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Verfahren zur Herstellung von halogenierten substituierten Pteridinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung halogenierter,
substituierter Pteridine.
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Die erfindungsgemäßen halogenierten, substituierten Pteridine sind
neue Verbindungen der allgemeinen Formel
Darin bedeuten R1 und R2, Amino-, Hydroxyl-, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste,
R3 O C ein Carboxylradikal oder ein Aminosäureamid desselben, X und Y Wasserstoff
oder Alkylreste und Hal i oder mehrere Halogenatome.
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Diese Verbindungen sind strukturell mit der Folinsäure verwandt. Es
wurde jedoch gefunden, daß die Substitution des Benzolrings durch mindestens i Halogenatom
die Aktivität dieser Stoffe stark beeinflußt und sie zu Verbindungen macht, die
in der Medizin sehr große Bedeutung haben, weil sie sich als Antagonisten der Folinsäure
erweisen, im Gegensatz zu den entsprechenden nichthalogenierten Verbindungen, die
verhältnismäßig inaktiv sind.
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Erfindungsgemäß werden diese halogenierten Pteridine in der Weise
hergestellt, daß man entweder gleichzeitig oder in beliebiger Reihenfolge folgende
Reaktionskomponenten miteinander reagieren läßt
.a) 4, 5-Diaminopyrimidin,
b) halogenierter aliphatischer Aldehyd oder halogeniertes aliphatisches Keton, c)
halogenierte p-Aminobenzoesäure oder halogenierte p-Alkylaminobenzoesäure oder ein
Aminosäureamid einer solchen Säure.
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' Die Umsetzung kann man in der Weise ablaufen lassen, daß -man alle
drei Reaktionskomponenten gleichzeitig zusammengibt, vorzugsweise in Gegenwart von
Wasser, und das erhaltene Produkt nach der Reaktion abtrennt. Indessen kann es auch
in manchen Fällen erwünscht sein, zuerst das 4, 5-Diaminopyrimidin mit dem aliphatischen
Halogenaldehyd oder -keton. umzusetzen, bevor die halogenierte Aminobenzoesäure,
die halogenierte Alkylaminobenzoesäure oder;Aminosäureamide dieser Säuren zu der
Reaktionsmischung zugesetzt werden oder andererseits zuerst die halogenierte Aminobenzoesäure,
die halogenierte Alkylaminobenzoesäure oder Aminosäureamide derselben@mit dem halogenierten-aliphatischen
Aldehyd oder Keton umzusetzen und dann die Mischung mit 4, 5-Diaminopyrimidin reagieren
zu lassen.
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Das bevorzugte Lösungsmittel isf Wasser. Es können auch-andere Lösungsmittel
verwendet werden, wie Äthylalkohol, Aceton, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform,
Essigsäure und andere organische Flüssigkeiten oder deren Mischungen mit einem dieser
Lösungsmittel oder mit Wasser. Indessen findet die Umsetzung in gewissem Umfang
auch dann statt, wenn man bloß die notwendigen Reaktionsteilnehmer vermischt und
die Mischung erhitzt.
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Die Reaktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereichs von etwa
o bis etwa xoo° oder darüber stattfinden. In gleicher Weise findet. die Reaktion
innerhalb eines weiten pn-Bereichs statt, wobei die besten Ergebnisse im sauren
Gebiet innerhalb eines pn-Bereichs von etwa 1,5 bis 6 erhalten werden: Die 4, 5-Diaminopyrimidine
können der Reaktionsmischung entweder in Form der freien Base oder in Form eines
Säuresalzes zugesetzt= werden, welches gewöhnlich viel leichter zugänglich und leichter
zu handhaben ist als die freie Base. Es soll indessen bemerkt werden, däß die wirksame
Reaktionskomponente, soweit es. die Umsetzung betrifft, vermutlich die ionisierte
Form des Diamies ist. Tautomere Formen sind bei einigen Diaminen möglich; diese
liegen deshalb ebenfalls in dem Bereich der vorliegenden Erfindung.
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Die Herstellung zahlreicher 4, 5-Diaminopyrimidine, die bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren als Reaktionskomponenten in Betracht kommen, ist in der Literatur beschrieben.
