistas estructurales, como se ha analizado anteriormente, junto con estudios cineticos, sugieren que la ubiquinona, que puede difundirse facilmente en la membrana interna mitocondrial, utiliza este tunel para acercarse al cofactor de FMN para la reaccion redox (vease Baumgartner et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 1239-1247).
Un estudio divulgado en The Journal of Biological Chemistry 2005, 280(23), 21847-21853; demuestra formalmente la posibilidad de identificar inhibidores potentes de DHODH de P. falciparum que no inhiben la enzima humana. La comparacion de las estructuras cristalinas de DHODH humana con la secuencia de aminoacidos de DHODH de la malaria sugiere ademas que hay oportunidades para la union de inhibidores especfficos de la especie.
En el cuerpo, la DHODH cataliza la sfntesis de pirimidinas, que son necesarias para el crecimiento celular. Una inhibicion de DHODH inhibe el crecimiento de celulas de proliferacion rapida (patologicamente), mientras que las celulas que crecen a una velocidad normal pueden obtener sus bases de pirimidina requeridas del ciclo metabolico normal. Los tipos mas importantes de celulas para la respuesta inmunitaria, los linfocitos, utilizan exclusivamente la sfntesis de pirimidinas para su crecimiento y reaccionan de manera especialmente sensible a la inhibicion de DHODH.
La inhibicion de DHODH da como resultado niveles celulares reducidos de monofosfato de uridina ribonucleotido (rUMP), deteniendo de este modo las celulas de proliferacion en la fase Gl del ciclo celular. La inhibicion de la sfntesis de nucleotidos de pirimidina de novo es de gran interes en vista de las observaciones de que los linfocitos parecen no ser capaces de experimentar una expansion clonal cuando esta ruta esta bloqueada. Las sustancias que inhiben el crecimiento de los linfocitos son medicamentos importantes para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
Durante la proliferacion homeostatica, la ruta de recuperacion que es independiente de DHODH parece suficiente para el suministro celular con bases de pirimidina. Solamente las celulas con una alta regeneracion y particularmente los linfocitos T y B necesitan la ruta de novo para proliferar. En estas celulas, la inhibicion de DHODH detiene la progresion del ciclo celular, lo que suprime la sfntesis de ADN y, en consecuencia, la proliferacion celular (vease Breedveld et al., Ann Rheum Dis 2000).
Por lo tanto, los inhibidores de DHODH muestran efectos inmunosupresores y antiproliferativos beneficiosos en enfermedades humanas caracterizadas por una proliferacion celular anormal e incontrolable que causa inflamacion cronica y destruccion de tejidos. La enzima humana dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) representa una diana bien caracterizada para los farmacos antirreumaticos modificadores de la enfermedad (FAME) de pequeno peso molecular.
Una lista de inhibidores conocidos de DHODH incluye Leflunomida, Teriflunomida, Brequinar (NSC 368390) (Cancer Research 1992, 52, 3521-3527), Dicloroalil lawsona (The Journal of Biological Chemistry 1986, 261(32), 14891­ 14895), Maritimus (FK 778) (Drugs of the Future 2002, 27(8), 733-739) y Redoxal (The Journal of Biological
Figure imgf000003_0001
Leflunomida, teriflunomida y brequinar se han estudiado significativamente.
En general, los inhibidores de DHODH muestran actividades inmunosupresoras y antiproliferativas beneficiosas, mas pronunciadas en los linfocitos T (vease Fairbanks et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 29682-29689). Brequinar y leflunomida son dos ejemplos de inhibidores de peso molecular pequeno de DHODH que se encontraban en desarrollo clfnico. Este ultimo se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoide refractaria a metotrexato (vease Rozman J. Rheumatol Suppl. 1998, 53, 27-31; Pally et al., Toxicology 1998, 127, 207-222). La aplicacion clfnica de ambas moleculas tiene diversos efectos secundarios. Sobre la base de una muy buena eficacia en modelos animales, el brequinar se desarrollo originalmente para el tratamiento del rechazo de trasplantes de organos, pero se cambio al cancer como una indicacion secundaria. El compuesto fallo en la clfnica debido a su estrecha ventana terapeutica. La administracion oral de brequinar y algunos de sus analogos dio como resultado efectos toxicos, incluyendo leucocitopenia y trombocitopenia, cuando se administro en combinacion con ciclosporina. La aplicacion de leflunomida podrfa ser deficiente por su larga semivida de aproximadamente 2 semanas, lo que representa un serio obstaculo en pacientes que han desarrollado efectos secundarios (vease Fox et al. J. Rheumatol Suppl. 1998, 53, 20-26; Alldred et al., Expert Opin. Pharmacother. 2001, 2, 125-137).
Ademas de abolir la proliferacion de linfocitos, los inhibidores de DHODH (por ejemplo, teriflunomida, maritimus (FK778) y brequinar) tienen una accion antiinflamatoria por la inhibicion de la produccion de citocinas y la senalizacion del factor nuclear (NF)-kB, la migracion de monocitos y el aumento de la produccion del factor de crecimiento transformante beta-1 e inducen un cambio de la diferenciacion de la subpoblacion de linfocitos T auxilares de tipo 1 (TM) a tipo 2 (Th2) (Manna et al., J. Immunol 2000; Dimitrova et al., J. Immunol 2002). Ademas, la diferenciacion de osteoclastos mediada por el activador del receptor para el ligando del factor nuclear K (RANKL) disminuyo por la inhibicion de DHODh (Urushibara et al., Arthrititis Rheum 2004). En experimentos de cocristalizacion con dos inhibidores de DHODH que alcanzaron ensayos clfnicos, se encontro que ambos, brequinar (Dexter et al., Cancer Res. 1985) y teriflunomida (A77-1726), se unfan en un sitio comun, que tambien se cree que es el sitio de union del cofactor ubiquinona (Liu et al., Struc. Fold. Des. 2000).
La leflunomida, que se vende con el nombre comercial Arava (documentos EP 0 780 128, WO 97/34600), fue el primer inhibidor de DHODH que alcanzo el mercado. La leflunomida es el profarmaco de la teriflunomida, que es el metabolito activo que inhibe la DHODH humana con una potencia moderada (Fox et al., J. Rheumatol. Suppl. 1998). La leflunomida es un FAME de Aventis, que fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la artritis reumatoide en 1998 y por la EMEA para el tratamiento de la artritis psoriasica en 2004. Actualmente la leflunomida esta en desarrollo activo para el tratamiento del lupus eritematoso sistemico, la granulomatosis de Wegener (Metzler et al., Rheumatology 2004, 43(3), 315-320) y la infeccion por VIH. Ademas, la teriflunomida, su metabolito activo, es eficaz en la esclerosis multiple y actualmente se encuentra sometida a ensayos clfnicos de Fase III (O'Connor et al., Neurology 2006).
Otros datos estan apareciendo en otras enfermedades muy relacionadas, tales como espondilitis anquilosante (Haibel et al., Ann. Rheum. Dis. 2005), artritis idiopatica poliarticular juvenil (Silverman et al., Arthritis Rheum. 2005) y sarcoidosis (Baughman et al., Sarcoidosis Vase. Diffuse Lung Dis. 2004). Ademas, la leflunomida y el FK778 han mostrado actividad antiviral contra el citomegalovirus. La leflunomida esta indicada actualmente como terapia de segunda lfnea para enfermedades causadas por citomegalovirus despues del transplante de organos (John et al., Transplantation 2004). Ademas, la leflunomida reduce la replicacion del VIH en aproximadamente el 75% a una concentracion que puede obtenerse con la dosificacion convencional (Schlapfer et al., AIDS 2003).
Los inhibidores de DHODH bajo investigacion en diversas etapas de ensayos clfnicos son 4SC-101 (Fase II) de 4SC AG; LAS-186323 (Fase I) de Almirall Laboratories SA y ABR-224050, ABR-222417, y ABR-214658 (Preclfnica) de Active Biotech AB. Las estructuras exactas de todas estas moleculas aun no se han descrito.
Se han descrito diversos inhibidores de DHODH para el tratamiento o la prevencion de enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias, trastornos oseos destructivos, enfermedades neoplasicas, trastornos relacionados con la angiogenesis, enfermedades virales y enfermedades infecciosas. Vease, por ejemplo, los documentos de patente WO2009137081; WO2009133379; WO 2009021696; WO2009082691; WO2009029473; WO2009153043; US2009209557; US2009 062318; US2009082374; WO2008097180; WO2008077639; US2008027079; US2007 299114; US2007027193; US2007224672; WO2007149211; JP2007015952; WO2006 044741; WO2006001961; WO2006051937; WO2006038606; WO2006022442; US2006 199856; WO2005075410; US7074831; WO2004056797; US7247736; WO2004056747; WO 2004056746; JP2004099586; WO2003097574; WO2003030905; WO2003006425; WO2003 006424; US2003203951; WO2002080897; US7176241; US7423057; WO2001024785; US 6841561; WO9945926; WO9938846; WO9941239; EP767167 y US5976848.
En particular, la solicitud de patente EP2135610 se refiere a nuevas combinaciones de metotrexato con inhibidores de DHODH. Estas combinaciones se describen como utiles en el tratamiento, la prevencion o la supresion de enfermedades y trastornos que se sabe que son susceptibles de mejorar con metotrexato y/o mediante la inhibicion de la dihidroorotato deshidrogenasa, tales como enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias, trastornos oseos destructivos, trastornos neoplasicos, trastornos relacionados con angiogenicos, enfermedades virales y enfermedades infecciosas.
Para revisiones adicionales y bibliograffa con respecto a los inhibidores de DHODH, veanse Bio & Med. Chem. Letters, 20(6), 2010, Paginas 1981-1984; J. Med. Chem. 2009, 52, 2683-2693; J. Med. Chem. 2008, 51 (12), 3649­ 3653.
A pesar del progreso realizado en el area de la inhibition de DHODH en enfermedades humanas, existen desaffos en terminos de los efectos secundarios y beneficios clfnicos deseados de los inhibidores de moleculas pequenas. Por consiguiente, aun existe la necesidad no satisfecha y extrema de inhibidores de DHODH de moleculas pequenas para el tratamiento y/o la mejora de enfermedades y trastornos que se sabe que estan asociados con DHODH.
RESUMEN DE LA INVENCION
La presente invention se refiere a compuestos de formula (I), metodos para su preparation, composiciones farmaceuticas que los contienen y compuestos para su uso en un metodo de tratamiento. El compuesto de formula (I) tiene la estructura:
Figure imgf000005_0001
o un tautomero, estereoisomero (tal como un enantiomero o diastereomero), sal farmaceuticamente aceptable, o N-oxido del mismo, en la que
el anillo A se selecciona independientemente de un arilo monocfclico sustituido o sin sustituir y un heteroarilo monocfclico sustituido o sin sustituir, en la que cada aparicion de X es independientemente CR4 o N;
el anillo B se selecciona inde endientemente de
Figure imgf000005_0002
R es hidrogeno;
R1 es -COOH;
L1 esta ausente;
L2 esta ausente o es -OCRaRb-;
Cy se selecciona de cicloalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocfclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
R4 se selecciona independientemente de hidrogeno, hidroxi, halogeno, ciano, -ORa, -S(=O)q-Ra, -NRaRb, -C(=Y)-Ra, -C(=Y)-ORa, -C(=Y)-NRaRb, -S(=O)q-NRaRb, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o cuando dos sustituyentes R4 estan presentes, pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRa o S, o, como alternativa, cuando dos sustituyentes R4 estan en la position orto entre si en un anillo aromatico, pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir saturado o insaturado de 4-10 miembros, que puede incluir opcionalmente uno o mas heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRa o S;
cada aparicion de Ra y Rb puede ser igual o diferente y se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir, -ORc (en la que Rc es alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir) o cuando Ra y Rb estan unidos directamente a un atomo comun, pueden estar unidos para formar un grupo oxo (=O) o formar un anillo sustituido o sin sustituir saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRa o S;
cada aparicion de Y es O;
Aun otra forma de realization es un compuesto que tiene la formula (I), en la que el anillo A se selecciona de
Figure imgf000006_0001
opcionalmente sustituido con uno o mas R4.
Aun otra forma de realization es un compuesto que tiene la formula (I), en la que R1 es -COOH.
Aun otra forma de realizacion es un compuesto que tiene la formula (I), en la que cada aparicion de Y es O.
Aun otra forma de realizacion es un compuesto que tiene la formula (I), en la que la variable Y entre el anillo A y el grupo -N(R)- es O.
Aun otra forma de realizacion es un compuesto que tiene la formula (I), en la que R es H.
Aun otra forma de realizacion es un compuesto que tiene la formula (I), en la que cada aparicion de X es CH, C-Cl, o C-F.
Aun otra forma de realizacion es un compuesto que tiene la formula (I), en la que X1 es CH.
Aun otra forma de realizacion es un compuesto que tiene la formula (I), en la que X2 es CH, CCl o CF.
Aun otra forma de realizacion es un compuesto que tiene la formula (I), en la que X3 es CH, CCl o CF.
Aun otra forma de realizacion es un compuesto que tiene la formula (I), en la que el anillo B se selecciona de
Figure imgf000006_0002
Aun otra forma de realizacion es un compuesto que tiene la formula (I), en la que Li y L2 estan ausentes.
Aun otra forma de realizacion es un compuesto que tiene la formula (I), en la que Li esta ausente y L2 es -O-CRaRb. Aun otra forma de realizacion es un compuesto que tiene la formula (I), en la que Cy se selecciona de
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000007_0001
cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas R4.
En una forma de realizacion preferida, el Anillo A es fenilo, Cy es fenilo o 3-etil-1 H-indol-5-ilo, R1 es -COOH, Y es O, L1 esta ausente, y L2 esta ausente. En una forma de realizacion mas preferida, Cy es fenilo sustituido con uno o mas alcoxi C1-C4, -S-(alquilo C1-C4), y/o halogeno. En una forma de realizacion mas preferida, el Anillo B es fenilo sustituido con uno o mas grupos fluor.
Aun otra forma de realizacion es un compuesto de formula IA
Figure imgf000007_0002
o un tautomero, estereoisomero (tal como un enantiomero o diastereomero), sal farmaceuticamente aceptable, o N-oxido del mismo, en la que
el Anillo A se selecciona de
Figure imgf000007_0003
el Anillo B se selecciona de
Figure imgf000007_0004
L2 esta ausente o es O-CH2-;
5 Cy es fenilo sustituido, indol sustituido o indazol sustituido, tal como
Figure imgf000008_0001
y todas las demas variables son las mismas que se han descrito anteriormente en relation con la formula (I).
Los compuestos representativos de la presente invention incluyen los especificados a continuation y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos (Tabla 1). La presente invencion no debe interpretarse como limitada a los mismos.
1. Acido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
2. Acido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)bencenosulfonico
3. Acido 2-(6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilcarbamoil)benzoico
4. Acido 2-(3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
5. Acido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
6. Acido 3-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)pirazin-2-carboxflico
7. Acido 3-(3,5-difluoro-3'-etoxibifenil-4-ilcarbamoil)pirazin-2-carboxflico
8. Acido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
9. Acido 3-[3'-(benciloxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]pirazin-2-carboxflico
10. Acido 2-(3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
11. Acido 3-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)pirazin-2-carboxflico
12. Acido 2-[3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
13. Acido 2-[3'-(benciloxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
14. Acido 4,5-dicloro-2-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
15. Acido 2-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
16. Acido 4,5-dicloro-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
17. Acido 4,5-dicloro-2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
18. Acido 2-(3,5-dicloro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
19. Acido 2-(3-cloro-5-fluoro-3'-propoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
20. Acido 2-(3-cloro-2',5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
21. Acido 2-(3,5-dicloro-3'-etoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
22. Acido 2-[3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
23. Acido 2-[2'-fluoro-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
24. Acido 2-(3,5-dicloro-2'-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
25. Acido 2-(3,5-difluoro-3'-isopropoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
26. Acido 2-(3,5-difluoro-3'-propoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
27. Acido 4,5-dicloro-2-(2',3-dicloro-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
28. Acido 4,5-dicloro-2-(2',3-dicloro-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
29. Acido 4,5-dicloro-2-(2',3-dicloro-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
30. Acido 4,5-dicloro-2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
31. Acido 2-(3-cloro-5-fluoro-3'-isobutoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
32. Acido 2-(2',3,5-trifluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
33. Acido 2-(2',3,5-triclorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
34. Acido 2-(3,5-difluoro-3'-isobutoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
35. Acido 2-(3'-butoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
36. W-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-il)-2-(hidroximetil)benzamida
37. W-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-il)-2-(hidroximetil)benzamida
38. Acido 2-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)-6-fluorobenzoico
39. Acido 2-[3-cloro-5-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
40. Acido 2-[4-(benciloxi)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico
41. Acido 2-[3'-(ciclopentiloxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
42. Acido 2-(3-cloro-3'-(ciclopentiloxi)-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
43. Acido 2-[3'-(difluorometoxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
44. Acido 2-[3-cloro-3'-(difluorometoxi)-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
45. Acido 2-(2'-cloro-3,5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
46. Acido 2-(3,3',5-trifluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
47. Acido 2-[4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico
48. Acido 2-[4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-cloro-6-fluorofenilcarbamoil]benzoico 49. Acido 2-(3,5-difluoro-3',4'-dimetoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
50. Acido 2-(3,3',5-trifluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
51. Acido 2-(3,3'-dicloro-5-fluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
52. Acido 2-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico
53. Acido 2-[2-cloro-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-fluorofenilcarbamoil]benzoico 54. Acido 2-[4-(1,3-dimetil-1 H-indazol-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico
55. Acido 2-(3'-cloro-3,5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
56. Acido 2-(3-cloro-5-fluoro-3',4'-dimetoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
57. Acido 2-(2',3-dicloro-5-fluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
58. Acido 2-(2',3,5-trifluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
59. Acido 2-(4'-cloro-3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
60. Acido 2-(3,4'-dicloro-5-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
61. Acido 2-(3-cloro-2',5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
62. Acido 2-(3,4',5-trifluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
63. Acido 2-[2,6-difluoro-4-(3-metil-1 H-indol-5-il)fenilcarbamoil]benzoico
64. Acido 2-[2,6-difluoro-4-(3-metil-1 H-indazol-5-il)fenilcarbamoil]benzoico
65. Acido 2-(3-cloro-3'-etil-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
66. Acido 2-(3-cloro-3'-etoxi-2',5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
67. Acido 2-[2-cloro-4-(2,3-dihidrobenzo[d][1,4]dioxin-6-il)-6-fluorofenilcarbamoil]benzoico 68. Acido 2-[3-cloro-5-fluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico 69. Acido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
70. Acido 2-(3'-etoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
71. Acido 2-[3'-(etiltio)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
72. Acido 2-[3'-(etilsulfinil)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
73. Acido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
74. Acido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)-6(5)-metilbenzoico
75. Acido 2-[4-(3-etil-1 H-indol-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico
76. Acido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)nicotfnico
77. Acido 4-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)nicotfnico
78. Acido 2-[3'-(etiltio)-2,3,5,6-tetrafluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
79. Acido 2-(2'-cloro-2-fluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
80. Acido 2-(3-fluoro-3'-propoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
81. Acido 2-(3'-propoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
82. Acido 2-[3'-(etiltio)-2-fluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
83. Acido 2-[3,5-difluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
84. Acido 2-(3'-etil-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
85.
86. Acido 2-(2'-clorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
87. Acido 2-(3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
88. Acido 2-[3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
89. Acido 2-[3'-(etiltio)-2,6-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
90. Acido 2-(3'-etilbifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
91. Acido 2-(3'-butoxi-2,3,5,6-tetrafluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico 92. Acido 2-(3'-butoxi-3-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
93. Acido 2-[3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico 94. Acido 2-(3'-ciclopropoxi-3-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
95. Acido 2-(3'-ciclopropoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
96. Acido 2-(3'-butoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
97. Acido 2-(3'-butoxi-2-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
98. Acido 2-(3'-Butoxi-2,6-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
99. Acido 2-[2,6-difluoro-4-(3-propil-1 H-indol-5-il)fenilcarbamoil]benzoico 100. Acido 2-[2-cloro-4-(3-etil-1 H-indol-5-il)-6-fluorofenilcarbamoil]benzoico
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Aun otra forma de realization es un compuesto de la presente invention (por ejemplo, un compuesto de formula, (I) o (IA) como se ha definido anteriormente) para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion que se beneficiarfa de la inhibition de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH).
Aun otra forma de realization es un compuesto de la presente invention (por ejemplo, un compuesto de formula, (I) o (IA) como se ha definido anteriormente) para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion que se beneficiarfa de la inhibition de la citocina IL 17.
En particular, los compuestos de formula (I) y/o (IA), o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores de DHODH utiles en el tratamiento, prevention y/o mejora de enfermedades o trastornos en los que se sabe que la inhibition de DHODH muestra un efecto beneficioso.
En el presente documento se describe un metodo para tratar un trastorno inmunologico, un trastorno inflamatorio, cancer u otra enfermedad proliferativa mediante la inhibition de DHODH mediante la administration a un paciente que necesite dicho tratamiento de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de formula (I) y/o (IA), como se ha definido anteriormente.
Otra forma de realization de la presente invention es un compuesto de la presente invention (por ejemplo, un compuesto de formula, (I) o (IA) como se ha definido anteriormente) para su uso en el tratamiento de un trasto inmunologico, trastorno inflamatorio, cancer u otra enfermedad proliferativa mediante la inhibition de la IL-17 ya sea directamente o mediante la inhibition de la DHODH mediante la administration a un paciente que necesite dicho tratamiento de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de formula (I) y/o (IA), como se ha definido anteriormente.