Sie können nach verschiedenen Verfahren gewonnen Werden, welche folgende Reaktionen
umfassen: z. die Nitrosierung eines geeigneten 4-Aminopyrimidins in der 5-Stellung
und die anschließende Reduktion der Nitrosogruppe zwecks Herstellung des entsprechenden
4, 5-Diaminopyrimidins; 2. die Kupplung eines Diazoniumsalzes mit einem geeigneten
4-Aminopyrimidin, das in der 5-Stellung kupplungsfähig ist, und die anschließende
Reduktion der Azogruppe zu einer Aminogruppe und 3. die Nitrierung eines 4-Aminopyrimidins,
das in der 2- und 6-Stellung die gewünschten Substituenten trägt, und die anschließende
Reduktion der 5-Nitrogruppe. Durch solche Reaktionen können 4, 5-Diaminopyrimidine
mit einer Vielzahl an verschiedenen Typen und Arten von Resten in den 2- und 6-Stellungen
des Pyrimidinrings hergestellt werden. Solche Reste umfassen, wie vorstehend angegeben,
Amino-, Hydroxy-, niedriger molekulare Alkylamino- und Dialkylaminoreste.
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Unter den aliphatischen Halogenaldehyden oder -ketonen, die bei dem
erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind z. B. folgende a, ß-Dibrompropionaldehyd;
a-ß-Dichlorpropionaldehyd; 2, z, 3-Trichlorbutanal (Butylchloral) ; 2, 2, 3-Trichlorpentanal,
z, i, 3-Trichloraceton; z, z, 3-Tribromaceton. Es können auch die den Aldehyden
entsprechenden Acetale verwendet werden.
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Die halogenierten Aminobenzoesäuren und die halogenierten p-Alkylaminobenzoesäuren,
die in dem erfindungsgemäßen Verfahren benutzt werden können (in denen R3 eine Hydroxylgruppe
bedeutet), umfassen z. B.: 2-Chlor-4-aminobenzoesäure, 2, 6-Dichlor-4-aminobenzoesäure,
2, 3-Dichlor-4-aminobenzoesäure, 3-Fluor-4-anünobenzoesäure oder 4-Methylamino-3,
5-dichlorbenzoesäure.
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Die bevorzugten Aminobenzoesäureamide sind diejenigen, in denen R3
einen Aminosäurerest bedeutet, besonders der Glutaminsäure, Asparaginsäure, des
Glycins, Leucins, Senns, Phenylalanins, Cysteins oder des Isovalins. Die Aminosäure
kann eine natürliche oder synthetische Säure sein und in der d-, 1-, oder d,1-Form
vorliegen. Die Carboxylgruppen der Aminosäuren können verestert sein.
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Das Verfahren soll nun in den folgenden Beispielen im einzelnen beschrieben
werden, ohne es damit auf diese zu beschränken. Alle Teile bedeuten Gewichtsteile,
wenn nichts anderes angegeben ist. Beispiel r 4'F Eine Aufschlämmung von 26,6g 4-Aminobenzoylglutaminsäure
in 250 ccm Wasser wird bei Raumtemperatur mit 32 g Brom behandelt, das im
Verlauf von =o Minuten. unter raschem Rühren zugesetzt wird. Die Entfärbung tritt
praktisch augenblicklich ein. Die Mischung wird weitere zo Minuten gerührt, dann
filtriert und mit Wasser gewaschen. Der nasse Filterkuchen wird aus 3,51 heißem
Wasser umkristallisiert und das Produkt in Form feiner Nadeln erhalten. Die Ausbeute
an 4-Amino-3, 5-dibrombenzoylglutaminsäure vom F. 2o2 bis 2o3° beträgt 314 g.
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Eine Aufschlämmung von 32,9 Teilen 2, 4, 5, 6-Tetraminopyrimidinsulfat
und 21,2 Teilen 4-Amino-3, 5-dibrombenzoylglutaminsäure in 7oo Teilen Wasser wird
auf 8o° erhitzt und mit 4o Teilen z, a, 3-Tribromaceton behandelt. Natriumhydroxydlösung
wird zugegeben, um das pn während z Stunde auf dem Wert von 2 bis 2,5 zu halten.