Otra forma de realization de la presente invention es un compuesto de la presente invention (por ejemplo, un compuesto de formula, (I) o (IA) como se ha definido anteriormente) para su uso en el tratamiento de un trastorno inmunologico, trastorno inflamatorio, cancer u otra enfermedad proliferativa mediante la inhibition de la IL-17, asf como DHODH mediante la administration a un paciente que necesite dicho tratamiento de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de formula (I) y/o (IA), como se ha definido anteriormente.
Aun otra forma de realization de la presente invention es un compuesto de la presente invention (por ejemplo, un compuesto de formula, (I) o (IA) como se ha definido anteriormente) para su uso en el tratamiento de un trastorno inmunologico, un trastorno inflamatorio, cancer u otra enfermedad proliferativa mediante la inhibition de DHODH mediante la administration a un paciente que necesite dicho tratamiento de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de formula (I) y/o (IA), como se ha definido anteriormente, en combination (simultanea o secuencialmente) con al menos otro agente antiinflamatorio, inmunomodulador o anticanceroso.
Los compuestos de formula (I) y/o (IA), son utiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos, incluyendo, pero sin limitation, enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias, trastornos oseos destructivos, canceres y enfermedades neoplasicas, trastornos relacionados con la angiogenesis, enfermedades virales, y enfermedades infecciosas. Dichos trastornos incluyen, pero sin limitation:
- Las enfermedades autoinmunes que pueden prevenirse (profilacticamente) o tratarse incluyen, pero sin limitation, artritis reumatoide, artritis psoriasica, lupus eritematoso sistemico, esclerosis multiple, psoriasis, espondilitis anquilosante, granulomatosis de Wegener, artritis idiopatica juvenil poliarticular, enfermedad inflamatoria del intestino, tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, sfndrome de Reiter, fibromialgia y diabetes tipo 1.
- Las enfermedades inmunes e inflamatorias que pueden prevenirse (profilacticamente) o tratarse incluyen,
pero sin limitacion, asma, EPOC, sindrome de dificultad respiratoria, pancreatitis aguda o cronica, enfermedad injerto contra huesped, sarcoidosis cronica, rechazo de trasplante, dermatitis de contacto, dermatitis atopica, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, sindrome de Behpet, afecciones oculares inflamatorias tales como conjuntivitis y uveitis.
- Los trastornos oseos destructivos que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitacion, osteoporosis, osteoartritis y trastornos oseos relacionados con mieloma multiple.
- Los canceres y las enfermedades neoplasicas que pueden prevenirse (profilacticamente) o tratarse incluyen, pero sin limitacion, cancer de prostata, ovario y cerebro. Carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama, colon, rinon, hfgado, pulmon, incluyendo cancer de pulmon de celulas pequenas, esofago, vesfcula biliar, ovario, pancreas, estomago, cuello del utero, tiroides, prostata, y piel, incluyendo carcinoma de celulas escamosas; tumores hematopoyeticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocftica aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de celulas pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyeticos de linaje mieloide, incluyendo leucemia mielogena aguda y cronica, sindrome mielodisplasico y leucemia promielocftica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periferico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cancer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
- Los trastornos relacionados con la agiogenesis que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitacion, hemangiomas, neovascularizacion ocular, degeneracion macular o retinopatfa diabetica.
- Las enfermedades virales que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitacion, infeccion por VIH, hepatitis e infeccion por citomegalovirus.
- Las enfermedades infecciosas que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitacion, sepsis, choque septico, choque endotoxico, sepsis Gram negativa, sindrome de choque toxico, shigelosis y otras infestaciones de protozoos tal como malaria.
Los compuestos de la presente invencion como moduladores de la apoptosis, son utiles en el tratamiento del cancer (incluyendo, pero sin limitacion, los tipos mencionados anteriormente en el presente documento), infecciones virales (incluyendo, pero sin limitacion, virus del herpes, virus de la viruela, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus), prevencion de desarrollo del sida en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes (incluyendo, pero sin limitacion, lupus eritematoso sistemico, glomerulonefritis mediada por autoinmunidad, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo, pero sin limitacion, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con sida, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, retinitis pigmentaria, atrofia muscular espinal y degeneracion cerebelar), sfndromes mielodisplasicos, anemia aplasica, lesion isquemica asociada con infartos del miocardio, ictus y lesion por reperfusion, arritmia, ateroesclerosis, enfermedades del hfgado inducidas por toxinas o relacionadas con alcohol, enfermedades hematologicas (incluyendo, pero sin limitacion, anemia cronica y anemia aplasica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesqueletico (incluyendo, pero sin limitacion, osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis qufstica, esclerosis multiple, enfermedades del rinon y dolor por cancer.
Los compuestos de la presente invencion pueden modular el nivel de sfntesis de ARN y ADN celular. Por lo tanto, estos agentes son utiles en el tratamiento de infecciones virales (incluyendo, pero sin limitacion, VIH, virus de papiloma humano, virus del herpes, virus de la viruela, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus).
Los compuestos de la presente invencion son utiles en la quimioprevencion del cancer. La quimioprevencion se define como la inhibicion del desarrollo de cancer invasivo bloqueando el evento mutagenico iniciador o bloqueando la progresion de celulas pre-neoplasicas que ya han sufrido un insulto o que inhiben la recafda tumoral. Los compuestos tambien son utiles para inhibir la angiogenesis y la metastasis tumoral.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden combinarse con otros compuestos activos en el tratamiento de enfermedades en las que se sabe que la inhibicion de DHODH muestra un efecto beneficioso.
En otras formas de realizacion, las enfermedades, afecciones o trastornos que se benefician de la inhibicion de DHODH incluyen, pero sin limitacion, una enfermedad relacionada con el sistema inmunitario (por ejemplo, una enfermedad autoinmune), una enfermedad o trastorno que implica inflamacion (por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, glomerulonefritis, enfermedades neuroinflamatorias, esclerosis multiple, uveitis y trastornos del sistema inmune), cancer u otra enfermedad proliferativa, enfermedades o trastornos hepaticos, enfermedades o trastornos renales.
En una forma de realizacion, los compuestos descritos en el presente documento se usan como inmunosupresores para evitar rechazos de injertos de trasplantes, rechazo de trasplantes alogenicos o xenogenicos (organo, medula osea, celulas madre, otras celulas y tejidos), y enfermedad de injerto contra huesped. En otras formas de realizacion, los rechazos de injerto de trasplante son resultado de trasplantes de tejidos u organos. En formas de realizacion adicionales, la enfermedad de injerto contra huesped es resultado de un trasplante de medula osea o de celulas madre.
Mas particularmente, los compuestos de formula (I) y/o (IA) son utiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades inflamatorias incluyendo, pero sin limitacion, inflamacion, glomerulonefritis, uveitis, enfermedades o trastornos hepaticos, enfermedades o trastornos renales, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, vasculitis, dermatitis, osteoartritis, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alergica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eccema, trasplante alogenico o xenogenico, rechazo de injertos, enfermedad de injerto contra huesped, rechazo del trasplante de cornea, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistemico, nefritis proliferativa del lupus, diabetes de tipo I, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, tiroiditis, miastenia gravis, anemia hemolftica autoinmune, fibrosis qufstica, hepatitis recurrente cronica, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alergica, hepatitis y dermatitis atopica, asma y sindrome de Sjogren. En una forma de realizacion, los compuestos descritos en el presente documento son utiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades que incluyen sindrome de Felty, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Crohn, sarcoidosis, enfermedad de Still, penfigo, arteritis de Takayasu, esclerosis sistemica, policondritis recidivante, nefropatfa IgA refractaria, sindrome SAPHO2 (SAS), infeccion por citomegalovirus incluyendo rinitis o quiste, psoriasis y mieloma multiple.
La invencion proporciona ademas composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos que tienen la formula (I) y/o (IA), junto con un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
DESCRIPCION DETALLADA
A menos que se defina otra cosa, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende comunmente en el campo al que pertenece la materia objeto reivindicada. En caso de que exista una pluralidad de definiciones para los terminos en el presente documento, prevaleceran las de esta seccion. Cuando se hace referencia a una URL u otro identificador o direccion de este tipo, se entiende que dichos identificadores generalmente cambian y la informacion particular en Internet aparece y desaparece, pero se encuentra informacion equivalente al buscar en Internet. La referencia a la misma evidencia la disponibilidad y difusion publica de dicha informacion.
Debe entenderse que la descripcion general anterior y la siguiente descripcion detallada son solo ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de ninguna materia objeto reivindicada. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural, a menos que se indique especfficamente otra cosa. Debe observarse que, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias plurales, a menos que el contexto indique claramente otra cosa. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique otra cosa. Ademas, el uso del termino "incluyendo", asf como otras formas, tales como "incluir", "incluye" e "incluido", no es limitante.
La definicion de terminos de qufmica estandar y biologfa molecular se encuentra en trabajos de referencia, incluyendo, pero sin limitacion, Carey y Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4a edicion" Vols. A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York y "MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL 5a edicion" (2007), Garland Science, Nueva York. A menos que se indique otra cosa, los metodos convencionales de espectroscopfa de masas, RMN, HPLC, qufmica de protefnas, bioqufmica, tecnicas de ADN recombinante y farmacologfa, se contemplan dentro del alcance de las formas de realizacion divulgadas en el presente documento.
A menos que se proporcionen definiciones especfficas, la nomenclatura empleada en relacion con, y los procedimientos y tecnicas de laboratorio de, qufmica analftica, y qufmica medica y farmaceutica descrita en el presente documento son las utilizadas generalmente. En algunas formas de realizacion, las tecnicas estandar se usan para analisis qufmicos, preparacion farmaceutica, formulacion y administracion, y tratamiento de pacientes. En otras formas de realizacion, se usan tecnicas estandar para ADN recombinante, sfntesis de oligonucleotidos, y cultivo y transformacion tisular (por ejemplo, electroporacion, lipofeccion). En ciertas formas de realizacion, las reacciones y las tecnicas de purificacion se realizan, por ejemplo, usando kits de especificaciones del fabricante o como se describe en el presente documento. Las tecnicas y procedimientos anteriores se realizan generalmente por metodos convencionales y como se describe en diversas referencias generales y mas especfficas que se citan y analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva.
Como se usa en el presente documento, se aplicaran las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa. Ademas, muchos de los grupos definidos en el presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos. La lista de sustituyentes en la definicion es ejemplar y no debe interpretarse como limitante de los sustituyentes definidos en otra parte en la memoria descriptiva.
El termino "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, que no contiene insaturacion, que tiene de uno a ocho atomos de carbono, y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo y 1,1-dimetiletilo (t-butilo).
El termino alquilo (C1-2) sustituido o sin sustituir se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene hasta 2 atomos de carbono, y el termino alquilo (C1-6) sustituido o sin sustituir se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene hasta 6 atomos de carbono.
El termino "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifatico que contiene un doble enlace carbono-carbono que puede ser una cadena lineal o ramificada que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 atomos de carbono, por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo y 2-butenilo.
El termino alquenilo (C2) sustituido o sin sustituir se refiere a un grupo alquenilo como se ha definido anteriormente que tiene 2 atomos de carbono.
El termino "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, y que tiene en el intervalo de 2 hasta 12 atomos de carbono (prefiriendose actualmente radicales que tienen en el intervalo de aproximadamente 2 hasta 10 atomos de carbono), por ejemplo, etinilo, propinilo y butinilo.
El termino alquinilo (C2) sustituido o sin sustituir se refiere a un grupo alquinilo como se ha definido anteriormente que tiene 2 atomos de carbono.
El termino "alcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, unido a traves de un enlace de oxfgeno al resto de la molecula. Los ejemplos representativos de estos grupos son -OCH3 y -OC2H5.
El termino "cicloalquilo" representa un sistema anular no aromatico mono o multicfclico de aproximadamente 3 a 12 atomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo multicfclicos incluyen grupos perhidronaftilo, adamantilo y norbornilo, grupos cfclicos puenteados y grupos espirobicfclicos, por ejemplo, espiro (4,4) non-2-ilo.
El termino "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical que contiene un anillo cfclico que contiene de 3 hasta 8 atomos de carbono directamente unidos a un grupo alquilo que luego se une a la estructura principal en cualquier carbono del grupo alquilo que de como resultado la creacion de una estructura estable tal como ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo y ciclopentiletilo.
El termino "cicloalquenilo" se refiere a radicales que contienen anillos cfclicos que contienen en el intervalo de 3 hasta 8 atomos de carbono con al menos un doble enlace carbono-carbono, tal como ciclopropenilo, ciclobutenilo y ciclopentenilo. El termino "cicloalquenilalquilo" se refiere a un grupo cicloalquenilo directamente unido a un grupo alquilo que despues se une a la estructura principal en cualquier carbono del grupo alquilo que de como resultado la creacion de una estructura estable.
El termino "arilo" se refiere a un radical aromatico que tiene en el intervalo de 6 hasta 20 atomos de carbono, tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, y bifenilo.
El termino "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo como se ha definido anteriormente, unido directamente a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, -CH2C6H5, y -C2H5C6H5.
El termino "anillo heterocfclico" se refiere a un radical anular no aromatico de 3 a 15 miembros que consiste en atomos de carbono y al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, fosforo, oxfgeno y azufre. Para los fines de esta invencion, el radical de anillo heterocfclico puede ser un sistema anular mono-, bi-, tri­ o tetracfclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados, puenteados o espiro, y los atomos de nitrogeno, fosforo, carbono, oxfgeno o azufre en el radical de anillo heterocfclico se pueden oxidar opcionalmente a diversos estados de oxidacion. Ademas, el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El radical de anillo heterocfclico puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado la creacion de una estructura estable.
El termino "heteroarilo" se refiere a un anillo aromatico de 5-14 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o mas heteroatomos seleccionados de N, O y S como atomos del anillo. El heteroarilo puede ser un sistema anular mono, bi o tricfclico. Los ejemplos de dichos radicales del anillo heteroarilo incluyen, pero sin limitacion, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, carbazolilo, quinolilo e isoquinolilo. El radical de anillo de heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado la creacion de una estructura estable. Los ejemplos de dichos radicales "de anillo heterocfclico" o "heteroarilo" incluyen, pero sin limitacion, azetidinilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazolilo, cinnolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piridilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazoilo, imidazolilo, tetrahidroisouinolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxasolidinilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxasolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, decahidroisoquinolilo, benzoimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfoxido de tiamorfolinilo tiamorfolinil sulfona, dioxafosfolanilo, oxadiazolilo, cromanilo, e isocromanilo.
El termino "heteroarilalquilo" se refiere a un radical de anillo de heteroarilo como se ha definido anteriormente directamente unido a un grupo alquilo. El radical heteroarilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier atomo de carbono del grupo alquilo que de como resultado la creacion de una estructura estable.
El termino "heterociclilo" se refiere a un radical de anillo heterocfclico como se ha definido anteriormente. El radical de anillo de heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado la creacion de una estructura estable.
El termino "heterociclilalquilo" se refiere a un radical de anillo heterocfclico como se ha definido anteriormente unido directamente a un grupo alquilo. El radical heterociclilalquilo puede estar unido a la estructura principal en un atomo de carbono en el grupo alquilo que de como resultado la creacion de una estructura estable.
El termino "anillo cfclico" se refiere a un anillo cfclico que contiene 3-10 atomos de carbono, opcionalmente uno o mas de los atomos de carbono del anillo puede reemplazarse con un heteroatomo tal como el atomo de N, O o S. El termino "anillo monocfclico" se refiere a un unico anillo cfclico que contiene 3-10 atomos de carbono, opcionalmente uno o mas de los atomos de carbono del anillo puede reemplazarse con un heteroatomo tal como el atomo de N, O o S.
El prefijo "anillo monocfclico" que se usa tal como, por ejemplo, arilo monocfclico, se refiere a un anillo de arilo individual en el que el arilo es como se ha definido en el presente documento anteriormente. De manera similar, el termino heteroarilo monocfclico se refiere a un unico anillo heteroarilo en el que el heteroarilo es como se ha definido en el presente documento anteriormente. Lo mismo es aplicable a cada uno de los terminos cicloalquilo monocfclico y anillo heterocfclico monocfclico tambien.
El termino "sustituido", a menos que se especifique otra cosa, se refiere a la sustitucion con uno cualquiera o cualquier combinacion de los siguientes sustituyentes y puede ser igual o diferente que uno o mas que se seleccionan de hidrogeno, hidroxi, halogeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocfclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, guanidina sustituida o sin sustituir, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRY, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), - NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy,-RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Rx, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -ONO2, en las que Rx, Ry y Rz en cada uno de los grupos anteriores pueden ser hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, anillo heterocfclico sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, o dos cualesquiera de Rx, Ry y Rz pueden unirse para formar un anillo sustituido o sin sustituir saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRX o S. La sustitucion o la combinacion de sustituyentes contempladas por esta invencion son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formacion de un compuesto estable o qufmicamente factible. El termino estable como se usa en el presente documento, se refiere a los compuestos o la estructura que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su produccion, deteccion y preferiblemente su recuperacion, purificacion e incorporacion en una composicion farmaceutica.
El termino "halogeno" o "halo" se refiere a radicales de fluor, cloro, bromo y yodo.
El termino "grupo protector" o "PG" se refiere a un sustituyente que se emplea para bloquear o proteger una funcionalidad particular. Otros grupos funcionales en el compuesto pueden permanecer reactivos. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos amino-protectores adecuados incluyen, pero sin limitacion, acetilo, trifluoroacetilo, tercbutoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De forma similar, De forma similar, un "grupo protector hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos hidroxi-protectores adecuados incluyen, pero sin limitacion, acetilo y sililo. Un "grupo protector carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos carboxi-protectores adecuados incluyen, pero sin limitacion, -CH2CH2SO2Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfonil)etilo, 2-(difenilfosfino)-etilo, y nitroetilo. Para una descripcion general de grupos protectores y su uso, vease T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
El termino "estereoisomero" se refiere a compuestos que tienen una composicion qufmica identica, pero difieren con respecto a la disposicion de los atomos y los grupos en el espacio. Estos incluyen enantiomeros, diastereomeros, isomeros geometricos, atropisomeros o isomeros conformacionales.
Todos los estereoisomeros de los compuestos descritos en el presente documento estan dentro del alcance de esta invencion. Las mezclas racemicas tambien se incluyen dentro del alcance de esta invencion. Por lo tanto, los isomeros estereoqufmicos individuales, asf como las mezclas enantiomericas, diastereoisomericas y geometricas (o conformacionales) de los presentes compuestos estan dentro del alcance de la invencion.
El termino "tautomeros" se refiere a compuestos, que se caracterizan por una interconversion relativamente facil de formas isomericas en equilibrio. Se pretende que estos isomeros esten cubiertos por esta invencion.
Adicionalmente, la presente invencion tambien incluye los compuestos que difieren solamente en presencia de uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos, por ejemplo, la sustitucion de hidrogeno por deuterio y similares.
Las sales farmaceuticamente aceptables que forman parte de esta invencion incluyen sales derivadas de bases inorganicas tales como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn y Mn; sales de bases organicas tales como N,N'-diacetiletilendiamina, glucamina, trietilamina, colina, hidroxido, diciclohexilamina, metformina, bencilamina, trialquilamina, tiamina, y similares; bases quirales como alquilfenilamina, glicinol, y fenilglicinol, sales de aminoacidos naturales tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cistefna, metionina, prolina, hidroxi prolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, y serina; sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invencion con haluros de alquilo, y sulfatos de alquilo tales como Mel y (Me)2SO4, aminoacidos no naturales tales como isomeros D o aminoacidos sustituidos; guanidina, guanidina sustituida en la que los sustituyentes se seleccionan de nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, amonio o sales de amonio sustituido y sales de aluminio. Las sales pueden incluir sales de adicion de acido cuando sea apropiado, que son sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, y cetoglutaratos. Los solvatos farmaceuticamente aceptables pueden ser hidratos o comprender otros disolventes de cristalizacion tales como alcoholes.
Adicionalmente, la presente invencion tambien incluye los compuestos que difieren solamente en presencia de uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos, por ejemplo, la sustitucion de hidrogeno por deuterio.
El termino "sujeto" o "paciente" incluye mamfferos y no mamfferos. Los ejemplos de mamfferos incluyen, pero sin limitacion, cualquier miembro de la clase Mamfferos: seres humanos; primates no humanos, tales como chimpances, y otros simios y especies de monos; animales de granja, tales como ganado bovino, caballos, ovejas, cabras, y cerdos; animales domesticos, tales como conejos, perros y gatos; y animales de laboratorio, incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas. Los ejemplos de animales no mamfferos incluyen, pero sin limitacion, aves, peces, y similares. En una forma de realizacion de los metodos y composiciones proporcionados en el presente documento, el mamffero es un ser humano.
Los terminos "tratar", "que trata" o "tratamiento", como se usan en el presente documento, incluyen aliviar, disminuir o mejorar sfntomas de enfermedad, trastorno o afeccion, prevenir sfntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas subyacentes de los sfntomas, inhibir la enfermedad, trastorno o condicion, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad, trastorno o afeccion, aliviar la enfermedad, trastorno o afeccion, provocar la regresion de la enfermedad, trastorno o afeccion, aliviar una afeccion causada por la enfermedad, trastorno o afeccion, o detener los sfntomas de la enfermedad, trastorno o afeccion de forma profilactica y/o terapeutica.
Como se usa en el presente documento, "mejora" se refiere a una mejora en una enfermedad o afeccion o al menos un alivio parcial de los sfntomas asociados con una enfermedad o afeccion y, como se usa en el presente documento, la mejora de los sfntomas de una enfermedad, trastorno o afeccion particular mediante la administracion de un compuesto particular o composicion farmaceutica se refiere a cualquier disminucion de la gravedad, retraso en el inicio, ralentizacion de la progresion o acortamiento de la duracion, ya sea permanente o temporal, duraderos o transitorios que se atribuyen a o asociados con la administracion del compuesto o composicion.
Los terminos "inhibe", "que inhibe", o "inhibidor" de DHODH, como se usa en el presente documento, se refieren a la inhibicion de la enzima DHODH.
Por "farmaceuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a un material, tal como un vehfculo o diluyente, que no anula la actividad biologica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no toxico, es decir, el material se administra a un individuo sin causar efectos biologicos indeseables o interactuar de manera perjudicial con ninguno de los componentes de la composicion en la que esta contenido.
El termino "composicion farmaceutica" se refiere a una mezcla de un compuesto capaz de inhibir la DHODH como se describe en el presente documento con otros componentes qufmicos, tales como vehfculos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspension, agentes espesantes y/o excipientes. La composicion farmaceutica facilita la administracion del compuesto a un organismo. El compuesto y la composicion farmaceutica de la presente invencion se pueden administrar por diversas vfas de administracion incluyendo, pero sin limitacion, administracion intravenosa, oral, en aerosol, parenteral, oftalmica, pulmonar y topica.
Los terminos "cantidad eficaz" o "cantidad terapeuticamente eficaz", como se usan en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra que aliviara en cierta medida uno o mas de los sfntomas de la enfermedad o afeccion que se trata. El resultado es la reduccion y/o el alivio de los signos, sfntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteracion deseada de un sistema biologico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapeuticos es la cantidad de la composicion que incluye un compuesto capaz de inhibir la DHODH como se describe en el presente documento requerido para proporcionar una disminucion clfnicamente significativa en los sfntomas de la enfermedad. En algunas formas de realizacion, una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual se determina usando tecnicas, tales como un estudio de escalamiento de dosis.
El termino "vehfculo", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos o agentes qufmicos relativamente no toxicos que facilitan la incorporacion de un compuesto en celulas o tejidos.
El termino "diluyente" se refiere a compuestos qufmicos que se usan para diluir el compuesto de interes antes de la administracion. En algunas formas de realizacion, los diluyentes se usan para estabilizar compuestos porque proporcionan un entorno mas estable. Las sales disueltas en soluciones tamponadas (que tambien proporcionan control de pH o mantenimiento) se utilizan como diluyentes, incluyendo, pero sin limitacion, una solucion salina tamponada con fosfato.
Como se usa en el presente documento, el termino "inmune" incluye celulas del sistema inmune y celulas que realizan una funcion o actividad en una respuesta inmune, tales como, pero sin limitacion, linfocitos T, linfocitos B, linfocitos, macrofagos, celulas dendrfticas, neutrofilos, eosinofilos, basofilos, mastocitos, celulas plasmaticas, globulos blancos, celulas presentadoras de antfgenos, y celulas asesinas naturales.
Como se usa en el presente documento, "citocina" o "citocinas" se refiere a protefnas solubles pequenas secretadas por celulas que en algunas formas de realizacion, alteran el comportamiento o las propiedades de la celula secretora u otra celula. Las citocinas se unen a receptores de citocinas y desencadenan un comportamiento o propiedad dentro de la celula, por ejemplo, proliferacion celular, muerte o diferenciacion. Las citocinas ejemplares incluyen, pero sin limitacion, interleucinas (por ejemplo, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-1 a, iL-1 p, e iL-1 RA), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos-macrofagos (GM-CSF), oncostatina M, eritropoyetina, factor inhibidor de leucemia (LIF), interferones, B7.1 (tambien conocido como CD80), B7.2 (tambien conocido como B70, CD86), miembros de la familia TNF (TNF-a, TNF-p, LT-p, ligando CD40, ligando Fas, ligando CD27, ligando CD30, 4-1BBL, Trail), y MIF.
Los compuestos de la presente invencion tambien son utiles en combinacion (administrados juntos o secuencialmente) con inmunomoduladores conocidos y/o agentes antiinflamatorios utiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias, trastornos oseos destructivos, enfermedades neoplasicas, trastornos relacionados con la angiogenesis, enfermedades virales, y enfermedades infecciosas tales como
- Anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa, tales como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution,
- Compuestos antimetabolitos, tales como Mizoribina, Ciclofosfamida y Azatiopirina,
- Inhibidores de Calcineurina (PP-2B)/inhibidores de la expresion de INS, tales como Ciclosporina A, Tacrolimus y ISA-247 de Isotechnika,
- Inhibidores de ciclooxigenasa, tales como Aceclofenaco, Diclofenaco, Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Cimicoxib y LAS-34475 de Laboratorios Almirall, S.A.,
- Antagonistas de TNF-alfa, tales como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept,
- Inhibidores de la activacion de NF-kappaB (NFKB) , tales como Sulfasalazina e Iguratimod,
- Antagagonistas del receptor IL-1, tales como Anakinra y AMG-719 de Amgen,
- Inhibidores de dihidrofolato-reductasa (DHFR), tales como Metrotexato, Aminopterina y CH-1504 de Chelsea,
- Inhibidores de inosina-5'-monofosfato-deshidrogenasa (IMPDH) , tales como Mizoribina, Ribavirina, Tiazofurina, Amitivir, Micofenolato mofetil, Ribamidina y Merimepodib,
- Glucocorticoides, tales como Prednisolona, Metilprednisolona, Dexametasona, Cortisol, Hidrocortisona, Acetonido de triamcinolona, Acetonido de fluocinolona, Fluocinonida, Pivalato de clocortolona, Aceponato de hidrocortisona, Suleptanato de metilprednisolona,
- Butirato-propionato de betametasona, Deltacortisona, Deltadeshidrocortisona, Prednisona, fosfato de Dexametasona sodio, Triamcinolona, valerato de Betametasona, Betametasona, succinato de Hidrocortisona sodio, fosfato de prednisolona sodio, Probutato de hidrocortisona y Difluprednato,
- Anticuerpos monoclonales anti-CD20, tales como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab y TRU-015 de Trubion Pharmaceuticals,
- Terapias celulares para linfocitos B diana, tales como BLYSS, BAFF y TACI-Ig,
- Inhibidores de p38 tales como AMG-548 (de Amgen), ARRY-797 (de Array Biopharma), Edisilato de clormetiazol, Doramapimod, PS-540446, BMS-582949 (from BMS), SB- 203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline), KC-706 (de Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo), SC-80036, SD-06, PH-797804 (todos de Pfizer), RWJ-67657 (de R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos de Roche), AVE-9940 (de Aventis). SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios), TA-5493 (de Tanabe Seiyaku), y VX-745, VX-702 (todos de Vertex).
- Inhibidores de Jak3 tal como CP690550 de Pfizer, R-348
- Inhibidores de Syk tales como R-112, R-406 y Fostamatinib (R-788) todos de Rigel,
- Inhibidores de MEK tales como ARRY-142886, ARRY-438162 (todos de Array Biopharma), AZD-6244 (de AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (todos de Pfizer), AR-119, AS703026
- Antagonistas del receptor P2X7 tal como AZD-9056 de AstraZeneca,
- Antagonistas de S1 Pi tales como Fingolimod, CS-0777 de Sankyo y R-3477 de Actelion, ONO-4641, y KRP-203 de Novartis,
- Anticuerpos monoclonales anti-CD49, tales como Natalizumab,
- Inhibidores de integrina tales como Cilengitide, Firategrast, clorhidrato de Valategrast, SB-273005, SB-683698 (todos de Glaxo), HMR-1031 de Sanofi-Aventis, R-1295 de Roche, BMS- 587101 de BMS y CDP-323 de UCB Celltech,
- Anticuerpos monoclonales anti-CD88, tales como Eculizumab y Pexelizumab,
- Antagosnistas del receptor IL-6 tales como CBP-1011 de InKine y C-326 de Amgen, ■ (w) anticuerpos monoclonales anti IL-6 tales como Elsilimomab, CNTO-328 de Centocor y VX-30 de Vaccinex,
- Anticuerpos monoclonales anti-CD152, tales como Ipilimumab y Ticilimumab,
- Protefnas de fusion que comprenden el dominio extracelular del antfgeno 4 asociado a linfocitos T citotoxicos humanos (CTLA-4) unidos a porciones de inmunoglobulina G1 humana, tales como Abatacept, - Agentes utiles en el tratamiento de trastornos de los huesos, tales como Bisfofonatos, tales como Tiludronato disodico, Clodronato disodico, Pamidronato disodico, Etidronato disodico, Xidifona (sal de KINa), Alendronato sodico, Neridronato, Dimetil-APD, sal sodica del acido olpadronico, acido minodronico, Apomina, Ibandronato sodico hidrato y Risedronato sodico,
- Inhibidores de Try cinasa VEGF, tales como Pegaptanib octasodio, succinato de Vatalanib,
- Sorafenib, Vandetanib, malato de Sunitinib, Cediranib, clorhidrato de Pazopanib y AE-941 de AEterna Zentaris,
- Otros compuestos eficaces en enfermedades autoimmune, tales como sales de oro, hidroxicloroquinina, Penicilamina, K-832, SMP114 y AD452,
- Inhibidores de nucleosidos de purina-fosforilasa, tales como clorhidrato de Forodesina, R-3421 de Albert Einstein College of Medicine, Cl-972 y Cl-1000 ambos de Pfizer,
- Anticuerpos monoclonales Anti-RANKL, tales como Denosumab,
- Anticuerpos monoclonales anti-CD25, tales como Inolimomab, Dacliximab, Basiliximab y LMB-2 del US National Cancer Institute,
- Inhibidores de histona-desacetilasa (HDAC), tales como Divalproex sodico, Acetildinalina, Depsipeptidos, butirato sodico, fenilbutirato sodico, Vorinostat, MS-27-275 de Mitsui, acido valproico, Piroxamida, Tributirina, PX-105684 de TopoTarget, MG-0103 de MetilGene, G2M-777 de TopoTarget y CG-781 de Celera y
- Anticuerpos monoclonales anti-factor estimulante de colonias (GM-CSF), tal como KB-002 de KaloBios.
Los compuestos de la invencion se utilizan para el tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, esclerosis multiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistemico, psoriasis y sarcoidosis, que pueden ser ventajosos para usarlos junto con otros compuestos activos que se sabe que son utiles en el tratamiento de enfermedades tales como artritis reumatoide, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante, esclerosis multiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistemico, psoriasis y sarcoidosis.
Las combinaciones de la invencion se pueden usar en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos en los que se sabe que la inhibicion de DHODH muestra un efecto beneficioso. Por lo tanto, la presente solicitud incluye el uso terapeutico en el tratamiento de estos trastornos, asf como el uso de las combinaciones de la invencion en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos.
Los compuestos de la presente invencion tambien son utiles en combinacion (administrados juntos o secuencialmente) con tratamientos anticancerosos conocidos tales como radioterapia o con agentes citostaticos o citotoxicos o anticancerosos, tales como, por ejemplo, agentes interactivos de ADN, tales como cisplatino o doxorrubicina; inhibidores de topoisomerasa II, tal como etoposido; inhibidores de topoisomerasa I tales como CPT-11 o topotecan; agentes que interaccionan con tubulina, tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas (por ejemplo, ixabepilona), ya sean de origen natural o sinteticas; agentes hormonales, tales como tamoxifeno; inhibidores de timidilato sintasa, tal como 5-fluorouracilo; y antimetabolitos, tal como metotrexato, otros inhibidores de tirosina cinasa tales como Iressa y OSI-774; inhibidores de la angiogenesis; inhibidores de EGF; inhibidores de VEGF; inhibidores de CDK; inhibidores de SRC; inhibidores de c-Kit; inhibidores de Her1/2, y anticuerpos monoclonales dirigidos contra receptores del factor de crecimiento tales como erbitux (EGF) y herceptina (Her2), y tambien otros moduladores de protefna cinasa.
En algunas formas de realizacion, las enfermedades, trastornos o afecciones que se tratan o previenen usando compuestos divulgados en el presente documento que son capaces de inhibir el DHODH, composiciones del mismo y metodos proporcionados en el presente documento para identificar compuestos capaces de inhibir DHODH, incluyen enfermedades, afecciones o trastornos que implican inflamacion y/o que estan relacionados con el sistema inmunologico. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitacion, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, glomerulonefritis, enfermedades neuroinflamatorias tal como esclerosis multiple, y trastornos del sistema inmunitario.
Por lo tanto, en algunas formas de realizacion, la inhibicion de DHODH da como resultado un uso terapeutico en el tratamiento de trastornos inmunitarios y relacionados con el sistema inmunitario, incluyendo, por ejemplo, enfermedades/trastornos inmunitarios cronicos, enfermedades/trastornos inmunitarios agudos, enfermedades/trastornos autoinmunes e inmunodeficientes, enfermedades/trastornos que implican inflamacion, rechazos de trasplantes de organos y enfermedad de injerto contra huesped y respuestas inmunitarias alteradas (por ejemplo, hiperactivas).
Los ejemplos de trastornos inmunitarios incluyen psoriasis, artritis reumatoide, vasculitis, enfermedad inflamatoria del intestino, dermatitis, osteoartritis, asma, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alergica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eccema, trasplante alogenico o xenogenico (organo, medula osea, celulas madre y otras celulas y tejidos) rechazo de injerto, enfermedad de injerto contra huesped, lupus eritematoso, enfermedad inflamatoria, diabetes de tipo I, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, sfndrome de Sjogren, tiroiditis (por ejemplo, tiroiditis de Hashimoto y autoinmune), miastenia gravis, anemia hemolftica autoinmune, esclerosis multiple, fibrosis qufstica, hepatitis recurrente cronica, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alergica y dermatitis atopica.
En otras formas de realizacion, los compuestos divulgados en el presente documento que son capaces de inhibir la DHODH, las composiciones de los mismos, y los metodos proporcionados en el presente documento para identificar compuestos capaces de modular los inhibidores de DHODH, se utilizan en relacion con el tratamiento de neoplasias, incluyendo, pero sin limitacion, neoplasias de origen linforeticular, cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de colon, cancer de endometrio, cancer de cabeza y cuello, cancer de pulmon, melanoma, cancer de ovario, cancer de prostata y cancer de recto. Se cree que DHODH desempena un papel importante en la proliferacion celular en las celulas cancerosas.
La siguiente metodologfa general descrita en el presente documento proporciona la manera y el proceso de fabricar y usar el compuesto de la presente invencion y son ilustrativos en lugar de limitantes. Tambien se pueden prever modificaciones adicionales de la metodologfa proporcionada y adicionalmente nuevos metodos para lograr y servir al proposito de la invencion.
Metodo general de preparacion de compuestos de la invencion
Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse por los siguientes procesos. A menos que se indique de otro modo, las variables (por ejemplo, A, B, Cy, R1, R, Y, Li, X, Xi, X2, X3 y L2) cuando se usan en las formulas siguientes debera entenderse que presentan los grupos descritos anteriormente en relacion con la formula (I) a (IA). Esquema 1: Este esquema proporciona un metodo para la preparacion de un compuesto de formula (I) en la que A es un arilo monocfclico sustituido o sin sustituir y un heteroarilo monocfclico sustituido o sin sustituir, y otras variables tales como B, Cy, R1, R, Y, Li, X, Xi, X2, X3 y L2 son las mismas que se han descrito anteriormente en relacion con la formula (I).
Figure imgf000022_0001
El compuesto de formula (1) en la que Lg es un grupo saliente tal como hidroxilo o halogeno, puede acoplarse con un compuesto de formula (2) en un disolvente adecuado usando un reactivo de acoplamiento de amida tal como DCC u opcionalmente en presencia de una base adecuada para dar un intermedio (por ejemplo, R1 es COOEt) que despues se puede transformer en etapas individuales o multiples en el compuesto deseado de formula (I), por ejemplo, en R1 es COOH, en la que A es un arilo monocfclico sustituido o sin sustituir o un heteroarilo monocfclico sustituido o sin sustituir, y otras variables tales como L, B, Cy, R2, R3, R4, m y n son las mismas que se han descrito anteriormente en relacion con la formula (I).
Esquema 2: Este esquema proporciona un metodo para la preparacion de un compuesto de formula (I) en la que R1 es COOH, L2 esta ausente, y las demas variables tales como A, B, Cy, R1, R, Y, Li, X, Xi, X2, y X3 son las mismas que se han descrito anteriormente en relacion con la formula (I).
Figure imgf000023_0001
El compuesto de la formula (3), en la que Hal representa halogeno, puede acoplarse con un compuesto de formula (4) en presencia de Pd(PPh3)4 y un carbonato de metal tal como K2CO3 (acoplamiento de Suzuki) para dar un compuesto de formula (2a). El compuesto de la formula (2a) puede hacerse reaccionar con un compuesto adecuado de formula (1a) en presencia de un disolvente adecuado para dar el compuesto deseado de formula (I), en la que R1 es COOH, L2 esta ausente, y las demas variables, tales como A, B, Cy, R, Y, Li, X, X1, X2, y X3 son las mismas que se han descrito anteriormente en relacion con la formula (I).
Esquema 3: Este esquema proporciona un metodo para la preparacion de un compuesto de formula (I), en la que R1 es COOH, L2 es -O-, y las demas variables, tales como A, B, Cy, R1, R, Y, Li, X, X1, X2, X3 y n son las mismas que se han descrito anteriormente en relacion con la formula (I).
Figure imgf000023_0002
El compuesto de la formula (1a) puede hacerse reaccionar con un compuesto adecuado de formula (2a), en la que Hal representa halogeno en presencia de un disolvente adecuado para dar el compuesto deseado de formula (5). El compuesto de la formula (5) puede acoplarse con un compuesto de formula (6) en presencia de una base adecuada, tal como K2CO3 para dar el compuesto deseado de formula (I), en la que R1 es COOH, L2 es -O-, y las demas variables, tales como A, B, Cy, R, Y, Li, X, X1, X2, y X3 son las mismas que se han descrito anteriormente en relacion con la formula (I).
Se pueden usar metodologfas similares con ciertas modificaciones conocidas por los expertos en la tecnica para sintetizar el compuesto de formula (I) y/o (IA), en las que se debe entender que las variables presentan los grupos descritos anteriormente en relacion con la formula (I) y/o (IA), utilizando los intermedios y reactivos adecuados.
Experimental:
Salvo que se indique otra cosa, el tratamiento implica la distribucion de la mezcla de reaccion entre las fases acuosa y organica indicada entre parentesis, la separacion y el secado sobre Na2SO4 de la capa organica, y la evaporacion del disolvente para dar un residuo. Salvo que se indique otra cosa, la purificacion es por cromatograffa en columna usando gel de sflice como fase estacionaria y una mezcla de eter de petroleo (ebullicion a 60-80°C) y acetato de etilo o diclorometano y metanol de la polaridad adecuada como las fases moviles. TA se refiere a temperatura ambiente (25-28°C).
Procedimiento general - para acoplamiento de Suzuki:
A una solucion de un bromuro de arilo (1 equiv.) en dioxano y agua (5:1) se le anadieron un acido arilboronico o un pinacol ester del acido arilboronico (1,3 equiv.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,08 equiv.) y carbonato potasico (3,3 equiv.). La mezcla se desgasifico con N2 durante 30 min y se calento a reflujo hasta que ambos materiales de partida desaparecieron segun se control por TLC. El tratamiento (EhO/AcOEt) y la purificacion dieron el producto deseado.
Los intermedios 1, 4-27, 32-54, 56-63, 65-84 y 86-89 se prepararon usando el procedimiento 1.
Intermedio 1: 3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (992 mg) se preparo a partir de 2,6-difluoro-4-bromo anilina (1,1 g, 5,3 mmol) y acido 3-metoxifenilboronico (1,04 g, 6,8 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo palido. 1H RMN (6 ppm, CDCb+DMSO-cfe, 400 MHz): 7,21-7,20 (m, 1H), 6,99-6,89 (m, 3H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,74-6,68 (m, 1H), 3,97 (s a, 2H), 3,69 (s, 3H).
Intermedio 2: 2-(3-metoxifenil)-5-nitropiridina: El compuesto del tftulo (612 mg) se preparo a partir de 2­ cloro-5-nitropiridina (500 mg, 3,15 mmol) y acido 3-metoxifenilboronico (623 mg, 4,1 mmol) en forma de un solido de color amarillo palido. 1H RMN (6 ppm, CDCla, 400 MHz): 9,50 (d, J 2,6, 1H), 8,53 (dd, J 2,6, 8,8, 1H), 7,91 (d, J 8,8, 1H), 7,69-7,68 (m, 1H), 7,63 (d, J 7,8, 1H), 7,44 (t, J 7,9, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 3,91 (s, 3H).
Intermedio 3: 6-(3-metoxifenil)piridin-3-amina: Se anadieron polvo de hierro (739 mg, 13,24 mmol) y cloruro de amonio (100 mg, 3,18 mmol) a una solucion del intermedio 2 (610 mg, 2,65 mmol) en EtOH/H2O (2:1, 15 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante una hora. La mezcla se filtro a traves de celite y el celite se lavo con etanol. El tratamiento (H2O/AcOEt) y la concentracion de las capas combinadas proporcionaron el intermedio 3 (330 mg) en forma de un solido ceroso. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 8,00 (d, J 2,7, 1H), 7,61 (d, J 8,5, 1H), 7,47-7,45 (m, 2H), 7,27 (t, J 8, 1H), 6,97 (dd, J 2,8, 8,5, 1H), 6,83-6,81 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
Intermedio 4: 3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (1,34 g) se preparo a partir de 2-fluoro-4-bromo anilina (2,5 g, 13,1 mmol) y acido 3-etoxifenilboronico (2,8 g, 17,0T mmol) en forma de un lfquido de color amarillo palido. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,38-7,20 (m, 3H), 7,10 (d, J 7,9, 1H), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,83-6,76 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,06 (c, J 7, 2H), 1,32 (t, J 7, 3H).