Das pn wird dann auf einen Wert von 3 erhöht und die Mischung gekühlt und filtriert.
Die Ausbeute an 3', 5'-Dibrom-6-aminopteroylglutaminsäure beträgt 39 Teile., Beispiel
2 Zu einer Lösung von 266 Teilen (z Mol) p-Aminobenzöylglutaminsäure in r5oo Teilen
Wasser und
8o Teilen Natriumhydroxyd werden 13o Teile Chlorameisensäureäthylester
zugegeben. Es wird so viel Natriumhydroxydlösung (5o prozentig) zugesetzt, daß die
Lösung einen pu-Wert von 8 bis g aufweist, und die Reaktionsmischung wird so gekühlt,
wie zur Aufrechterhaltung der Temperatur von 3o bis 5o' notwendig ist. Wenn kein
Natriumhydroxyd mehr erforderlich ist, wird die Lösung auf einen pH-Wert von 2 bis
3 angesäuert und auf io' abgekühlt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit
kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird eine Ausbeute von 130 g oder 40
% der Theorie an 4-(N-Carbäthoxyamino)-benzoylglutaminsäure erhalten. Nach zweimaligem
Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die p-(N-Carbäthoxyamino)-benzoylglutaminsäure
bei 1755 bis 177,50.
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Zu einer Aufschlämmung von 68 Teilen (o,2 Mol) 4-(N-Carbäthoxyamino)-benzoylglutaminsäure
in Zoo Teilen Eisessig und 24 Teilen 36 prozentiger Salzsäure werden im Verlauf
von 15 Minuten bei 2o bis 3o' 16 Teile Chlorgas zugegeben. Die erhaltene klare Lösung
wird unter einem Druck von etwa ioo mm auf 4o bis 50' erwärmt, um das überschüssige
Chlor und den Chlorwasserstoff zu entfernen. Dazu werden 5oo Teile Wasser zugegeben;
dann wird die Lösung auf 15' abgekühlt. Der feste Körper wird abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet und ergibt 55 Teile oder 74 °/o der Theorie an 3-Chlor-4-(N-carbäthoxyamino)-benzoylglutaminsäure.
Nach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt dieser Stoff bei 165 bis 166,2'.
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Eine Lösung von 18,7 Teilen 3-Chlor-4-(N-carbäthoxyamino)-benzoylglutaminsäure
in 8o Volumteilen 5 n-Natriumhydroxyd wird auf 5o bis 60'30 Minuten lang
erhitzt. Nach dem Ansäuern mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 und Stehenlassen
wird ein öliger Niederschlag, der teilweise kristallisiert, erhalten. Nach dem Umkristallisieren
aus Wasser werden 4,5 g 3-Chlor-4-aminobenzoylglutaminsäure als weiße, flockige
Nadeln erhalten. Das Produkt schmilzt nach weiterem Umkristallisieren aus Wasser
bei 150 bis 151'.
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Eine Aufschlämmung von 27 Teilen 2, 4, 5, 6-Tetraminopyrimidinsulfat
und 15 Teilen 4-Amino-3-chlorbenzoylglutaminsäure in 700 Volumina Wasser
wird auf 70' erhitzt. Dazu werden 36,8 Teile i, 1, 3-Tribromaceton gegeben. Die
Mischung wird i bis 2 Stunden lang auf 6o bis 7o' erhitzt unter Zugabe von Natriumhydroxydlösung
zur Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 1,8 bis a,o. Nach demAbkühlen auf 20'
werden 18 Teile an 6-Amino-3'-chlorpteroylglutaminsäure abfiltriert, gewaschen und
getrocknet. Beispiel 3 '@ Zu einer Lösung von 2, 5-Dichlor-4-aminobenzoylglutaminsäure
in 280 Volumteilen einer Lösung, die aus 6,66 Teilen 2, 5-Dichlor-4-nitrobenzoylglutaminsäure
hergestellt wurde, werden 11,2 Teile 2, 4, 5, 6-Tetraminopyrimidinsulfat, .g,7 Teile
Bariumchlorid und 14,8 Teile i, i, 3-Tribromaceton zugegeben. Die Mischung wird
11/2 Stunden auf 65' erhitzt, wobei der pH-Wert auf 1,7 bis 2 mit verdünntem Natriumhydroxyd
gehalten wird. Der pH-Wert wird dann auf 4 eingestellt; nach dem Abkühlen wird die
hellbraune 2', 5'-Dichlor-6-aminopteroylglutaminsäure abfiltriert und getrocknet.