Intermedio 5: 3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,219 g) se preparo a partir de 2,6-difluoro-4-bromo anilina (0,5 g, 2,4 mmol) y acido 3-etoxifenilboronico (0,517 g, 3,12 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo palido. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,30-7,24 (m, 3H), 7,14 (d, J 7,9, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,82 (dd, J 2,1, 8,1, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,07 (c, J 7, 2H), 1,32 (t, J 7, 3H).
Intermedio 6: 2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,140 g) se preparo a partir de 2,6-difluoro-4-bromo anilina (0,22 g, 1,06 mmol) y acido 2-clorofenilboronico (0,21 g, 1,38 mmol) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,52-7,50 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,00 (d, J 2,1, 7,6, 2H), 5,39 (s, 2H).
Intermedio 7: 3,5-difluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,401 g) se preparo a partir de 2,6-difluoro-4-bromo anilina (0,5 g, 2,4 mmol) y acido fenilboronico (0,38 g, 3,12 mmol) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,60 (d, J 7,4, 2H), 7,38 (t, J 7,5, 2H), 7,30-7,25 (m, 3H), 5,33 (s, 2H).
Intermedio 8: 3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,812 g) se preparo a partir de 2,6-difluoro-4-bromo anilina (1 g, 4,8 mmol) y acido 3-(trifluorometoxi)fenilboronico (1,28 g, 6,24 mmol) en forma de un lfquido incoloro.
Intermedio 9: 3'-(benciloxi)-3,5-difluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,143 g) se preparo a partir de 2,6-difluoro-4-bromo anilina (0,3 g, 1,4 mmol) y acido 3-(benciloxi)fenilbor6nico (0,426 g, 1,8 mmol) en forma de un lfquido incoloro. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,49-7,44 (m, 2H), 7,39 (t, J 7,2, 2H), 7,35-7,26 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 7,18 (d, J 7,8, 1H), 6,91 (dd, J 1,9, 8,0, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,16 (s, 2H). Intermedio 10: 3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,360 g) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (0,5 g, 2,0 mmol) y acido 3-etoxifenilboronico (0,441 g, 2,65 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,43-7,38 (m, 2H), 7,27 (t, J 7.9, 1H), 7,14 (d, J 7,9, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,82 (dd, J 2,1, 8,1, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,07 (c, J 7, 2H), 1,32 (t, J 7, 3H).
Intermedio 11: 3,5-dicloro-3'-metoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,550 g) se preparo a partir de 2,6-dicloro-4-bromoanilina (0,5 g, 2,0 mmol) y acido 3-metoxifenilboronico (0,409 g, 2,69 mmol) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,58 (s, 2H), 7,29 (t, J 7,8, 1H), 7,18­ 7,10 (m, 2H), 6,85 (dd, J 2, 8,1, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
Intermedio 12: 3-cloro-5-fluoro-3'-propoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,273 g) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (0,5 g, 2,2 mmol) y acido 3-propoxifenilboronico (0,521 g, 2,9 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,44-7,39 (m, 3H), 7,27 (t, J 7.9, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 3,97 (t, J 6,5, 2H), 1,75-1,70 (m, 2H), 0,98 (t, J 7,9, 3H).
Intermedio 13: 3-cloro-2',5-difluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,392 g) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (0,5 g, 2,2 mmol) y acido 2-fluorofenilboronico (0,363 g, 2,6 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo palido. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,51 (td, J 1,7, 7,8, 1h ), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,27-7,22 (m, 2H), 5,62 (s, 2H).
Intermedio 14: 3,5-dicloro-3'-etoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,550 g) se preparo a partir de 4-Bromo-2,6-dicloroanilina (0,5 g, 2,2 mmol) y acido 3-etoxifenilboronico (0,447 g, 2,7 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo que era aproximadamente un 70% puro segun se considero por los datos de 1H RMN. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,56 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,16-7,08 (m, 2H), 6,83 (dd, J 2, 8,1, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,10 (c, J 7, 2H), 1,32 (t, J 7, 3H).
Intermedio 15: 3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,5 g) se preparo a partir de 4-Bromo-2-fluoroanilina (1 g, 5,3 mmol) y acido 3-(trifluorometoxi)fenilboronico (1,4 g, 6,8 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,62 (d, J 8, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (t, J 8, 1H), 7,42 (dd, J 2, 9,1, 1H), 7,28 (dd, J 2, 8,3, 1H), 7,23 (d, J 11, 1H), 6,82 (t, J 8,5, 1H), 5,40 (s, 2H). Intermedio 16: 2'-fluoro-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,294 g) se preparo a partir de 2-trifluorometoxi-4-bromo anilina (0,5 g, 1,9 mmol) y acido 2-fluorofenilboronico (0,345 g, 2,5 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,47 (td, J 1,2, 4,7, 1H), 7,33-7,20 (m, 5H), 6,89 (d, J 8,8, 1H), 5,62 (s, 2H).
Intermedio 17: 3,5-dicloro-2'-fluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,367 g) se preparo a partir de 4-Bromo-2,6-dicloro anilina (0,5 g, 1,9 mmol) y acido 2-fluorofenilboronico (0,363 g, 2,6 mmol) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,50 (t, J 6,3, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,39­ 7,31 (m, 1H), 7,29-7,21 (m, 2H), 5,73 (s, 2H).
Intermedio 18: 3,5-difluoro-3'-isopropoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,34 g) se preparo a partir de 4-Bromo-2,6-difluoro anilina (0,5 g, 2,4 mmol) y acido 3-isopropoxifenilboronico (0,337 g, 3,1 mmol) en forma de un lfquido de color rojo. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,30-7,22 (m, 3H), 7,16-7,07 (m, 2H), 6,89 (dd, J 2,3, 8,1, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,68 (septet, J 6, 1H), 1,26 (d, J 6, 6H).
Intermedio 19: 3,5-difluoro-3'-propoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,3 g) se preparo a partir de 4-Bromo-2,6-difluoro anilina (0,5 g, 2,4 mmol) y acido 3-propoxifenilboronico (0,337 g, 3,1 mmol) en forma de un lfquido de color rojo. 1H RMN (6 ppm, D M S O d 400 MHz): 7,30-7,24 (m, 3H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6,86-6,80 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,97 (t, J 6,5, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H), 0,98 (t, J 7,4, 3H).
Intermedio 20: 2',3-dicloro-5-fluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,260 g) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (0,5 g, 2,4 mmol) y acido 2-clorofenilboronico (0,453 g, 2,9 mmol) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (6 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 7,60 (d, J 7,3, 1H), 7,42-7,31 (m, 3H), 7,18-7,11 (m, 2H), 5,6 (s, 2H).
Intermedio 21: 3'-butoxi-3-cloro-5-fluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,190 g) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (0,2 g, 0,89 mmol) y acido 3-butoxifenilboronico (0,224 g, 1,16 mmol) en forma de un solido de color amarillo. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,44-7,41 (m, 2H), 7.27 (t, J 7,9, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H), 6,81-6,84 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,01 (t, J 5,3, 2H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,50-1,41 (m, 2H), 0,93 (t, J 7,4, 3H).
Intermedio 22: 3-cloro-5-fluoro-3'-isobutoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,180 g) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (0,2 g, 0,89 mmol) y acido 3-isobutoxifenilboronico (0,224 g, 1,16 mmol) en forma de un solido de color amarillo. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,44-7,41 (m, 2H), 7.27 (t, J 7,9, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H), 6,84-6,81 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,83 (d, J 6,5, 2H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,00 (d, J 6,7, 6H).
Intermedio 23: 2',3,5-trifluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,492 g) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (0,5 g, 2,4 mmol) y acido 2-fluorofenilboronico (0,436 g, 3,12 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,51 (td, J 1,5, 7,9, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,29-721 (m, 2H), 7,14 (d, J 8,6, 2H), 5,44 (s, 2H).
Intermedio 24: 2',3,5-triclorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,4 g) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-dicloroanilina (0,5 g, 2,1 mmol) y acido 2-clorofenilboronico (0,421 g, 2,7 mmol) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,55-7,50 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,29 (s, 2H), 5,72 (s, 2H).
Intermedio 25: 3,5-difluoro-3'-isobutoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,16 g) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (0,2 g, 0,96 mmol) y acido 3-isobutoxifenilboronico (0,242 g, 1,2 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo.
Intermedio 26: 3,5-difluoro-3'-butoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,104 g) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (0,2 g, 0,96 mmol) y acido 3-butoxifenilboronico (0,242 g, 1,2 mmol) en forma de un lfquido incoloro.
Intermedio 27: 3-cloro-5-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (0,280 g) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-difluoroanilina (0,5 g, 2,27 mmol) y acido 3-(trifluorometoxi)fenilboronico (0,6 g, 2,89 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo palido. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,68-7,64 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 3H)7,29-7,22 (m, 1H), 5,64 (s, 2H).
Intermedio 28: 5-(benciloxi)-1,3-difluoro-2-nitrobenceno: Se anadieron carbonato potasico (544 mg, 3,94 mmol) y alcohol bencflico (0,3 ml, 2,8 mmol) a una solucion de 2,4,6-trifluoronitrobenceno (500 mg, 2,8 mmol) en DMF (5 ml). Esta mezcla se agito a TA durante una noche. El tratamiento (EtOAc/H2O) proporciono el compuesto del tftulo (521 mg) en forma de un lfquido de color amarillo que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Intermedio 29: 4-(benciloxi)-2,6-difluoroanilina: Se anadieron polvo de hierro (502 mg, 9 mmol) y cloruro de amonio (192 mg, 3,6 mmol) a una solucion del intermedio 28 (500 mg, 1,8 mmol) en EtOH/H2O (2:1, 15 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante dos horas. La mezcla se filtro a traves de celite y el celite se lavo con etanol. El tratamiento (H2O/AcOEt) de los filtrados combinados y la purificacion proporcionaron el compuesto del tftulo (24 mg) en forma de un lfquido incoloro. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,42­ 7,36 (m, 3H), 7,35-7,28 (m, 2H), 6,68 (dd, J 1,6, 8,8, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,64 (s, 2H).
Intermedio 30: 1-bromo-3-(ciclopentiloxi)benceno: Se anadio carbonato potasico (400 mg, 2,8 mmol) a 3-bromofenol (500 mg, 2,8 mmol) disuelto en acetonitrilo y la mezcla se calento a reflujo durante 1 h y se enfrio a TA. Se anadio bromuro de ciclopentilo (430 mg, 2,8 mmol) y la mezcla se calento a reflujo de nuevo durante una noche. El tratamiento (H2O/EtOAc) y la purificacion proporcionaron el compuesto del tftulo en forma de un lfquido de color amarillo palido. 1H RMN (6 ppm, CDCb, 400 MHz): 7,11 (t, J 8,3, 1H), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,82-6,76 (m, 1H), 4,76-4,68 (m, 1H), 1,94-1,73 (m, 6H), 1,65-1,54 (m, 2H).
Intermedio 31: 2-(3-(ciclopentiloxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano: Una mezcla del intermedio 30 (335 mg, 1,4 mmol), bis(pinacolato)diboro (351 mg, 1,4 mmol) y acetato potasico (450 mg, 4,6 mmol) en dioxano se desgasifico con N2 durante 30 min. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (128 mg, 0,11 mmol) y la desgasificacion continuo de nuevo durante 15 min mas. Esta mezcla se calento a reflujo durante una noche. Despues de la finalizacion de la reaccion, el tratamiento (H2O/EtOAc) y la purificacion de columna proporcionaron el compuesto del tftulo (165 mg) en forma de un lfquido de color amarillo.
Intermedio 32: 3'-(ciclopentiloxi)-3,5-difluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (22 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (165 mg, 0,6 mmol) y el intermedio 31 (120 mg, 0,6 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo palido. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 7,29-7,22 (m, 3H), 7,12 (d, J 8, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,82-6,76 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,96-4,88 (m, 1H), 1,96-1,82 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 4H), 1,60-1,51 (m, 2H).
Intermedio 33: 3-cloro-3'-(ciclopentiloxi)-5-fluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (450 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (600 mg, 2,7 mmol) y el intermedio 31 (1 g, 3,4 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 Mhz): 7,42-7,36 (m, 2H), 7,26 (t, J 8, 1H), 7,11 (d, J 7,8, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,80 (dd, J 2,3, 8,1, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,92-4,84 (m, 1H), 1,97­ 1,87 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 4H), 1,60-1,50 (m, 2H).
Intermedio 34: 3'-(difluorometoxi)-3,5-difluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (144 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (200 mg, 0,96 mmol) y acido 3-(difluorometoxi)fenilboronico (234 mg, 1,25 mmol) en forma de un solido de color blanco. 1H Rm N (6 ppm, DMSO-d6, 400 Mhz): 7,49 (d, J 7,9, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,32 (t, J 74, 1H), 7,06 (dd, J 1,8, 7,9, 1H), 5,42 (s, 2H). Intermedio 35: Acido 2-[3'-(difluorometoxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico: El compuesto del tftulo (155 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (89 mg, 1,16 mmol) y acido 3-(difluorometoxi)fenilbor6nico (217 mg, 1,16 mmol) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,52-7,47 (m, 3H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,32 (t, J 74,2, 1H), 5,60 (s, 2H).
Intermedio 36: 2,-cloro-3,5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (97 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (100 mg, 0,48 mmol) y acido 2-cloro-5-metoxifenilboronico (116 mg, 0,62 mmol) en forma de un solido de color amarillo. 1H Rm N (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,40 (d, J 9,6, 1H), 7,02 (d, J 7,7, 2H), 6,92 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
Intermedio 37: 3,3',5-trifluoro-5'-metoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (51 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (100 mg, 0,48 mmol) y acido 3-fluoro-5-metoxifenilboronico (106 mg, 0,62 mmol) en forma de un solido de color amarillo. 1H r MN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,35 (dd, J 2,1, 8.1, 2H), 7,06 (d, J10,2, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,71 (dd, J 2, 8,8, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
Intermedio 38: 4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2,6-difluoroanilina: El compuesto del tftulo (143 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (200 mg, 0,96 mmol) y acido benzo[d][1,3]dioxol-5-ilboronico (207 mg, 1,25 mmol) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,23­ 7,18 (m, 3H), 7,08 (dd, J 1,8, 8,2, 1H), 6,91 (d, J 8,1, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,24 (s, 2H).
Intermedio 39: 4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-cloro-6-fluoroanilina: El compuesto del tftulo (143 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (200 mg, 0,89 mmol) y acido benzo[d][1,3]dioxol-5-ilboronico (192 mg, 1,16 mmol) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (6 ppm, DMsO-cfe, 400 MHz): 7,36-7,30 (m, 2H), 7,20 (d, J 1,7, 1H), 7,06 (dd, J 1,4, 8,1, 1H), 6,91 (d, J 8,1, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,42 (s, 2H).
Intermedio 40: 3,5-difluoro-3',4'-dimetoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (39 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (100 mg, 0,48 mmol) y acido 3,4-dimetoxifenilboronico (113 mg, 0,62 mmol) en forma de un solido de color amarillo palido. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,25 (dd, J 2, 8,3, 2H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6,94 (d, J 8,4, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Intermedio 41: 3-cloro-3',5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (71 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (100 mg, 0,44 mmol) y acido 3-fluoro-5-metoxifenilboronico (97 mg, 0,57 mmol) en forma de un solido de color amarillo palido. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,51­ 7,45 (m, 2H), 7,05 (d, J 10,3, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,73 (dd, J 2,1, 4,2, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
Intermedio 42: 3,3'-dicloro-5-fluoro-5'-metoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (41 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (100 mg, 0,44 mmol) y acido 3-cloro-5-metoxifenilboronico (107 mg, 0,57 mmol) en forma de un solido de color amarillo palido.
Intermedio 43: 4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2,6-difluoroanilina: El compuesto del tftulo (182 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (200 mg, 0,96 mmol) y acido 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilboronico (204 mg, 1,25 mmol) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,46 (s, 1H), 7,30 (dd, J 1,8, 8,3, 1H), 7,16 (dd, J 2,1, 8,2, 2H), 6,75 (d, J 8,3, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,52 (t, J 8,7, 2H), 3,18 (t, J 8,5, 2H).
Intermedio 44: 2-cloro-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-fluoroanilina: El compuesto del tftulo (86 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (200 mg, 0,89 mmol) y acido 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilboronico (189 mg, 1,16 mmol) en forma de un solido de color amarillo palido. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,46 (s, 1H), 7,33-7,25 (m, 3H), 6,75 (d, J 8,3, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,52 (t, J 8,7, 2H), 3,18 (t, J 8,6, 2H).
Intermedio 45: 4-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,6-difluoroanilina: Se anadieron acetato potasico (0,344 g, 3,51 mmol) y bis(pinacolato)diboro (351 mg, 1,4 mmol) a una solucion de 5-bromo-1,3-dimetil-1H-indazol (240 mg, 1,06 mmol) en dioxano (10 ml) y la mezcla se desgasifico con nitrogeno durante 30 min. Se anadio tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) y se desgasifico durante 30 min mas. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h. Despues de la finalizacion de la reaccion, el tratamiento (AcOEt/H2O) seguido de columna proporciono 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (85 mg) en forma de un solido de color blanco. El compuesto del tftulo (26 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (50 mg, 0,24 mmol) y 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (85 mg, 0,31 mmol) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,93 (s, 1H), 7,66 (dd, J 1,5, 8,8, 1H), 7,55 (d, J 8,8, 1H), 7,33 (dd, J 2, 8,2, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Intermedio 46: 3'-cloro-3,5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (39 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (100 mg, 0,48 mmol) y acido 3-cloro-5-metoxifenilboronico (116 mg, 0,62 mmol) en forma de un solido de color amarillo palido. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,36 (dd, J 2.2, 8,1, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,91 (t, J 1,9, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
Intermedio 47: 3-cloro-5-fluoro-3',4'-dimetoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (39 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (100 mg, 0,442 mmol) y acido 3,4-dimetoxifenilboronico (80 mg, 0,62 mmol) en forma de un solido de color amarillo palido.
Intermedio 48: 2',3-dicloro-5-fluoro-5'-metoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (39 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (100 mg, 0,44 mmol) y acido 2-cloro-5-metoxifenilboronico (106 mg, 0,62 mmol) en forma de un solido de color amarillo palido.
Intermedio 49: 2',3,5-trifluoro-5'-metoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (31 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (100 mg, 0,48 mmol) y acido 2-fluoro-5-metoxifenilboronico (106 mg, 0,62 mmol) en forma de un solido de color amarillo palido. Intermedio 50: 4'-cloro-3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (81 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (100 mg, 0,48 mmol) y acido 4-cloro-5-metoxifenilboronico (116 mg, 0,62 mmol) en forma de un solido de color blanco.
Intermedio 51: 3,4'-dicloro-5-fluoro-3'-metoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (82 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (100 mg, 0,44 mmol) y acido 4-cloro-5-metoxifenilboronico (107 mg, 0,62 mmol) en forma de un solido de color amarillo palido.
Intermedio 52: 3-cloro-2',5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (70 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (100 mg, 0,44 mmol) y acido 2-fluoro-5-metoxifenilboronico (98 mg, 0,58 mmol) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,30-7,24 (m, 2H), 7,17 (t, J 9,1, 1H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
Intermedio 53: 3,4',5-trifluoro-3'-metoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (480 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (200 mg, 0,96 mmol) y acido 4-fluoro-5-metoxifenilboronico (210 mg, 1,24 mmol) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,39-7,29 (m, 3H), 7,21-7,12 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
Intermedio 54: 2,6-difluoro-4-(3-metil-1H-indol-5-il)anilina: El compuesto del tftulo (68 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (100 mg, 0,48 mmol) y 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol (160 mg, 0,62 mmol) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 10,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,27 (s, 3H).
Intermedio 55: 2,6-difluoro-4-(3-metil-1H-indazol-5-il)anilina: Siguiendo el procedimiento general 1, se preparo 5-(4-amino-3,5-difluorofenil)-3-metil-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo (106 mg) a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (250 mg, 1,2 mmol) y 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo (559 mg, 1,56 mmol) en forma de un solido de color blanco. Se disolvio 5-(4-amino-3,5-difluorofenil)-3-metil-1H-indazol-1-carboxilato de ferc-butilo (205 mg) en diclorometano (4 ml), se anadio acido trifluoroacetico (0,8 ml) y se agito a TA durante 4 h. El disolvente se elimino y el residuo se co-evaporo 4 veces con diclorometano. El solido obtenido se seco a alto vacfo para obtener el compuesto del tftulo (243 mg) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 9.01 (s a, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,58 (dd, J 1,4, 8,7, 1H), 7,44 (d, J 8,7, 1H), 7,32 (dd, J 2, 8,2, 2H), 5,22 (s, 2H), 2,50 (s, 3H).
Intermedio 56: 3-cloro-3'-etil-5-fluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (83 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (100 mg, 0,48 mmol) y acido 3-etilfenilboronico (86 mg, 0,57 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo.
Intermedio 57: 3-cloro-3'-etoxi-2',5-difluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (65 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (120 mg, 0,53 mmol) y acido 3-etoxi-2-fluorofenilboronico (120 mg, 0,69 mmol) en forma de un lfquido incoloro.
Intermedio 58: 2-cloro-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-fluoroanilina: El compuesto del tftulo (68 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (100 mg, 0,48 mmol) y acido 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilboronico (160 mg, 0,62 mmol) en forma de un solido de color blanco.
Intermedio 59: 3-cloro-5-fluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (85 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (100 mg, 0,44 mmol) y acido 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilboronico (127 mg, 0,57 mmol) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,53-7,44 (m, 2H), 7,38-7,26 (m, 3H), 6,94 (d, J 7, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,83 (c, J 8,9, 2H).
Intermedio 60: 3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (430 mg) se preparo a partir de 4-bromo-6-fluoroanilina (500 mg, 2,63 mmol) y acido 3-metoxifenilboronico (519 mg, 3,42 mmol) en forma de un lfquido de color rojo. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,34 (dd, J 2, 13,1, 1H), 7,27 (t, J 7,9, 1H), 7,22 (dd, J 2, 8,3, 1H), 7,12 (d, J 7,9, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,84-6,78 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
Intermedio 61: 3'-etoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (200 mg) se preparo a partir de 4-bromoanilina (300 mg, 1,74 mmol) y acido 3-etoxifenilboronico (380 mg, 2,29 mmol) en forma de un lfquido incoloro. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 7,33 (d, J 8,5, 2H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,06 (d, J 7,9, 1H), 7.01 (s, 1H), 6,75 (dd, J 5,8, 8,1, 1H), 6,60 (d, J 8,5, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,04 (c, J 7, 2H), 1,16 (t, J 7, 3H). Intermedio 62: 3'-(etiltio)-3,5-difluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (900 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (1 g, 4,8 mmol) y acido 3-(etiltio)fenilbor6nico (1,13 g, 6,24 mmol) en forma de un lfquido incoloro.
Intermedio 63: 3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (170 mg) se prepar6 a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (1,2 g, 5,76 mmol) y 2-(3-ciclopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,5 g, 5,76 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo.
Intermedio 64: 3-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol: Se anadi6 gota a gota 5-bromoisatin (5 g, 22,12 mmol) a yoduro de etil magnesio formado a partir de yoduro de etilo (14 ml, 176,96 mmol) y magnesio (8,6 g, 176,96 mmol) en Et2O (50 ml) y se agit6 a TA durante una noche. El tratamiento (EtOAc/hhO) despues de anadir una soluci6n ac. al 10% de NEUCl y la purificaci6n dieron 5-bromo-3-etil-3-hidroxiindolin-2-ona (1 g). A una soluci6n de este intermedio (1 g, 3,93 mmol) en THF (40 ml) se le anadi6 una soluci6n 2 M de borano-sulfuro de dimetilo en THF (10 ml, 19,65 mmol) y se agito a TA durante 3 h. El tratamiento (EtOAc/H2O) y la purificaci6n proporcionaron 5-bromo-3-etil indol (800 mg). A una soluci6n de 5-bromo-3-etil indol (800 mg, 3,57 mmol) en dioxano (10 ml) se le anadieron bis(pinacolato)diboro (1,078 g, 4,64 mmol), acetato potasico (1,15 g, 11,78 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2, se desgasific6 durante 30 min y se calent6 a reflujo durante una noche. El tratamiento seguido de purificaci6n proporcion6 el compuesto del tftulo (800 mg) en forma de un s6lido de color blanquecino. Intermedio 65: 4-(3-etil-1H-indol-5-il)-2,6-difluoroanilina: El compuesto del tftulo (220 mg) se prepar6 a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (662 mg, 2,57 mmol) y el intermedio 64 (440 mg, 1,78 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 10,74 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,23 (dd, J 1,8, 8,3, 2H), 7,09 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,73 (c, J 7,5, 2H), 1,27 (c, J 7,5, 3H).
Intermedio 66: 3'-(etiltio)-2,3,5,6-tetrafluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (280 mg) se prepar6 a partir de 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluoroanilina (300 mg, 1,22 mmol) y acido 3-(etiltio)fenilbor6nico (291 mg, 1,6 mmol) en forma de un lfquido incoloro. Intermedio 67: 2'-cloro-2-fluoro-5'-metoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (280 mg) se prepar6 a partir de 4-bromo-3-fluoroanilina (227 mg, 1,2 mmol) y acido 2-cloro-5-metoxifenilbor6nico (290 mg, 1,6 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo palido.
Intermedio 68: 3-fluoro-3'-propoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (280 mg) se prepar6 a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina (390 mg, 1,6 mmol) y acido 3-propoxifenilbor6nico (369 mg, 2 mmol) en forma de un lfquido incoloro.
Intermedio 69: 3'-propoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (280 mg) se prepar6 a partir de 4-bromoanilina (300 mg, 1,7 mmol) y acido 3-propoxifenilbor6nico (408 mg, 2,3 mmol) en forma de un lfquido incoloro.
Intermedio 70: 3'-(etiltio)-2-fluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (430 mg) se prepar6 a partir de 4-bromo-3-fluoroanilina (300 mg, 1,6 mmol) y acido 3-(etiltio)fenilbor6nico (370 mg, 2,0 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo.
Intermedio 71: 3,5-difluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (89 mg) se prepar6 a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (80 mg, 0,38 mmol) y acido 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilbor6nico (108 mg, 0,5 mmol) en forma de un lfquido incoloro.
Intermedio 72: 3'-etil-3,5-difluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (89 mg) se prepar6 a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (100 mg, 0,48 mmol) y 3-etilfenilbor6nico (99 mg, 0,6 mmol) en forma de un lfquido incoloro.
Intermedio 73: 2'-clorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (176 mg) se prepar6 a partir de 4-bromoanilina (300 mg, 1,74 mmol) y acido 2-clorofenilbor6nico (354 mg, 2,26 mmol) en forma de un s6lido de color amarillo.
Intermedio 74: 3'-metoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (58 mg) se prepar6 a partir de 4-bromoanilina (300 mg, 1,74 mmol) y acido 3-metoxifenilbor6nico (344 mg, 2,26 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo.
Intermedio 75: 3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (280 mg) se prepar6 a partir de 4-bromoanilina (300 mg, 1,74 mmol) y acido 3-(trifluorometoxi)fenilbor6nico (466 mg, 2,26 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo palido. Intermedio 76: 3'-(etiltio)-2,6-difluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (500 mg) se prepar6 a partir de 4-bromo-3,5-difluoroanilina (300 mg, 1,74 mmol) y acido 3-(etiltio)fenilbor6nico (340 mg, 1,86 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo.
Intermedio 77: 3'-etilbifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (300 mg) se prepar6 a partir de 4-bromoanilina (270 mg, 1,56 mmol) y acido 3-etilfenilbor6nico (300 mg, 2,04 mmol) en forma de un lfquido incoloro.
Intermedio 78: 3'-butoxi-2,3,5,6-tetrafluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (250 mg) se prepar6 a partir de 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluoroanilina (300 mg, 1,23 mmol) y acido 3-butoxifenilbor6nico (310 mg, 1,59 mmol) en forma de un lfquido de color amarillo.
Intermedio 79: 3'-butoxi-3-fluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (170 mg) se prepar6 a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina (240 mg, 1,26 mmol) y acido 3-butoxifenilbor6nico (310 mg, 1,59 mmol) en forma de un liquido de color amarillo.
Intermedio 80: 3'-ciclopropoxi-3-fluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (230 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina (1 g, 5,26 mmol) y acido 3-isopropoxifenilboronico (1,8 g, 6,84 mmol) en forma de un liquido de color amarillo.
Intermedio 81: 3'-ciclopropoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (98 mg) se preparo a partir de 4-bromoanilina (1 g, 5,81 mmol) y acido 3-isopropoxifenilboronico (1,96 g, 7,55 mmol) en forma de un liquido de color amarillo.
Intermedio 82: 3'-butoxi-3-fluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (84 mg) se preparo a partir de 4-bromoanilina (200 mg, 1,16 mmol) y acido 3-butoxifenilboronico (293 mg, 1,5 mmol) en forma de un liquido de color amarillo.
Intermedio 83: 3'-butoxi-2-fluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (241 mg) se preparo a partir de 4-bromo-3-fluoroanilina (200 mg, 1,05 mmol) y acido 3-butoxifenilboronico (265 mg, 1,4 mmol) en forma de un liquido incoloro.
Intermedio 84: 3'-butoxi-2,6-difluorobifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (172 mg) se preparo a partir de 4-bromo-3,5-difluoroanilina (200 mg, 1 mmol) y acido 3-butoxifenil boronico (242 mg, 1,2 mmol) en forma de un liquido incoloro.
Intermedio 85: 3-propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol: El compuesto del tftulo (500 mg) se preparo en forma de un liquido viscoso incoloro usando el procedimiento seguido para el intermedio 64 a partir de bromuro de propil magnesio generado a partir de bromuro de propilo (16,2 ml, 176,96 mmol) y magnesio (4,3 g, 176,96 mmol) en eter (50 ml), 5-bromoisatin (5 g, 22,12 mmol), THF (20 ml), sulfuro de dimetil-borano 2 M en THF (10 ml, 19,65 mmol), bis(pinacolato)diboro (600 mg, 2,3 mmol), acetato potasico (600 mg, 2,3 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paladio (II).CH2Cl2 (44 mg, 0,03 mmol) y dioxano (10 ml).
Intermedio 86: 2,6-difluoro-4-(3-propil-1H-indol-5-il)anilina: El compuesto del tftulo (240 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (400 mg, 1,55 mmol) y el intermedio 85 (500 mg, 2,11 mmol) en forma de un liquido gomoso incoloro.
Intermedio 87: 2-cloro-4-(3-etil-1H-indol-5-il)-6-fluoroanilina: El compuesto del tftulo (60 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (300 mg, 1,1 mmol) y el intermedio 64 (316 mg, 1,42 mmol) en forma de un liquido viscoso de color pardo.
Intermedio 88: 2'-cloro-3-fluoro-5'-metoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (134 mg) se preparo a partir de 4-bromo-2-fluoroanilina (150 mg, 0,79 mmol) y acido 2-cloro-5-metoxilfenilboronico (191 mg, 1,02 mmol) en forma de un liquido incoloro.
Intermedio 89: 2'-cloro-5'-metoxibifenil-4-amina: El compuesto del tftulo (154 mg) se preparo a partir de 4-bromoanilina (150 mg, 0,87 mmol) y acido 2-cloro-5-metoxifenil boronico (211 mg, 1,13 mmol) en forma de un liquido viscoso incoloro.
Procedimiento general para la formacion de amida:
Procedimiento 1
Se disolvieron una solucion de un anhfdrido (1,3 equiv.) y una amina (1 equiv.) en dioxano y se calentaron durante una noche. El dioxano se evaporo y el residuo resultante se disolvio en AcOEt y se extrajo en una solucion ac. 2 N de NaHCO3. La capa acuosa se acidifico con HCl ac. 2 N para obtener un solido, que se filtro y se seco para dar la amida deseada.
Los ejemplos 1-11, 14, 16-17 y 20 se sintetizaron usando el procedimiento general 1.
Procedimiento 2
Una amina (1 equiv.) se disolvio en tolueno y se anadio en porciones un anhfdrido (1 equiv.) y la mezcla se calento a 60°C durante 4 h. El producto solidificado se filtro, se lavo con HCl ac. 2 N y se seco al vacfo para obtener el producto deseado.
Los Ejemplos 12 y 13 se sintetizaron usando el procedimiento general 2.
Procedimiento 3
Una amina (1 equiv.) se disolvio en acido acetico y se anadio un anhfdrido (2 equiv.), y la mezcla se agito a TA durante una noche. El solido que se elimino por separacion se filtro, se lavo con eter de petroleo y se seco al vacfo para obtener el producto deseado.
Los Ejemplos 15, 18, 19, 21-35, 38-71 y 73-100 se prepararon usando el procedimiento general 3.
Ejemplo 1
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (52 mg) se obtuvo a partir del intermedio 1 (150 mg, 0,64 mmol) y anhfdrido ftalico (189 mg) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 168-173°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-rts, 400 MHz): 13,05 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,4, 1H), 7,69-7,63 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 4H), 7,39 (t, J7,9, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 6,98 (d, J 6,8, 1H), 3,83 (s, 3H). MS (m/z): 381,55 ([M-H]-).
Ejemplo 2
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)bencenosulf6nico:
El compuesto del tftulo (64 mg) se obtuvo a partir del intermedio 1 (150 mg, 0,64 mmol) y anhfdrido cfclico del acido 2-sulfobenzoico (235 mg) en forma de un solido de color pardo. P.F.: 97-102°C. 1H RMN (5 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 11,48 (s, 1H), 7,92 (d, J 7,1, 1H), 7,80 (d, J 7, 1H), 7,57-7,49 (m, 4H), 7,38 (t, J 7,8, 1H), 7,34­ 7,28 (m, 2H), 6,97 (d, J 8,1, 1H), 3,83 (s, 3H). MS (m/z): 417,6 ([M-H]-).
Ejemplo 3
Acido 2-(6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (48 mg) se obtuvo a partir del intermedio 3 (100 mg, 0,5 mmol) y anhfdrido ftalico (147 mg, 1 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 194-199°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,17 (s a, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,88 (d, J 2, 1H), 8,22 (dd, J 2,2, 8,7, 1H), 7,97 (d, J 8,7, 1H), 7,90 (d, J 7, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,63-7,56 (m, 4H), 7,38 (t, J 8, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 3,82 (s, 3H). MS (m/z): 347,30 ([M-H]-).
Ejemplo 4
Acido 2-(3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (26 mg) se obtuvo a partir del intermedio 4 (100 mg, 0,5 mmol) y anhfdrido ftalico (128 mg, 1 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 151-157°C. 1H Rm N (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,06 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,95 (t, J 8,5, 1H), 7,89 (d, J 7,7, 1H), 7,68-7,52 (m, 5H), 7,35 (t, J 7,9, 1H), 7,25 (d, J 8,2, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,92 (d, J 8,4, 1H), 4,10 (c, J 7, 2H), 1,34 (t, J 7, 3H). MS (m/z): 379,24 ([M]-).
Ejemplo 5
Acido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (15 mg) se obtuvo a partir del intermedio 5 (100 mg, 0,43 mmol) y anhfdrido ftalico (118 mg, 0,86 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 136-141°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,04 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,4, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,62-7,51 (m, 4H), 7,37 (t, J 7,9, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 6,96 (dd, J 1,7, 8,3, 1H), 4,11 (c, J 7, 2H), 1,34 (t, J 7, 3H). MS (m/z): 395,81 ([M-H]').
Ejemplo 6
Acido 3-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)pirazin-2-carboxflico:
El compuesto del tftulo (270 mg) se obtuvo a partir del intermedio 1 (150 mg, 0,64 mmol) y acido 2,3­ pirazinadicarboxflico (190 mg, 1,26 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 180,1-183,4°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,82 (s a, 1H), 10,7 (s, 1H), 8,92 (d, J 5,7, 2H), 7,59 (d, J 9,1, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,00 (d, J 8, 1H), 3,83 (s, 3H). MS (m/z): 384,05 ([M-H]-).
Ejemplo 7
Acido 3-(3,5-difluoro-3'-etoxibifenil-4-ilcarbamoil)pirazin-2-carboxilico:
El compuesto del tftulo (84 mg) se obtuvo a partir del intermedio 5 (100 mg, 0,4 mmol) y acido 2,3­ pirazinadicarboxflico (120 mg, 0,8 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 133,4-137,3°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,76 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,92 (dd, J 2,3, 7,7, 2H), 7,58 (d, J 9,2, 2H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 6,98 (d, J 8, 1H), 4,11 (c, J 6,9, 2H), 1,35 (t, J 6,9, 3H). MS (m/z): 398,19 ([M-H]-).
Ejemplo 8
Acido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (110 mg) se obtuvo a partir del intermedio 6 (140 mg, 0,59 mmol) y anhfdrido ftalico (170 mg, 1,17 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 143,5-145,1°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,06 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 7,85 (d, J 7,6, 1H), 7,67 (t, J 7,3, 1H), 7,63-7,56 (m, 3H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,28 (d, J 8,4, 2H). MS (m/z): 386,15 ([M-H]-).
Ejemplo 9
Acido 3-[3'-(benciloxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]pirazin-2-carboxflico:
El compuesto del tftulo (42 mg) se obtuvo a partir del intermedio 9 (65 mg, 0,21 mmol) y acido 2,3-pirazinadicarboxflico (62 mg, 0,42 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 142-144,5°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,77 (s a, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,92 (dd, J 2,4, 7,7, 2H), 7,60 (d, J 9,2, 2H), 7,48 (d, J 7,3, 2H), 7,44-7,32 (m, 6H), 7,07 (d, J 6,5, 1H), 5,20 (s, 2H). MS (m/z): 460,28 ([M-H]-).
Ejemplo 10
Acido 2-(3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (85 mg) se obtuvo a partir del intermedio 7 (100 mg, 0,48 mmol) y anhfdrido ftalico (144 mg, 0,86 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 161,2-165,7°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,04 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,6, 1H), 7,76 (d, J 7,4, 2H), 7,65 (d, J 8,2, 1H), 7,62-7,48 (m, 6H), 7,43 (d, J 7,2, 1H). MS (m/z): 352,06 ([M-H]-).
Ejemplo 11
Acido 3-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)pirazin-2-carboxflico:
El compuesto del tftulo (30 mg) se obtuvo a partir del intermedio 10 (100 mg, 0,38 mmol) y acido 2,3-pirazinadicarboxflico (112 mg, 0,75 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 148-153°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,74 (s a, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,93 (dd, J 2,3, 6,4, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, J 10,7, 1H), 7,42­ 7,36 (m, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 6,98 (dd, J 1,8, 8,1, 1H), 4,12 (c, J 6,9, 2H), 1,34 (t, J 6,9, 3H). MS (m/z): 414,01 ([M-H]-).
Ejemplo 12
Acido 2-[3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (15 mg) se obtuvo a partir del intermedio 8 (100 mg, 0,34 mmol) y anhfdrido ftalico (50 mg, 0,34 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 148,2-151,4°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,07 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 7,83 (t, J 6,2, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,54-7,50 (m, 6H), 7,42 (d, J 8,8, 1H). MS (m/z): 436,13 ([M-H]-).
Ejemplo 13
Acido 2-[3'-(benciloxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (12 mg) se obtuvo a partir del intermedio 9 (100 mg, 0,32 mmol) y anhfdrido ftalico (47 mg, 0,32 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 140,3-143,4°C. 1H RMN (5 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,04 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,6, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,62-7,53 (m, 4H), 7,48 (d, J 7,2, 2H), 7,42-7,37 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,05 (dd, J 2, 7,7, 1H), 5,20 (s, 2H). MS (m/z): 457,83 ([M-H]-).
Ejemplo 14
Acido 4,5-dicloro-2-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (42 mg) se obtuvo a partir del intermedio 10 (100 mg, 0,38 mmol) y anhfdrido ftalico (160 mg, 0,75 mmol) en forma de un solido de color blanquecino. P.F.: 260-265°C. 1H RMN (5 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 15,33 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 (d, J 11, 1H), 7,36 (t, J 7,8, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 6,95 (dd, J 1,8, 8,1, 1H), 4,12 (d, J 7, 2H), 1,34 (t, J 7, 3H). MS (m/z): 481,02 ([M-H]-).
Ejemplo 15
Acido 2-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (86 mg) se obtuvo a partir del intermedio 10 (145 mg, 0,55 mmol) y anhfdrido ftalico (160 mg, 1,1 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 135-140°C. 1H RMN (5 ppm, DMSo-cfe, 400 MHz): 13,02 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 7,82 (d, J 7,6, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,70-7,58 (m, 4H), 7,38 (t, J 7,8, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,97 (dd, J 2, 8,1, 1H), 4,12 (c, J 6,9, 2H), 1,35 (t, J 6,9, 3H). MS (m/z): 412,05 ([M-H]-).
Ejemplo 16
Acido 4,5-dicloro-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (95 mg) se obtuvo a partir del intermedio 1 (100 mg, 0,42 mmol) y 5,6-dicloroisobenzofuran-1.3- diona (182 mg, 0,84 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 158,6-162,2°C. 1H RMN (5 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,58 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 7,57 (d, J 9,1, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,39 (t, J 7,9, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 6,98 (dd, J 1,9,6,9, 1H), 3,83 (s, 3H). MS (m/z): 451,24 ([M-H]-).
Ejemplo 17
Acido 4,5-dicloro-2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (87 mg) se obtuvo a partir del intermedio 5 (100 mg, 0,42 mmol) y 5,6-dicloroisobenzofuran-1.3- diona (173 mg, 0,8 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 190,1-192,4°C. 1H RMN (5 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,58 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (d, J 9,2, 2H), 7,37 (t, J 7,9, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,97 (dd, J 1,8, 8,1, 1H), 4,11 (c, J 7, 2H), 1,34 (t, J 7, 3H). MS (m/z): 464,92 ([M-H]-).
Ejemplo 18
Acido 2-(3,5-dicloro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (20 mg) se obtuvo a partir del intermedio 11 (150 mg, 0,56 mmol) y anhfdrido ftalico (165 mg, 1,12 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 163-168°C. 1H RMN (5 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,0 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,80 (d, J 7,5, 1H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,60 (t, J 7,5, 1H), 7,40 (t, J 7,9, 1H), 7,34­ 7,27 (m, 2H), 6,99 (d, J 7,5, 1H), 3,84 (s, 3H). MS (m/z): 415,15 ([M-H]').