Das Gewicht beträgt 18,6 .Teile. Beispiel 4 Eine Aufschlämmung von 14 Teilen 2,
4, 5, 6-Tetraminopyrimidinsulfat in 35o Teilen Wasser- wird bei 8o' mit einer wäßrigen
Lösung von 4,3 Teilen 2-Chlor-4-aminobenzoesäure und 18,4 Teilen i, i, 3-Tribromaceton
behandelt. Die Mischung wird i Stunde lang bei 8o' gerührt, unter Zusatz der für
die Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 1,8 bis 2 erforderlichen Menge Alkali.
Die Mischung wird dann auf einen pH-Wert von 4 gebracht, gekühlt und filtriert.
Die Ausbeute an 6-Amino-2'-chlorpteroinsäure beträgt 8 Teile. Beispiel s Eine Aufschlämmung
von 5,4 Teilen 2, 4, 5, 6-Tetraminopyrimidinsulfat und 2,2 Teilen 4-Methylamino-3,
5-dichlorbenzoesäure in i4o Volumina Wasser wird auf 40' erhitzt. Bei einem pH-Wert
von 2,5 bis 3 wird eine Lösung von 3,6 Teilen 2, 2, 3-Trichlorbutyraldehyd in 5
Volumina Essigsäure langsam im Verlauf von 2o Minuten zugegeben. Gleichzeitig wird
verdünntes Natriumhydroxyd zugesetzt, um das pz aufrechtzuerhalten. Nachdem man
weitere 2o Minuten lang gerührt hatte, filtriert man die Mischung, wäscht und trocknet
und erhält 5,3 Teile 6-Amino-3', 5'-dichlor-ii, i2-dimethylpteroinsäure.
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. Beispiel 6 @-Eine Aufschlämmung von 5,11 Teilen 2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidinsulfat
und 2,2 Teilen 4-Methylamino-3, 5-dichlorbenzoesäure in 140 Volumina Wasser wird
auf 40' erhitzt. Bei einem pH von 2,5 bis 3 wird eine Lösung von 3,6 Teilen 2, 2,
3-Trichlorbutyraldehyd in 5 Volumina Essigsäure langsam im Verlauf von 2o Minuten
zugesetzt. Gleichzeitig wird verdünntes Natriumhydroxyd zur Aufrechterhaltung des
pH-Wertes zugegeben. Nachdem weitere 2o Minut en gerührt wurde, wird die Mischung
filtriert, gewaschen und getrocknet; man erhält 3, 4 Teile an 3', 5'-Dichlor-li,
i2-dimethylpteroinsäure. Beispiel 7, Eine Aufschlämmung von ii,2 Teilen 2, 4, 5,
6-Tetraminopyrimidinsulfat und 8,5 Teilen 4-Amino-3, 5-dibrombenzoylglutaminsäure
in 28o Teilen Wasser wird bei 8o' mit 8,8 Teilen Butylchloral behandelt. Die Mischung
wird 1/2 Stunde lang bei 8o' gerührt unter Zusatz von so viel Alkalilauge, wie notwendig
ist, um einen pH-Wert von i,8 bis :2 aufrechtzuerhalten. Dann wird auf einen pH-Wert
von 4 eingestellt, gekühlt und filtriert. Es werden 12,1 Teile an 6-Aminoii-methyl-3',
5'-dibrompteroylglutaminsäure erhalten. Beispiel 8 Eine Aufschlämmung von 6,4 Teilen
2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidinsulfat und 3,75 Teilen 4-Amino-3-chlorbenzoylglutaminsäure
in 175 Teilen Wasser wird bei 8o' mit 5,5 Teilen Butylchloral behandelt. Die Mischung
wird 1/2 Stunde lang bei 8o' gerührt
unter Zusatz von so viel Alkalilauge,
wie nötig ist, um einen pH-Wert von i,8 bis 2 aufrechtzuerhalten. Dann wird die
Mischung auf - einen pH-Wert von 3 eingestellt, gekühlt und filtriert. Es werden
4,8 Teile ii-Methyl-3'-chlorpteroylglutaminsäure erhalten.