Ejemplo 19
Acido 2-(3-cloro-5-fluoro-3'-propoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (38 mg) se obtuvo a partir del intermedio 12 (100 mg, 0,36 mmol) y anhfdrido ftalico (105 mg, 0,72 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 144-148°C. 1H RMN (5 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,03 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 7,82 (d, J 7,5, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,70-7,57 (m, 4H), 7,38 (t, J 7,7, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 6,98 (d, J 8,1, 1H), 4,02 (t, J 6,5, 2H), 1,77-1,72 (m, 2H), 0,99 (t, J 7,4, 3H). MS (m/z): 426,05 ([M-H]-).
Ejemplo 20
Acido 2-(3-cloro-2',5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (15 mg) se obtuvo a partir del intermedio 13 (100 mg, 0,34 mmol) y anhfdrido ftalico (100 mg, 0,68 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 163-167°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,05 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,6, 1H), 7,70-7,58 (m, 5H), 7,57-7,46 (m, 2H), 7,40-7,31 (m, 2H). MS (m/z): 386,15 ([M-H]-).
Ejemplo 21
Acido 2-(3,5-dicloro-3'-etoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (30 mg) se obtuvo a partir del intermedio 14 (150 mg, 0,53 mmol) y anhfdrido ftalico (157 mg, 1,06 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 135,9-138,2°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 m Hz): 13,0 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,80 (d, J 7,3, 1H), 7,74-7,64 (m, 2H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,38 (t, J 7,9, 1H), 7,32­ 7,26 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 1H), 4,12 (c, J 7, 2H), 1,34 (t, J 7, 3H). MS (m/z): 429,30 ([M-H]-).
Ejemplo 22
Acido 2-[3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
El compuesto del tftulo (124 mg) se obtuvo a partir del intermedio 15 (100 mg, 0,44 mmol) y anhfdrido ftalico (130 mg, 0,9 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 128,3-132,1°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,07 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 7,99 (t, J 8,3, 1H), 7,88 (d, J 7,4, 1H), 7,77 (d, J 8, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,69-7,52 (m, 6H), 7,37 (d, J 8,2, 1H). MS (m/z): 417,86 ([M-H]').
Ejemplo 23
Acido 2-[2'-fluoro-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (82 mg) se obtuvo a partir del intermedio 16 (100 mg, 0,36 mmol) y anhfdrido ftalico (109 mg, 0,72 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 142,2-148,1°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,08 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,03 (d, J 8,2, 1H), 7,90 (d, J 7,8, 1H), 7,68 (t, J 7,5, 1H), 7,65-7,54 (m, 4H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,38-7,30 (m, 2H). MS (m/z): 418,00 ([M-H]-).
Ejemplo 24
Acido 2-(3,5-dicloro-2'-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (78 mg) se obtuvo a partir del intermedio 17 (100 mg, 0,39 mmol) y anhfdrido ftalico (115 mg, 0,78 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 185,4-193,6°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,02 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 7,81 (d, J 7,4, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,72-7,58 (m, 4H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H). MS (m/z): 402,11 ([M-H]-).
Ejemplo 25
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-isopropoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (64 mg) se obtuvo a partir del intermedio 18 (100 mg, 0,38 mmol) y anhfdrido ftalico (112 mg, 0,76 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 122-125°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,05 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,5, 1H),7,66 (t, J 7,3, 1H), 7,60-7,52 (m, 4H), 7,37 (t, J 7,8, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,96 (dd, J 2,1, 8,2, 1H), 4,76 (septet, J 6,0, 1H), 1,28 (d, J 6, 6H). MS (m/z): 410,02 ([M-H]-).
Ejemplo 26
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-propoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (68 mg) se obtuvo a partir del intermedio 19 (100 mg, 0,38 mmol) y anhfdrido ftalico (112 mg, 0,76 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 128,6-132,1°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,05 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,7, 1H), 7,66 (t, J 7,4, 1H), 7,62-7,52 (m, 4H), 7,37 (t, J 7,8, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 6,97 (dd, J 2, 8,1, 1H), 4,01 (t, J 6,5, 2H), 1,77-1,67 (m, 2H), 0,99 (t, J 7,4, 3H). MS (m/z): 410,16 ([M-H]-).
Ejemplo 27
Acido 4,5-dicloro-2-(2',3-dicloro-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (110 mg) se obtuvo a partir del intermedio 20 (100 mg, 0,39 mmol) y 5,6-dicloroisobenzofuran-1,3-diona (169 mg, 0,78 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 202,3-206,5°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,60 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,52­ 7,43 (m, 5H). MS (m/z): 471,69 ([M-H]-).
Ejemplo 28
Acido 4,5-dicloro-2-(2',3-dicloro-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (51 mg) se obtuvo a partir del intermedio 5 (100 mg, 0,4 mmol) y 4,7-dicloroisobenzofuran-1.3- diona (173 mg, 0,8 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 126,9-131,4°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,96 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,55 (d, J 9,1, 2H), 7,38 (t, J 7,9, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 6,97 (dd, J 1,7, 12,2, 1H), 4,12 (c, J 7, 2H), 1,34 (t, J 7, 3H).
Ejemplo 29
Acido 4,5-dicloro-2-(2',3-dicloro-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (39 mg) se obtuvo a partir del intermedio 21 (90 mg, 0,31 mmol) y anhfdrido ftalico (90 mg, 0,6 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 128-130°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,02 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 7,82 (d, J 7,9, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,60-7,57 (m, 4H), 7,37 (t, J 7,9, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 6,99­ 6,96 (m, 1H), 4,06 (t, J 6,4, 2H), 1,73-1,68 (m, 2H), 1,45 (h, J 7,5, 2H), 0,94 (t, J 7,4, 3H). MS (m/z): 440,19 ([M-H]-). Ejemplo 30
Acido 4,5-dicloro-2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (150 mg) se obtuvo a partir del intermedio 6 (100 mg, 4,18 mmol) y 5,6-dicloroisobenzofuran-1.3- diona (181 mg, 8,4 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 202-205,5°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,61 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,30 (d, J 8,5, 2H). MS (m/z): 455,94 ([M-H]-).
Ejemplo 31
Acido 2-(3-cloro-5-fluoro-3'-isobutoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (150 mg) se obtuvo a partir del intermedio 22 (100 mg, 4,18 mmol) y 5,6­ dicloroisobenzofuran-1,3-diona (181 mg, 8,4 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 202-205,5°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,03 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 7,82 (d, J 7,4, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,70-7,57 (m, 4H), 7,38 (t, J 7,8, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 6,99 (dd, J 1,7, 8,2, 1H), 3,83 (d, J 6,5, 2H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,00 (d, J 6,7, 6H). MS (m/z): 439,84 ([M-H]-).
Ejemplo 32
Acido 2-(2',3,5-trifluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (72 mg) se obtuvo a partir del intermedio 23 (100 mg, 0,44 mmol) y anhfdrido ftalico (130 mg, 0,88 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 152,2-156,3°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,06 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 7,84 (d, J 7,6, 1H), 7,70-7,56 (m, 4H), 7,52-7,45 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H). MS (m/z): 369,91 ([M-H]-).
Ejemplo 33
Acido 2-(2',3,5-triclorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (20 mg) se obtuvo a partir del intermedio 24 (100 mg, 0,37 mmol) y anhfdrido ftalico (130 mg, 0,88 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 182-185°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,01 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 7,82 (d, J 7,2, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 4H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H). MS (m/z): 419,61 ([M-H]-).
Ejemplo 34
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-isobutoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (34 mg) se obtuvo a partir del intermedio 25 (100 mg, 0,36 mmol) y anhfdrido ftalico (106 mg, 0,72 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 112,6-116,4°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,04 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,5, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 4H), 7,37 (t, J 7,8, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 6,98 (d, J 8,2, 1H), 3,84 (d, J 6,5, 2H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,00 (d, J 6,7, 6H). MS (m/z): 423,95 ([M-H]-).
Ejemplo 35
Acido 2-(3'-butoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (32 mg) se obtuvo a partir del intermedio 26 (100 mg, 0,36 mmol) y anhfdrido ftalico (106 mg, 0,72 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 119,3-123,3°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,04 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,4, 1H), 7,69-7,63 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 4H), 7,37 (t, J 7,9, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 6,97(dd, J 1,6, 8, 1H), 4,05 (t, J 6,4, 2H), 1,72 (c, J 6,4, 2H), 1,47 (h, J 7,5, 2H), 0,94 (t, J 7,3, 3H). MS (m/z): 423,88 ([M-H]-).
Ejemplo 36
W-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-il)-2-(hidroximetil)benzamida:
Se anadieron cloruro de oxalilo (0,86 ml, 9,8 mmol) y dos gotas de DMF a una solucion de acido 2-(metoxicarbonil)benzoico (590 mg, 3,27 mmol) en diclorometano (10 ml), se enfriaron a 0°C y se agitaron a TA durante 30 min. Despues de 30 min, el disolvente se elimino para obtener 2-(cloroformil)benzoato de metilo (cuantitativo). Se anadio una solucion de este intermedio (401 mg, 2,03 mmol) en diclorometano a una solucion del intermedio 10 (540 mg, 2,03 mmol) y piridina (0,19 ml, 2,43 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0°C y se agito a TA durante 30 min. El tratamiento (CH2Cb/H2O) y la purificaron dieron 2-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoato de metilo (250 mg) en forma de un solido de color blanquecino. Se anadio borohidruro de litio (20 mg, 0,94 mmol) a una solucion de este producto (200 mg, 0,47 mmol) en THF (5 ml) a 0°C y la mezcla se agito a TA durante 2 h. El tratamiento (EtOAc/NH4Cl ac. al 10% y despues H2O) y la purificacion proporcionaron el compuesto del tftulo (30 mg) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 139,2-141,5°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 10,22 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73-7,60 (m, 3H), 7,54 (t, J 6,7, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,97 (dd, J 1,8, 8,1, 1H), 5,32 (t, J 5,6, 1H), 4,72 (d, J 5,6, 2H), 4,12 (c, J 7, 2H), 1,35 (t, J 7, 3H).
Ejemplo 37
N-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-il)-2-(hidroximetil)benzamida:
Una solucion de 2-(cloroformil)benzoato de metilo (preparada como se describe en el ejemplo 37, 361 mg, 2,0 mmol) en diclorometano se anadio lentamente a una solucion del intermedio 5 (500 mg, 2,0 mmol) y piridina (0,19 ml, 2,43 mmol) en diclorometano (5 ml) y se agito a 0°C y se agito a TA durante 30 min. El tratamiento (CH2Cb/H2O) y la purificacion dieron 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoato de metilo (212 mg) en forma de un solido de color amarillo palido. Se anadio borohidruro de litio (21 mg, 0,96 mmol) a una solucion de este intermedio (200 mg, 0,48 mmol) en THF (3 ml) al 0°C y la mezcla se agito a TA durante 2 h. El tratamiento (EtOAc/NH4Cl ac. al 10% y despues H2O) y la purificacion dieron el compuesto del tftulo (21 mg) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 94,8-99,1°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 10,16 (s, 1H), 7,64 (d, J 7,8, 1H), 7,61-7,51 (m, 4H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 2H), 6,97 (dd, J 2, 7,6, 1H), 5,31 (t, J 5,6, 1H), 4,70 (d, J 5,6, 2H), 4,11 (c, J 7, 2H), 1,35 (t, J 7, 3H).
Ejemplo 38
Acido 2-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)-6-fluorobenzoico:
El compuesto del tftulo (20 mg) se obtuvo a partir del intermedio 10 (100 mg, 0,38 mmol) y 4-fluoroisobenzofuran-1,3-diona (125 mg, 0,75 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 156,3-158,2°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-de, 400 MHz): 13,42 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 7,79-7,69 (m, 2H), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,42-7,34 (m, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 6,97 (d, J 7,6, 1H), 4,12 (t, J 7, 2H), 1,33 (c, J 7, 3H).
Ejemplo 39
Acido 2-[3-cloro-5-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (38 mg) se obtuvo a partir del intermedio 27 (150 mg, 0,6 mmol) y anhfdrido ftalico (176 mg, 1,2 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 153-156,5°C. 1H RMN (6 ppm, DMsO-d6, 400 MHz): 13,04 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 7,87-7,73 (m, 5H), 7,69-7,55 (m, 4H), 7,43 (d, J 7,6, 1H). MS (m/z): 451,95 ([M-H]-).
Ejemplo 40
Acido 2-[4-(benciloxi)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (134 mg) se obtuvo a partir del intermedio 29 (160 mg, 0,65 mmol) y anhfdrido ftalico (193 mg, 1,3 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 176,2-180,6°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12,98 (s a, 1H), 9,88 (s, 1H), 7,79 (d, J 7,6, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,45 (d, J 7, 2H), 7,40 (t, J 7, 2H), 7,37-7,32 (m, 1H), 6,90 (d, J 9,4, 2H), 5,14 (s, 2H).
Ejemplo 41
Acido 2-[3'-(ciclopentiloxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (38 mg) se obtuvo a partir del intermedio 32 (150 mg, 0,6 mmol) y anhfdrido ftalico (176 mg, 1,2 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 153-156,5°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,05 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,6, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,62-7,49 (m, 4H), 7,36 (t, J 8, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,95 (dd, J 2, 8,1, 1H), 5,00-4,92 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,76-1,68 (m, 4H), 1,64-1,54 (m, 2H). MS (m/z): 436,13 ([M-H]-).
Ejemplo 42
Acido 2-(3-cloro-3'-(ciclopentiloxi)-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (38 mg) se obtuvo a partir del intermedio 33 (100 mg, 0,33 mmol) y anhfdrido ftalico (96 mg, 0,65 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 122-126°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,02 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 7,82 (d, J 7,4, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,68-7,58 (m, 4H), 7,37 (t, J 7,6, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 6,95 (dd, J 2,2, 8,1, 1H), 5,00-4,93 (s, 1H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,63-1,54 (m, 2H). MS (m/z): 452,16 ([M-H]-). Ejemplo 43
Acido 2-[3'-(difluorometoxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (36 mg) se obtuvo a partir del intermedio 34 (40 mg, 0,15 mmol) y anhfdrido ftalico (43 mg, 0,29 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 148,2-150,5°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,05 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,84 (d, J 7,7, 1H), 7,69-7,51 (m, 8H), 7,36 (t, J 74, 1H), 7,22 (dd, J1,8, 9,7, 1H).
Ejemplo 44
Acido 2-[3-cloro-3'-(difluorometoxi)-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (41 mg) se obtuvo a partir del intermedio 35 (40 mg, 0,14 mmol) y anhfdrido ftalico (41 mg, 0,28 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 156,5-159,5°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 13,03 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,6, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,69-7,58 (m, 5H), 7,54 (t, J 6,1, 1H), 7,37 (t, J 74, 1H), 7,22 (dd, J 1,8, 7,8, 1H).
Ejemplo 45
Acido 2-(2'-cloro-3,5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (41 mg) se obtuvo a partir del intermedio 36 (40 mg, 0,15 mmol) y anhfdrido ftalico (44 mg, 0,3 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 167-172°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,06 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 7,85 (d, J 7,6, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,48 (d, J 8,6, 1H), 7,29 (d, J 8,3, 2H), 7,08-7,00 (m, 2H), 2,49 (s, 3H).
Ejemplo 46
Acido 2-(3,3',5-trifluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (37 mg) se obtuvo a partir del intermedio 37 (40 mg, 0,15 mmol) y anhfdrido ftalico (46 mg, 0,31 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 166,2-167,8°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,04 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,84 (d, J 7,6, 1H), 7,70-7,52 (m, 5H), 7,23 (d, J 9,8, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,88 (d, J 10,8, 1H), 3,85 (s, 3H).
Ejemplo 47
Acido 2-[4-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (37 mg) se obtuvo a partir del intermedio 38 (40 mg, 0,15 mmol) y anhfdrido ftalico (46 mg, 0,31 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 166,2-167,8°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,02 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 7,83 (d, J 5,9, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,47 (d, J 9,2, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,26 (dd, J 1,5, 8,2, 1H), 7,01 (d, J 8,1, 1H), 6,07 (s, 2H).
Ejemplo 48
Acido 2-[4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-cloro-6-fluorofenilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (23 mg) se obtuvo a partir del intermedio 39 (50 mg, 0,19 mmol) y anhfdrido ftalico (55 mg, 0,38 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 182-184,5°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,00 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,81 (d, J 7,5, 1H), 7,68-7,56 (m, 5H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (dd, J 1,4, 9,4, 1H), 7,01 (d, J 8,1, 1H), 6,08 (s, 2H).
Ejemplo 49
Acido 2-(3,5-difluoro-3',4'-dimetoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (23 mg) se obtuvo a partir del intermedio 40 (50 mg, 0,19 mmol) y anhfdrido ftalico (55 mg, 0,38 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 182-184,5°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,03 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,6, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,58 (t, J 7,1, 2H), 7,52 (d, J 9,3, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,04 (d, J 9, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
Ejemplo 50
Acido 2-(3,3',5-trifluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (35 mg) se obtuvo a partir del intermedio 41 (40 mg, 0,14 mmol) y anhfdrido ftalico (44 mg, 0,28 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 164-166°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,02 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,73 (d, J 11,2, 1H), 7,69-7,56 (m, 3H), 7,24 (d, J 9,9, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,88 (d, J 10,8, 1H), 3,85 (s, 3H).
Ejemplo 51
Acido 2-(3,3'-dicloro-5-fluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (41 mg) se obtuvo a partir del intermedio 42 (40 mg, 0,14 mmol) y anhfdrido ftalico (44 mg, 0,28 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 159,6-161,2°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,01 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 7,82 (d, J 7,9, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, J 10,7, 1H), 7,69-7,57 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 52
Acido 2-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (46 mg) se obtuvo a partir del intermedio 43 (50 mg, 0,2 mmol) y anhfdrido ftalico (59 mg, 0,40 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 176-177,5°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,02 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,6, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,49 (d, J 7,6, 1H), 7,43 (d, J 9,2, 2H), 6,84 (d, J 8,3, 1H), 4,57 (t, J 8,7, 2H), 3,23 (t, J 8,6, 2H).
Ejemplo 53
Acido 2-[2-cloro-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-fluorofenilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (44 mg) se obtuvo a partir del intermedio 44 (40 mg, 0,15 mmol) y anhfdrido ftalico (44 mg, 0,30 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 177-179°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,01 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 7,82 (d, J 7,6, 1H), 7,69-7,55 (m, 6H), 7,50 (d, J 8,2, 1H), 6,85 (d, J 8,4, 1H), 4,58 (t, J 8,8, 2H), 3,23 (t, J 8,8, 2H).
Ejemplo 54
Acido 2-[4-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (16 mg) se obtuvo a partir del intermedio 45 (25 mg, 0,09 mmol) y anhfdrido ftalico (27 mg, 0,18 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 276,4-277,5°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,02 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,2, 1H), 7,79 (d, J 9, 1H), 7,68-7,57 (m, 6H), 3,98 (s, 1H), 2,53 (s, 3H). Ejemplo 55
Acido 2-(3'-cloro-3,5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (37 mg) se obtuvo a partir del intermedio 46 (35 mg, 0,13 mmol) y anhfdrido ftalico (39 mg, 0,25 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 171-175°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,04 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,7, 1H), 7,70-7,55 (m, 5H), 7,42 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,85 (s, 3H).
Ejemplo 56
Acido 2-(3-cloro-5-fluoro-3',4'-dimetoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (24 mg) se obtuvo a partir del intermedio 47 (30 mg, 0,1 mmol) y anhfdrido ftalico (31 mg, 0,2 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 179,6-182,1°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,0 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 7,82 (d, J 7,7, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68-7,57 (m, 4H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,04 (d, J 8,8, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
Ejemplo 57
Acido 2-(2',3-dicloro-5-fluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (54 mg) se obtuvo a partir del intermedio 48 (30 mg, 0,1 mmol) y anhfdrido ftalico (30 mg, 0,2 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 165-167°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,03 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,4, 1H), 7,70-7,57 (m, 3H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,43 (d, J 10, 1H), 7,08-7,01 (m, 2H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 58
Acido 2-(2',3,5-trifluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (23 mg) se obtuvo a partir del intermedio 49 (30 mg, 0,1 mmol) y anhfdrido ftalico (38 mg, 0,22 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 173,4-176,5°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,04 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 7,84 (d, J 7,7, 1H), 7,67 (t, J 7,1, 1H), 7,60 (t, J 8, 2H), 7,41 (d, J 8,6, 2H), 7,27 (t, J 9,5, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 7,03-6,96 (m, 1H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 59
Acido 2-(4'-cloro-3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (42 mg) se obtuvo a partir del intermedio 50 (80 mg, 0,3 mmol) y anhfdrido ftalico (85 mg, 0,6 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 156,1-158,3°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,04 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,84 (d, J 12,6, 2H), 7,70-7,57 (m, 4H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,34 (d, J 8,1, 1H), 3,97 (s, 3H).
Ejemplo 60
Acido 2-(3,4'-dicloro-5-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (63 mg) se obtuvo a partir del intermedio 51 (80 mg, 0,27 mmol) y anhfdrido ftalico (83 mg, 0,55 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 147,6-150,4°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,02 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 7,85-7,79 (m, 2H), 7,73 (d, J 7,8, 1H), 7,70-7,58 (m, 3H), 7,51 (d, J 8,1, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,34 (d, J 6,5, 1H), 3,97 (s, 3H).
Ejemplo 61
Acido 2-(3-cloro-2',5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (40 mg) se obtuvo a partir del intermedio 52 (70 mg, 0,26 mmol) y anhfdrido ftalico (76 mg, 0,52 mmol) en forma de un solido de color blanquecino. P.F.: 160,1-163,5°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,05 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,3, 1H), 7,70-7,51 (m, 5H), 7,28 (d, J 9,5, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 3,81 (s, 3H).