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Beispiel g Eine Aufschlämmung von 7 Teilen 2, 4, 5, 6-Tetraminopyrimidinsulfat
und 6,1 Teilen Bariumchloriddihydrat in 175 Teilen Wasser wird io Minuten lang auf
6o° erhitzt und dann auf 45° abgekühlt. Sie wird mit 3,75 Teilen 4-Amino-3-chlorbenzoylglutaminsäure
behandelt und das px- auf 3 eingestellt. Im Verlauf von 2o Minuten wird eine Lösung
von 4,4 Teilen Butylchloral in io Teilen Eisessig zusammen mit der für die Aufrechterhaltung
des pH-Wertes von 2,8 bis 3 erforderlichen Menge Alkalilauge zugegeben. Die Mischung
wird dann eine weitere 1/2 Stunde :bei 45° und PH 3 gerührt. Dann wird sie auf einen
pH-Wert von 4 gebracht, gekühlt und filtriert. Es werden io,5 Teile 6-Amino-ii-methyl-3'-chlorpteroylglutaminsäure
erhalten. Beispiel io v" Eine Aufschlämmung von 10,3 Teilen 2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidinsulfat
und 8,5 Teilen 4-Amino-3, 5-dibrombenzoylglutaminsäure in 28o Teilen Wasser wird
bei 8o° mit 8,8 Teilen Butylchloral behandelt. Die Mischung -wird 1/2-Stunde lang
bei 8o° unter Zusatz der für die Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 1,8 bis 2 erforderlichen
Menge Alkalilauge gerührt. Die Mischung wird dann - auf einen pH-Wert von 3 gebracht,
gekühlt und filtriert. Es werden 13,6 Teile i1 Methyl-3', 5'-dibrompteroylglutaminsäure
erhalten. Beispiel 1i Eine Aufschlämmung von 12,8 Teilen 2, 4, 5-Triamino-6-oxypyrimidinsulfat
in 35o Teilen Wasser wird bei 8o° mit einer wäßrigen Lösung von 4,3 Teilen 2-Chlor-4-aminobenzoesäure
und ii Teilen Butyl--chloral behandelt. Die Mischung wird 1/2 Stunde lang bei 8o°
unter Zusatz der für die Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von i,8 bis 2 erforderlichen
Menge Alkalilauge gerührt. Sie wird dann auf einen p,1-Wert von 3 gebracht, gekühlt
und filtriert. Es wird eine Ausbeute von 6 Teilen ii-Methyl-2'-chlorpteroinsäure
erhalten. Beispiel 12 i/ Eine Aufschlämmung von 14 Teilen 2, 4, 5, 6-Tetraminopyrimidinsulfat
in 35o Teilen Wasser wird bei 8o° mit einer wäßrigen Lösung von 4,3 Teilen 2-Chlor-4-aminobenzoesäure
und il Teilen Butylchloral behandelt. Die Mischung wird 1/2 Stunde lang bei 8o°
unter Zusatz der für die Aufrechterhaltung des pa-Wertes von i,8 bis z erforderlichen
MengeAlkalilaüge gerührt. Sie wird dann auf den pH-Wert von 4 gebracht, gekühlt
und filtriert. Es werden 5,1 Teile an 6-Aminoii-methyl-2'-chlorpteroinsäure erhalten.