Ejemplo 62
Acido 2-(3,4',5-trifluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (60 mg) se obtuvo a partir del intermedio 53 (200 mg, 0,79 mmol) y anhfdrido ftalico (230 mg, 1,58 mmol) en forma de un solido de color blanquecino. P.F.: 125,6-128,8°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,04 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,6, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,63-7,54 (m, 4H), 7,50 (d, J 8, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 3,94 (s, 3H).
Ejemplo 63
Acido 2-[2,6-difluoro-4-(3-metil-1H-indol-5-il)fenilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (84 mg) se obtuvo a partir del intermedio 54 (66 mg, 0,25 mmol) y anhfdrido ftalico (75 mg, 0,51 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 182-186,5°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,03 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,3, 1H), 7,69-7,63 (m, 1H) 7,62-7,57 (m, 2H), 7,52 (d, J 9,3, 2H), 7,45 (d, J 8,5, 1H), 7,40 (d, J 8,4, 1H), 7,15 (s, 1H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 64
Acido 2-[2,6-difluoro-4-(3-metil-1H-indazol-5-il)fenilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (38 mg) se obtuvo a partir del intermedio 55 (50 mg, 0,19 mmol) y anhfdrido ftalico (57 mg, 0,39 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 179-184°C. 1H RMN (5 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 12,79 (s a, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84 (d, J 7,3, 1H), 7,73 (d, J 7,3, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 4H), 7,53 (d, J 8,7, 1H), 6,02 (s a, 1H), 2,54 (s, 3H).
Ejemplo 65
Acido 2-(3-cloro-3'-etil-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (38 mg) se obtuvo a partir del intermedio 56 (50 mg, 0,19 mmol) y anhfdrido ftalico (57 mg, 0,39 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 179-184°C. 1H RMN (5 ppm, DMSo-cfe, 400 MHz): 13,02 (s а, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,82 (d, J 7,7, 1H), 7,74-7,54 (m, 7H), 7,39 (t, J 7,6, 1H), 7,27 (d, J 7,6, 1H),2,68 (c, J 7,6, 2H), 1,23 (t, J 7,6, 3H).
Ejemplo 66
Acido 2-(3-cloro-3'-etoxi-2',5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (54 mg) se obtuvo a partir del intermedio 57 (60 mg, 0,21 mmol) y anhfdrido ftalico (63 mg, 0,42 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 160-163°C. 1H RMN (5 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,04 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,6, 1H), 7,70-7,55 (m, 4H), 7,51 (d, J 10, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 1H), 4,14 (c, J 6,8, 2H), 1,37 (t, J 6,8, 3H).
Ejemplo 67
Acido 2-[2-cloro-4-(2,3-dihidrobenzo[6][1,4]dioxin-6-il)-6-fluorofenilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (54 mg) se obtuvo a partir del intermedio 58 (60 mg, 0,21 mmol) y anhfdrido ftalico (63 mg, 0,42 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 147-151°C. 1H RMN (5 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,02 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,82 (d, J 7,5, 1H), 7,68-7,53 (m, 5H), 7,29 (d, J 2,1, 1H), 7,24 (dd, J 2,1, 8,4, 1H), 6,94 (d, J 8,4, 1H), 4,28 (s, 4H).
Ejemplo 68
Acido 2-[3-cloro-5-fluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (21 mg) se obtuvo a partir del intermedio 59 (80 mg, 0,25 mmol) y anhfdrido ftalico (74 mg, 0,5 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 133-137°C. 1H RMN (5 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,02 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 7,86-7,79 (m, 2H), 7,72 (d, J 10,5, 1H), 7,70-7,55 (m, 3H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,15-7,06 (m, 1H), 4,88 (c, J 9,3, 2H).
Ejemplo 69
Acido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (82 mg) se obtuvo a partir del intermedio 60 (150 mg, 0,69 mmol) y anhfdrido ftalico (200 mg, 1,4 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 141-143°C.1H RMN (5 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,04 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 7,97-7,93 (m, 1H), 7,87 (d, J 7,5, 1H), 7,70-7,50 (m, 5H), 7,37 (t, J 7,9, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), б, 94 (d, J 6,1, 1H), 3,82 (s, 3H).
Ejemplo 70
Acido 2-(3'-etoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (82 mg) se obtuvo a partir del intermedio 61 (150 mg, 0,69 mmol) y anhfdrido ftalico (200 mg, 1,4 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 141-143°C.1H RMN (5 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,03 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 7,87 (d, J 7,6, 1H), 7,76 (d, J 8,6, 2H), 7,69-7,61 (m, 3H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,33 (t, J 7,9, 1H), 7,20 (d, J 7,8, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,87 (dd, J 2,1, 8,0, 1H), 4,07 (c, J 7, 2H), 1,34 (t, J 7, 2H).
Ejemplo 71
Acido 2-[3'-(etiltio)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (65 mg) se obtuvo a partir del intermedio 62 (150 mg, 0,69 mmol) y anhfdrido ftalico (200 mg, 1,4 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 137,8-142,1°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,03 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 7,84 (d, J 7,6, 1H), 7,70-7,52 (m, 7H), 7,42 (t, J 7,7, 1H), 7,34 (d, J 7,6, 1H), 3,08 (c, J 7,3, 2H), 1,26 (t, J 7,3, 3H). MS (m/z): 413,80 ([M+H]+).
Ejemplo 72
Acido 2-[3'-(etilsulfinil)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico:
Se anadio oxona (241 mg, 0,39 mmol) a una solucion del ejemplo 71 (210 mg, 0,43 mmol) en agua-acetona (1:1, 4,2 ml) y se agito a TA durante 2 h. El solido que se formo en la mezcla de reaccion se filtro y se seco para obtener el compuesto del tftulo (95 mg) en forma de un solido de color blanco. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,04 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (d, J 7,8, 1H), 7,91 (d, J 7,8, 1H), 7,84 (d, J 7,3, 1H), 7,77 (t, J 7,8, 1H), 7,72­ 7,64 (m, 3H), 7,62-7,56 (m, 2H), 3,41 (c, J 7,3, 2H), 1,13 (t, J 7,3, 3H). MS (m/z): 430,07 ([M+H]+).
Ejemplo 73
Acido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (96 mg) se obtuvo a partir del intermedio 63 (160 mg, 0,61 mmol) y anhfdrido ftalico (181 mg, 1,2 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 125-127°C. MS (m/z): 410,2 ([M+H]+).
Ejemplo 74
Acido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)-6(5)-metilbenzoico:
El compuesto del tftulo (75 mg) se obtuvo a partir del intermedio 5 (200 mg, 0,8 mmol) y 4-metilisobenzofuran-1,3-diona (260 mg, 1,6 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 138-140°C. 1H Rm N (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,02 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 7,77 (d, J 7,8, 1H), 7,52 (d, J 9,3, 3H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,38 (t, J 7,9, 1H), 7,32­ 7,24 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 1H), 4,11 (c, J 6,9, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,35 (t, J 6,9, 3H). MS (m/z): 410,07 ([M-H]-). Ejemplo 75
Acido 2-[4-(3-etil-1H-indol-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (75 mg) se obtuvo a partir del intermedio 65 (250 mg, 0,992 mmol) y anhfdrido ftalico (271 mg, 1,84 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 157,9-160,9°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,03 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,3, 1H), 7,69-7,63 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,51 (d, J 9,3, 2H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 2,75 (c, J 7,4, 2H), 1,28 (t, J 7,4, 3H). MS (m/z): 418,75 ([M-H]-). Ejemplo 76
Acido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)nicotfnico:
El compuesto del tftulo (15 mg) se obtuvo a partir del intermedio 5 (150 mg, 0,6 mmol) y furo[3,4-b]piridin-5,7-diona (180 mg, 1,2 mmol) en forma de un solido de color gris. P.F.: 207-210°C. MS (m/z): 399,08 ([M+H]+).
Ejemplo 77
Acido 4-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)nicotfnico:
El compuesto del tftulo (10 mg) se obtuvo a partir del intermedio 5 (100 mg, 0,4 mmol) y furo[3,4-c]piridin-1,3-diona (119 mg, 0,8 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 219-221°C. MS (m/z): 399,01 ([M+H]+). La asignacion regioqufmica se basa en informes anteriores, por ejemplo, Nailton et. al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010, 20(1), 74-77.
Ejemplo 78
Acido 2-[3'-(etiltio)-2,3,5,6-tetrafluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (82 mg) se obtuvo a partir del intermedio 66 (280 mg, 0,93 mmol) y anhfdrido ftalico (206 mg, 1,4 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 158-160°C. MS (m/z): 448,29 ([M-H]-).
Ejemplo 79
Acido 2-(2'-cloro-2-fluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (50 mg) se obtuvo a partir del intermedio 67 (210 mg, 0,83 mmol) y anhfdrido ftalico (185 mg, 1,2 mmol) en forma de un solido de color gris. P.F.: 185-187°C. MS (m/z): 398,24 ([M-H]').
Ejemplo 80
Acido 2-(3-fluoro-3'-propoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (14 mg) se obtuvo a partir del intermedio 68 (170 mg, 0,7 mmol) y anhfdrido ftalico (153 mg, 1,03 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 116-119°C. Ms (m/z): 394,2 ([M+H]+).
Ejemplo 81
Acido 2-(3'-propoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (60 mg) se obtuvo a partir del intermedio 69 (60 mg, 0,26 mmol) y anhfdrido ftalico (58 mg, 0,4 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 152-154°C. MS (m/z): 376,2 ([M+H]+).
Ejemplo 82
Acido 2-[3'-(etiltio)-2-fluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (200 mg) se obtuvo a partir del intermedio 70 (430 mg, 1,74 mmol) y anhfdrido ftalico (380 mg, 2,6 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 74-76°C. MS (m/z): 395,72 ([M+H]+).
Ejemplo 83
Acido 2-[3,5-difluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (80 mg) se obtuvo a partir del intermedio 71 (88 mg, 0,29 mmol) y anhfdrido ftalico (86 mg, 0,58 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 152-156°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 13,04 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 7,84 (d, J 7,2, 1H), 7,68-7,53 (m, 6H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 1H), 4,87 (c, J 9, 2H). Ejemplo 84
Acido 2-(3'-etil-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (15 mg) se obtuvo a partir del intermedio 72 (170 mg, 0,73 mmol) y anhfdrido ftalico (210 mg, 1,45 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 132-136°C. 1H RMN (6 ppm, DMsO-cfe, 400 MHz): 13,04 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 7,83 (d, J 7,3, 1H), 7,69-7,48 (m, 7H), 7,39 (t, J 7,6, 1H), 7,26 (d, J 7,3, 1H), 2,67 (c, J 7,6, 2H), 1,23 (t, J 7,6, 3H).
Ejemplo 86
Acido 2-(2'-clorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (223 mg) se obtuvo a partir del intermedio 73 (170 mg, 0,83 mmol) y anhfdrido ftalico (185 mg, 1,25 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 243-247°C. MS (m/z): 352,1 ([M+H]+).
Ejemplo 87
Acido 2-(3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (223 mg) se obtuvo a partir del intermedio 74 (170 mg, 0,83 mmol) y anhfdrido ftalico (185 mg, 1,25 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 243-247°C. MS (m/z): 348,2 ([M+H]+).
Ejemplo 88
Acido 2-[3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (110 mg) se obtuvo a partir del intermedio 75 (280 mg, 1,1 mmol) y anhfdrido ftalico (245 mg, 1,66 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 154,4-158,5°C. MS (m/z): 402,2 ([M+H]+).
Ejemplo 89
Acido 2-[3'-(etiltio)-2,6-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (50 mg) se obtuvo a partir del intermedio 76 (240 mg, 0,9 mmol) y anhfdrido ftalico (200 mg, 1,35 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 162-167°C. Ms (m/z): 414,2 ([M+H]+).
Ejemplo 90
Acido 2-(3'-etilbifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (96 mg) se obtuvo a partir del intermedio 77 (100 mg, 0,5 mmol) y anhfdrido ftalico (110 mg, 0,76 mmol) en forma de un solido de color blanquecino. P.F.: 178-182°C. MS (m/z): 346,2 ([M+H]+).
Ejemplo 91
Acido 2-(3'-butoxi-2,3,5,6-tetrafluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (130 mg) se obtuvo a partir del intermedio 78 (180 mg, 0,57 mmol) y anhfdrido ftalico (127 mg, 0,86 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 215,5-218,5°C. MS (m/z): 460,18 ([M-H]').
Ejemplo 92
Acido 2-(3'-butoxi-3-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (130 mg) se obtuvo a partir del intermedio 79 (170 mg, 0,65 mmol) y anhfdrido ftalico (145 mg, 0,98 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 102-105°C. MS (m/z): 406,17 ([M-H]’).
Ejemplo 93
Acido 2-[3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (50 mg) se obtuvo a partir del intermedio 8 (200 mg, 0,69 mmol) y anhfdrido ftalico (150 mg, 1,03 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 158-160°C. MS (m/z): 435,93 ([M-H]‘).
Ejemplo 94
Acido 2-(3'-ciclopropoxi-3-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (120 mg) se obtuvo a partir del intermedio 80 (100 mg, 0,41 mmol) y anhfdrido ftalico (91 mg, 0,62 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 134,5-137,5°C. MS (m/z): 390,27 ([M-H]-).
Ejemplo 95
Acido 2-(3'-ciclopropoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (90 mg) se obtuvo a partir del intermedio 81 (98 mg, 0,43 mmol) y anhfdrido ftalico (96 mg, 0,65 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 150,2-154,3°C. MS (m/z): 372,14 ([M-H]-).
Ejemplo 96
Acido 2-(3'-butoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (37 mg) se obtuvo a partir del intermedio 82 (80 mg, 0,33 mmol) y anhfdrido ftalico (73 mg, 0,5 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 155-157°C. MS (m/z): 388,38 ([M-H]').
Ejemplo 97
Acido 2-(3'-butoxi-2-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (171 mg) se obtuvo a partir del intermedio 83 (240 mg, 0,92 mmol) y anhfdrido ftalico (205 mg, 1,3 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 164-167°C. Ms (m/z): 406,31 ([M-H]-).
Ejemplo 98
Acido 2-(3'-butoxi-2,6-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico:
El compuesto del tftulo (91 mg) se obtuvo a partir del intermedio 84 (170 mg, 0,6 mmol) y anhfdrido ftalico (136 mg, 0. 9 mmol) en forma de un solido de color blanquecino. P.F.: 181,1-184,2°C. MS (m/z): 423,95 ([M-H]-).
Ejemplo 99
Acido 2-[2,6-difluoro-4-(3-propil-1H-indol-5-il)fenilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (150 mg) se obtuvo a partir del intermedio 86 (240 mg, 0,84 mmol) y anhfdrido ftalico (186 mg, 1,25 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 76-80°C. 1H RMN (6 ppm, DMSO-cfe, 400 MHz): 10,88 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (d, J 6,6, 1H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,53-7,47 (m, 5H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 2,72 (t, J 7,4, 2H), 1,69 (h, J 7,5, 2H), 0,96 (t, J 7,3, 3H). MS (m/z): 433,13 ([M-H]-).
Ejemplo 100
Acido 2-[2-cloro-4-(3-etil-1H-indol-5-il)-6-fluorofenilcarbamoil]benzoico:
El compuesto del tftulo (25 mg) se obtuvo a partir del intermedio 87 (60 mg, 0,21 mmol) y anhfdrido ftalico (46 mg, 0,31 mmol) en forma de un solido de color blanco. P.F.: 98-102°C. MS (m/z): 435,23 ([M-H]-).
ENSAYO BIOLOGICO
Las propiedades de los compuestos de esta invencion se pueden confirmar mediante varios ensayos biologicos y farmacologicos. El ensayo biologico y farmacologico que se puede realizar con los compuestos de acuerdo con la invencion y/o sus sales farmaceuticamente aceptables se ilustran a continuacion. De manera similar, los compuestos de la presente invencion tambien pueden ensayarse utilizando otros ensayos tales como la estimacion de citocinas (IL-17 e interferon gamma) en sangre completa humana y PBMC.
Los compuestos de la invencion tambien pueden ensayarse en diversos modelos animales para establecer los diversos potenciales terapeuticos de los compuestos de esta invencion.
1. ENSAYOS DE INHIBICION DE DHODH IN VITRO
Las propiedades de los compuestos de esta invencion se pueden confirmar mediante varios ensayos biologicos/farmacologicos. El ensayo biologico/farmacologico que se puede realizar con los compuestos de acuerdo con la invencion y/o sus sales farmaceuticamente aceptables se ilustran a continuacion. De manera similar, los compuestos de la presente invencion tambien pueden ensayarse utilizando otros ensayos tales como la estimacion de citocinas (IL-17, interferon gamma, etc.) en sangre completa humana y PBMC.
Ensayo de inhibicion de dihidro-orotato deshidrogenasa
La dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) cataliza la reduccion de dihidroorotato en orotato durante la biosfntesis de pirimidinas de novo. La inhibicion de la actividad de DHODH en preparaciones de membrana U937 se midio mediante la reduccion conducida por dihidroorotato de 2,6 dicloroindofenol (DCIP).
Las celulas U937 se homogeneizaron en Tris/HCl 20 mM (pH 7,2) que contenfa EDTA 1 mM. Los residuos celulares se eliminaron mediante centrifugacion a 2000 x g durante 10 min. Las fracciones de membrana se sedimentaron mediante centrifugacion del sobrenadante a 160000 x g durante 1 hora a 4°C y se lavaron con tampon que contenfa sacarosa 125 mM y NaCl 150 mM. Despues de los lavados, el sedimento se disolvio en Tris/HCl 20 mM que contenfa NaCl 150 mM, EDTA 1 mM y octil glucosido al 1% en hielo durante 1 h. La materia particulada se elimino mediante centrifugacion a 100000 x g durante 1 hora a 4°C. Se anadieron extractos (~50 |jg de protefna) a una mezcla de ensayo (CoQD 200 jM, dihidroorotato 500 jM, DCIP 75 jM en HEPES 100 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM, glicerol al 10%, Triton X-100 al 0,05%) que contenfa inhibidores a las concentraciones deseadas en una placa de 96 pocillos. La mezcla se incubo a 37°C durante 4 h antes de medir el cambio en la absorbancia en un lector de placas (BMG Labtech., Alemania) a 600 nm. Los datos se analizaron usando GraphPad Prism. La CI50 para cada compuesto se determino basandose en el porcentaje de inhibicion de la reduccion de dihidroorotato.
Resultados:
Tabla 2
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
2. Inhibicion de la liberacion de IL-17 de esplenocitos de raton: Los esplenocitos aislados de ratones Balb/c se resuspendieron en medio RPMI a una concentracion de 1 x 106 celulas/ml y se sembraron en una placa de 6 pocillos. Las celulas se incubaron con las concentraciones deseadas del inhibidor durante 15 minutos antes de la induccion con 10 ng/ml de PMA ionomicina 1 pM. Despues de una incubacion de 3 h, se recogio el sobrenadante y se analizo la concentracion de IL-17 utilizando un kit ELISA. Los datos se analizaron usando GraphPad Prism. Los valores de CI50 para cada compuesto se determinaron en base al porcentaje de inhibicion debido al compuesto de ensayo en comparacion con el control.
Resultados:
Tabla 3
Figure imgf000047_0002
3. Determinacion de celulas productoras de IL-17 por citometrfa de flujo: Las PBMC aisladas de sangre humana se estimularon y se trataron con las concentraciones deseadas de los compuestos de ensayo antes de la estimulacion con Cytostim (Milteny Biotech, Alemania). Despues de 4 h, las celulas secretoras de IL-17 se tineron usando el kit de ensayo de secrecion de IL-17 de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se normalizaron en celulas CD4+ totales dentro de la poblacion de PBMC. Los datos fueron analizados utilizando Graphpad prism. Por ejemplo, el ejemplo 29 mostro una inhibicion del 43,6% de IL17 cuando se ensayo a 1 uM. Los resultados indican el potencial de los compuestos de la invencion para inhibir la liberacion de IL17 independientemente de la inhibicion de DHODH.
4. Inhibicion in vitro de la proliferacion y liberacion de citocinas en celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC)
a. Inhibicion de la proliferacion de PBMC inducida por PHA: Se aislaron PBMC de HWB recien recogida mediante gradiente de densidad usando Histopaque y se sembraron en una placa de 96 pocillos. Los pocillos se incubaron con las concentraciones deseadas del inhibidor durante 15 min. Se indujo la proliferacion mediante la adicion de fitohemaglutinina 2 pM a 37°C en una atmosfera que contenfa CO2 al 95%. La viabilidad se determino despues de 48 h utilizando un ensayo de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT). Los datos se analizaron usando GraphPad Prism. El porcentaje de inhibicion y/o los valores de IG50 para cada compuesto se determinaron en base al porcentaje de inhibicion debido al compuesto de ensayo en comparacion con el control. Por ejemplo, los ejemplos 29, 42 y 75 mostraron una inhibicion superior al 70% cuando se ensayaron a 10 uM.
b. Inhibicion de la liberacion de citocinas (IL17) inducida por PHA: Se aislaron PBMC de HWB recien recogida mediante gradiente de densidad usando Histopaque y se sembraron en una placa de 96 pocillos. Los pocillos se incubaron con las concentraciones deseadas del inhibidor durante 15 min. Se indujo la proliferacion mediante la adicion de fitohemaglutinina 2 pM a 37°C en una atmosfera que contenfa CO2 al 95%. El sobrenadante se recogio despues de 48 h para la estimacion de citocinas mediante ELISA. Los datos se analizaron usando GraphPad Prism. El porcentaje de inhibicion y los valores de CI50 para cada compuesto se determinaron en base al porcentaje de inhibicion debido al compuesto de ensayo en comparacion con el control. Por ejemplo, el ejemplo 5 mostro una inhibicion superior al 50 % cuando se ensayaron a 10 uM.
c. Inhibicion de la proliferacion de celulas CD4+ inducida por PHA en sangre total humana: HWB se trataron con la concentracion deseada de inhibidor y se indujeron con PHA 5 pM. El % de viabilidad celular de CD4+ se determino despues de 48 h mediante citometrfa de flujo. Los datos se analizaron usando GraphPad Prism. El porcentaje de inhibicion y los valores de CI50 para cada compuesto se determinaron en base al porcentaje de inhibicion debido al compuesto de ensayo en comparacion con el control. Por ejemplo, los ejemplos 29 y 75 mostraron una inhibicion superior al 65% cuando se ensayaron a 1 uM. d. Inhibicion de la proliferacion de celulas CD4+ inducida por PHA en PBMC: Las PBMC aisladas se trataron con la concentracion deseada de inhibidor y se indujeron con PHA 5 pM. El % de viabilidad celular de CD4+ se determino despues de 48 h mediante citometrfa de flujo. Los datos se analizaron usando GraphPad Prism. Los valores de CI50 para cada compuesto se determinaron en base al porcentaje de inhibicion debido al compuesto de ensayo en comparacion con el control. Por ejemplo, los ejemplos 29 y 75 mostraron una inhibicion superior al 90 % cuando se ensayaron a 1 uM.
5. Ensayo de hepatotoxicidad oral de dosis unica:
Se usaron ratones BALB/cJ (n = 4 o 5/sexo) de 8 a 10 semanas, con pesos que variaban de 18 a 25 g. Se alojaron en condiciones de temperatura y humedad controladas y en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h. Se les dio acceso continuo a agua de manantial embotellada y se les dio una comida estandar ad libitum. Los ratones se dejaron aclimatar durante 1 semana antes de su uso. El dfa del experimento, los ratones se mantuvieron en ayunas durante una noche durante 12 horas y se les administro la formulacion del elemento de ensayo (100 mg/kg.peso corporal/po) o vehfculo (10 ml/kg.peso corporal/po) por via oral y se administro alimento 4 horas despues de la administracion del elemento de ensayo. Despues de 24 horas despues de la administracion, se recogieron muestras de sangre del seno orbital de todos los animales y se separo el suero para evaluar la hepatotoxicidad. La evaluacion bioqufmica de la funcion hepatica se determino midiendo las actividades enzimaticas sericas de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) utilizando kits disponibles comercialmente de Sigma (St. Louis, MO).
Resultados: Se encontro que los compuestos de la invencion son no hepatotoxicos y los datos son como se describen en el presente documento a continuacion en la Tabla 4.
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6. La evaluacion de la utilidad de los moduladores de DHODH en diversos trastornos antiinflamatorios y autoinmunes utilizando modelos animales in vivo se ha establecido o puede establecerse utilizando la metodologfa que se indica a continuacion.
i. Inhibicion de la proliferacion de linfocitos inducida por concanavalina en ratas Wistar: La Con A se usa a menudo para preparar animales experimentales con altos niveles de linfocitos T citotoxicos, debido a que estas celulas estan involucradas en el desarrollo de infecciones virales en serse humanos. Para evaluar el efecto de un inhibidor sobre la proliferacion de linfocitos en ratas, los animales se trataron con 10 mg/kg pode un compuesto de la presente invencion antes de la administracion intravenosa de 5 mg/kg de concanavalina A. El recuento de linfocitos se determino despues de 48 h en un analizador de sangre de Medonic. Los datos indicaron una reduccion de ~75% en los linfocitos de sangre periferica tras el tratamiento con el compuesto de ensayo, lo que implica el potencial terapeutico del compuesto en los trastornos inmunomediados, tal como la artritis reumatoide.
ii. Inhibicion de la liberacion de IL-17 inducida por concanavalina en ratones Balb/c: Los ratones Balb/c se trataron con 10 mg/kg po del compuesto de ensayo antes de la administracion intravenosa de 20 mg/kg de concanavalina A. El plasma se obtuvo despues de 2 h y se estimo para la inhibicion de la liberacion de IL-17 por ELISA. El compuesto de ensayo redujo la secrecion de IL-17 de las celulas Th17 de una manera dependiente de la dosis.
iii. Inhibicion de colitis inducida por TNBS en ratones Balb/c: Los ratones BALB/c hembra deben ayunar durante una noche y recibir PBS, etanol al 50%/PBS o etanol al 50%/20 mg/kg de TNBS (40 pl de enema), mientras estan bajo anestesia de isoflourano (estudio dfa 1). Los animales deben ser dosificados p.o. con vehfculo, dexametasona (5 mg/kg), o compuestos de ensayo a, por ejemplo, 25 mg/kg. La dosis comenzara el dfa 1 de estudio (5 horas despues del enema de TNBS). Los ratones deben ser sacrificados el dfa 7. Se deben medir diversos parametros de la colitis, esencialmente de acuerdo con un estudio publicado anteriormente (vease, Fitzpatrick et al., Inflammatory Bowel Diseases, 2010).
Otros modelos in vivo en los que se puede ensayar el efecto de los moduladores de DHODH en diversos trastornos antiinflamatorios y autoinmunes incluyen la artritis inducida por colageno en ratones DBA/a Ola HSD macho y encefalomielitis autoinmune experimental cronica en ratones C57/Bl6J: La artritis inducida por colageno en modelos de roedores se ha utilizado ampliamente para ilustrar y comprender el desarrollo de la enfermedad ademas de servir como un sustituto para la validacion de dianas terapeuticas para la artritis reumatoide humana. Los ratones se anestesiaron con isoflurano y se les administraron 150 pl de colageno bovino de tipo II en inyecciones de adyuvante completo de Freund (dfa 0 y dfa 21). El tratamiento se inicia el dfa 0 del estudio y se continuo una vez al dfa, todos los dfas (po, qd). A partir del dfa 18, las puntuaciones clfnicas se dan diariamente para cada una de las patas (delantera derecha, delantera izquierda, trasera derecha, trasera izquierda) y se continuan hasta el dfa del sacrificio (dfa 34).
La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) es una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central y ampliamente utilizada como modelo animal de esclerosis multiple. A los animales se les administra toxina pertussis por via intravenosa y glucoprotefna oligodendrocftica de mielina (MOG) por via subcutanea el dfa 0. El tratamiento se inicia el dfa 0 y se continua hasta el sacrificio. El desarrollo de EAE se observa entre el dfa 9 al dfa 42. Al final del perfodo de tratamiento, los animales se sacrifican para el analisis histopatologico, asf como la estimacion de citocinas en plasma.
Aunque la invencion en el presente documento se ha descrito con referencia a formas de realizacion particulares, debe entenderse que estas formas de realizacion son meramente ilustrativas de los principios y aplicaciones de la presente invencion.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula (I)
Figure imgf000050_0001
o un tautomero, estereoisomero (tal como un enantiomero o diastereomero), sal farmaceuticamente aceptable, o N-oxido del mismo, en la que
el anillo A se selecciona independientemente de un arilo monocfclico sustituido o sin sustituir y un heteroarilo monocfclico sustituido o sin sustituir, en la que cada aparicion de X es independientemente CR4 o N;
el anillo B se selecciona independientemente de
Figure imgf000050_0003
R es hidrógeno;
R1 es -COOH-;
L1 esta ausente;
L2 esta ausente o es -OCRaRb-;
Cy se selecciona de cicloalquilo sustituido o sin sustituir, grupo heterocfclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir;
R4 se selecciona independientemente de hidrogeno, hidroxi, halogeno, ciano, -ORa, -S(=O)q-Ra,-NRaRb, -C(=Y)-Ra, -C(=Y)-ORa, -C(=Y)-NRaRb,-S(=O)q-NRaRb, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, o cuando dos sustituyentes R4 estan presentes, pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRa o S, o, como alternativa, cuando dos sustituyentes R4 estan en la position orto entre si en un anillo aromatico, pueden estar unidos para formar un anillo sustituido o sin sustituir saturado o insaturado de 4-10 miembros, que puede incluir opcionalmente uno o mas heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRa o S;
cada aparicion de Ra y Rb puede ser igual o diferente y se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, -Orc , en la que Rc es alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, o cuando Ra y Rb se unen directamente a un atomo comun, pueden estar unidos para formar un grupo oxo (=O) o formar un anillo sustituido o sin sustituir saturado o insaturado de 3-10 miembros, que puede incluir opcionalmente heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de O, NRa o S;
cada aparicion de Y es O.
2. Un com uesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el ue el anillo A se selecciona de
Figure imgf000050_0002
en el que R1 y R4 son como se han definido en la reivindicacion 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que cada aparicion de X es CH, C-Cl, C-F o N.
4. Un compuesto de la reivindicacion 1, en el que el anillo A que incluye X se selecciona de
Figure imgf000051_0002
en las que R1 y R4 son como se han definido en la reivindicación 1;
el Anillo B se selecciona de
Figure imgf000051_0001
L2 esta ausente o es -O-CRaRb-; en la que cada aparicion de Ra y Rb puede ser igual o diferente y se seleccionan independientemente de hidrogeno, o alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir;
Cy se selecciona independientemente de cicloalquilo sustituido o sin sustituir, un grupo heterocfclico sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir.
5. Un compuesto de la reivindicacion 1, seleccionado de
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 3-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)pirazin-2-carboxflico
Acido 3-(3,5-difluoro-3'-etoxibifenil-4-ilcarbamoil)pirazin-2-carboxflico
Acido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 3-[3'-(benciloxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]pirazin-2-carboxflico
Acido 2-(3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 3-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)pirazin-2-carboxflico
Acido 2-[3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[3'-(benciloxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 4,5-dicloro-2-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 4,5-dicloro-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 4,5-dicloro-2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,5-dicloro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-5-fluoro-3'-propoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-2',5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,5-dicloro-3'-etoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[2'-fluoro-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3,5-dicloro-2'-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-isopropoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-propoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 4,5-dicloro-2-(2',3-dicloro-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 4,5-dicloro-2-(2',3-dicloro-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 4,5-dicloro-2-(2',3-dicloro-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 4,5-dicloro-2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-5-fluoro-3'-isobutoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(2',3,5-trifluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(2',3,5-triclorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-isobutoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3'-Butoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)-6-fluorobenzoico
Acido 2-[3-cloro-5-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[4-(benciloxi)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[3'-(ciclopentiloxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3-cloro-3'-(ciclopentiloxi)-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[3'-(difluorometoxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[3-cloro-3'-(difluorometoxi)-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(2'-cloro-3,5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,3',5-trifluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[4-(benzo[d][l,3]dioxol-5-il)-2-cloro-6-fluorofenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3,5-difluoro-3',4'-dimetoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,3',5-trifluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,3'-dicloro-5-fluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[2-cloro-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-fluorofenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[4-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3'-cloro-3,5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-5-fluoro-3',4'-dimetoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(2',3-dicloro-5-fluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(2',3,5-trifluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(4'-cloro-3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(33,4'-dicloro-5-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-2',5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,4',5-trifluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[2,6-difluoro-4-(3-metil-1H-indol-5-il)fenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[2,6-difluoro-4-(3-metil-1H-indazol-5-il)fenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3-cloro-3'-etil-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-3'-etoxi-2',5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[2-cloro-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-fluorofenilcarbamoil] benzoico
Acido 2-[3-cloro-5-fluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[3'-(etiltio)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[3'-(etilsulfinil)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)-6(5)-metilbenzoico
Acido 2-[4-(3-etil-1H-indol-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)nicotfnico
Acido 4-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)nicotfnico
Acido 2-[3,5-difluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3'-etil-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[2,6-difluoro-4-(3-propil-1H-indol-5-il)fenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[2-cloro-4-(3-etil-1H-indol-5-il)-6-fluorofenilcarbamoil]benzoico, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
6. Un compuesto de formula (IA
Figure imgf000052_0001
)
o un tautomero, estereoisomero (tal como un enantiomero o diastereomero), sal farmaceuticamente aceptable, o N-oxido del mismo, en la que
el Anillo A que incluye R1 se selecciona de
Figure imgf000053_0002
el Anillo B se selecciona de
Figure imgf000053_0003
L2 esta ausente o es O-CH2-; y
Cy es fenilo sustituido o sin sustituir, indol o indazol.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Cy es
Figure imgf000053_0001
8. Un compuesto de la reivindicacion 6, seleccionado de
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)bencenosulfonico
Acido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 3-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)pirazin-2-carboxflico
Acido 3-(3,5-difluoro-3'-etoxibifenil-4-ilcarbamoil)pirazin-2-carboxflico
Acido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 3-[3'-(benciloxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]pirazin-2-carboxflico
Acido 2-(3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 3-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)pirazin-2-carboxflico
Acido 2-[3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[3'-(benciloxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 4,5-dicloro-2-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 4,5-dicloro-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 4,5-dicloro-2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,5-dicloro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-5-fluoro-3'-propoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-2',5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,5-dicloro-3'-etoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,5-dicloro-2'-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-isopropoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-propoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 4,5-dicloro-2-(2',3-dicloro-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 4,5-dicloro-2-(2',3-dicloro-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 4,5-dicloro-2-(2',3-dicloro-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 4,5-dicloro-2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-5-fluoro-3'-isobutoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(2',3,5-trifluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(2',3,5-triclorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-isobutoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3'-Butoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
N-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-il)-2-(hidroximetil)benzamida
N-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-il)-2-(hidroximetil)benzamida
Acido 2-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)-6-fluorobenzoico
Acido 2-[3-cloro-5-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[4-(benciloxi)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[3'-(ciclopentiloxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3-cloro-3'-(ciclopentiloxi)-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[3'-(difluorometoxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[3-cloro-3'-(difluorometoxi)-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(2'-cloro-3,5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,3',5-trifluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[4-(benzo[d][l,3]dioxol-5-il)-2-cloro-6-fluorofenilcarbamoil]benzoico Acido 2-(3,5-difluoro-3',4'-dimetoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,3',5-trifluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,3'-dicloro-5-fluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico Acido 2-[2-cloro-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-fluorofenilcarbamoil]benzoico Acido 2-[4-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico Acido 2-(3'-cloro-3,5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-5-fluoro-3',4'-dimetoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(2',3-dicloro-5-fluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(2',3,5-trifluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(4'-cloro-3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(33,4'-dicloro-5-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-2',5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,4',5-trifluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[2,6-difluoro-4-(3-metil-1H-indol-5-il)fenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[2,6-difluoro-4-(3-metil-1H-indazol-5-il)fenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3-cloro-3'-etil-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-3'-etoxi-2',5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[2-cloro-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-fluorofenilcarbamoil] benzoico Acido 2-[3-cloro-5-fluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico Acido 2-[3'-(etiltio)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[3'-(etilsulfinil)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)-6(5)-metilbenzoico Acido 2-[4-(3-etil-1H-indol-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico Acido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)nicotfnico
Acido 4-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)nicotfnico
Acido 2-[3,5-difluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico Acido 2-(3'-etil-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico Acido 2-[2,6-difluoro-4-(3-propil-1H-indol-5-il)fenilcarbamoil]benzoico Acido 2-[2-cloro-4-(3-etil-1H-indol-5-il)-6-fluorofenilcarbamoil]benzoico y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
9. Un compuesto seleccionado de
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)bencenosulfonico Acido 2-(6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3'-etoxi-3-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 3-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)pirazin-2-carboxflico Acido 3-(3,5-difluoro-3'-etoxibifenil-4-ilcarbamoil)pirazin-2-carboxflico Acido 2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 3-[3'-(benciloxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]pirazin-2-carboxflico Acido 2-(3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 3-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)pirazin-2-carboxflico Acido 2-[3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico Acido 2-[3'-(benciloxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico Acido 4,5-dicloro-2-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico Acido 2-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico Acido 4,5-dicloro-2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico Acido 4,5-dicloro-2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico Acido 2-(3,5-dicloro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-5-fluoro-3'-propoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico Acido 2-(3-cloro-2',5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,5-dicloro-3'-etoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[3-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico Acido 2-[2'-fluoro-3-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico Acido 2-(3,5-dicloro-2'-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-isopropoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico Acido 2-(3,5-difluoro-3'-propoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 4,5-dicloro-2-(2',3-dicloro-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico Acido 4,5-dicloro-2-(2',3-dicloro-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico Acido 4,5-dicloro-2-(2',3-dicloro-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico Acido 4,5-dicloro-2-(2'-cloro-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico Acido 2-(3-cloro-5-fluoro-3'-isobutoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico Acido 2-(2',3,5-trifluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(2',3,5-triclorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,5-difluoro-3'-isobutoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico Acido 2-(3'-Butoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
N-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-il)-2-(hidroximetil)benzamida N-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-il)-2-(hidroximetil)benzamida
Acido 2-(3-cloro-3'-etoxi-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)-6-fluorobenzoico Acido 2-[3-cloro-5-fluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico Acido 2-[4-(benciloxi)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[3'-(ciclopentiloxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico Acido 2-(3-cloro-3'-(ciclopentiloxi)-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico Acido 2-[3'-(difluorometoxi)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico Acido 2-[3-cloro-3'-(difluorometoxi)-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico Acido 2-(2'-cloro-3,5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico Acido 2-(3,3',5-trifluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-cloro-6-fluorofenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3,5-difluoro-3',4'-dimetoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,3',5-trifluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,3'-dicloro-5-fluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[2-cloro-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-fluorofenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[4-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3'-cloro-3,5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-5-fluoro-3',4'-dimetoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(2',3-dicloro-5-fluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(2',3,5-trifluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(4'-cloro-3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(33,4'-dicloro-5-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-2',5-difluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3,4',5-trifluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[2,6-difluoro-4-(3-metil-1H-indol-5-il)fenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[2,6-difluoro-4-(3-metil-1H-indazol-5-il)fenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3-cloro-3'-etil-5-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-cloro-3'-etoxi-2',5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[2-cloro-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6-fluorofenilcarbamoil] benzoico
Acido 2-[3-cloro-5-fluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3-fluoro-3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3'-etoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[3'-(etiltio)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[3'-(etilsulfinil)-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3'-ciclopropoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)-6(5)-metilbenzoico
Acido 2-[4-(3-etil-1H-indol-5-il)-2,6-difluorofenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)nicotfnico
Acido 4-(3'-etoxi-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)nicotfnico
Acido 2-[3'-(etiltio)-2,3,5,6-tetrafluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(2'-cloro-2-fluoro-5'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3-fluoro-3'-propoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3'-propoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[3'-(etiltio)-2-fluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[3,5-difluoro-3'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3'-etil-3,5-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(2'-clorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[3'-(etiltio)-2,6-difluorobifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3'-etilbifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3'-butoxi-2,3,5,6-tetrafluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3'-butoxi-3-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[3,5-difluoro-3'-(trifluorometoxi)bifenil-4-ilcarbamoil]benzoico
Acido 2-(3'-ciclopropoxi-3-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3'-ciclopropoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3'-butoxibifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3'-butoxi-2-fluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-(3'-butoxi-2,6-difluorobifenil-4-ilcarbamoil)benzoico
Acido 2-[2,6-difluoro-4-(3-propil-1H-indol-5-il)fenilcarbamoil]benzoico
Acido 2-[2-cloro-4-(3-etil-1H-indol-5-il)-6-fluorofenilcarbamoil]benzoico
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
10. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
11. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 10, que comprende ademas uno o mas agentes terapeuticos adicionales seleccionados de un agente antiinflamatorio, agentes inmunosupresores y/o inmunomoduladores, esteroides, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antihistaminas, analgesicos, y mezclas adecuadas de los mismos.
12. Un compuesto en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion que se beneficiarfa de la inhibicion de cualquiera o ambos de dihidrooratato deshidrogenasa (DHODH) como la citocina IL 17.
13. Un compuesto en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias, trastornos oseos destructivos, diversidad de canceres y enfermedades neoplasicas, trastornos relacionados con angiogenicos, enfermedades virales o enfermedades infecciosas mediante la inhibicion de DHODH o IL17, o una combinacion de las mismas.
14. Un compuesto en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriasica, lupus eritematoso sistemico, esclerosis multiple, psoriasis, espondilitis anquilosante, granulomatosis de Wegener, artritis idiopatica juvenil poliarticular, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, sfndrome de Reiter, fibromialgia, pancreatitis cronica, enfermedad injerto contra huesped, sarcoidosis cronica, rechazo de trasplante, dermatitis de contacto, dermatitis atopica, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, sfndrome de Behget, afecciones oculares inflamatorias tales como conjuntivitis, uveitis, osteoporosis, osteoartritis, hemangiomas, neovascularizacion ocular, degeneracion macular, infeccion por VIH, hepatitis e infeccion por citomegalovirus, septicemia, choque septico, choque endotoxico, sepsis Gram negativa, sfndrome de choque toxico, shigelosis y otras infestaciones de protozoos tal como malaria, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, colitis, colitis ulcerosa, artritis, enfermedades oseas asociadas con aumento de la resorcion osea, o enfermedad de las vfas respiratorias obstructiva cronica, sfndrome de Felty, sarcoidosis, enfermedad de Still, penfigo, arteritis de Takayasu, esclerosis sistemica, policondritis recidivante, nefropatfa IgA refractaria, sfndrome SAPHO2 (SAS), infeccion por citomegalovirus incluyendo rinitis o quiste.
15. Un compuesto en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, esclerosis multiple, o enfermedad inflamatoria del intestino.
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