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Beispiel 13 \% 5Teile 2, 5-Dichlor-4-nitrotoluol werden in15Volumteilen
8oprozentiger Schwefelsäure aufgeschlämmt und auf 65° erhitzt. 9,3 Teile
fein gepulvertes Kaliumdichromat werden langsam zugesetzt, wobei die Temperatur
auf 65° gehalten wird. Nach beendigter Zugabe ,vird das Erhitzen eine weitere Stunde
fortgesetzt, wonach die Mischung mit dem gleichen VolumenWasser verdünnt und filtriert
wird. Der Niederschlag wird in 140 Teilen Wasser aufgenommen, auf 6o° erhitzt und
anschließend mit Natriumcarbonat gegen Phenolphthalein neutralisiert. Die Mischung
wird abgekühlt und von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial abfiltriert: Das Filtrat
wird mit Salzsäure auf etwa pn 2 gebracht und gekühlt; das weiße Produkt wird isoliert.
Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol schmilzt es bei 2o7 bis 2io°.
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o,5 Teile 2, 5-Dichlor-4-nitrobenzoesäure werden mit 1,7 Teilen -Thionylchlorid
und einer kleinen Menge trockenem Pyridin vermischt. Die Mischung wird unter Rückfluß
so lange erhitzt, bis alles gelöst ist (ungefähr 1j2 Stunde lang). Das überschüssige
Thionylchlorid wird im Vakuum abdestühert, wobei ein kristalliner Rückstand erhalten
wird. Er wird durch Umkristallisieren aus Naphtha gereinigt und ergibt cremefarbene
Nadeln von 2, 5-Dichlor-4-nitrobenzoylchlorid vom F. 62 bis 64°.
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8,3 Teile Glutaminsäure werden in einer Lösung von 4,53 Teilen Natriumhydroxyd
in 28 Teilen Wasser gelöst und auf 15° gekühlt. i4,4 Teile 2, 5-Dichlor-4-nitrobenzoylchlorid
werden langsam unter Rühren zugesetzt. Während dieser Zeit wird die Temperatur bei
15° gehalten und verdünnte Natriumhydroxydlösung so lange zugesetzt, daß eine starke
Färbung auf Phenolphthalein-Indikatorpapier erhalten bleibt. Dann wird das Rühren
eine weitere 1/2 Stunde bei 15 bis 25° fortgesetzt, wonach die Mischung zur Beendigung
der Reaktion fast augenblicklich auf 7o° erhitzt wird. Die Mischung wird gekühlt;
dann wird vom unlöslichen Material abfiltriert und das Filtrat mit konzentrierter
Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 oder darunter eingestellt. Es bildet sich ein
weißer Niederschlag von 2, 5-Dichlor-4-nitrobenzoylglutaminsäure, der abfiltriert
und im Vakuum getrocknet wird. Er wird gereinigt durch Auflösen in heißem Wasser,
worauf er beim Abkühlen als Gel ausfällt. Nach dem Trocknen schmilzt er bei 182
bis 185°.
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3,33 Teile 2, 5-Dichlor-4-nitrobenzoylglutaminsäure werden in so Teilen
Wasser aufgeschlämmt und durch Zusatz von verdünntem Natriumhydroxyd in Lösung gebracht.
Sie werden mit Säure wieder ausgefällt und zur Erhöhung der Löslichkeit mit 16 Teilen
Alkohol versetzt. Zu einer Lösung von 0,384 Teilen Kupfersulfat in io Teilen Wasser
werden 3,25 Teile Zinkpulver zugegeben. Nachdem das Zink-Kupfer-Gemisch einige Minuten
lang gerührt wurde, wird es langsam der ersten Mischung bei 3o bis 35° unter Zusatz
der für die Bildung einer blauschwarzen Färbung auf Kongorotpapier erforderlichen
Menge konzentrierter Salzsäure zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung
eine weitere 1/2 Stunde bei 3o bis 35° gerührt, wonach sie vom Zinkrückstand abfiltriert
wird. Eine Probe des Filtrats, das 2, 5-Dichlor-4-aminobenzoylglutaminsäure enthält,
wird gegen Natriumnitrit titriert, um die Anwesenheit des freien Amins zu bestimmen.
Es wurde gefunden, daß die Reduktion im
wesentlichen vollständig
war. Die Lösung wird auf 140 Volumteile verdünnt und als solche bei den anschließenden
Reaktionen verwendet.
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Zu der oben beschriebenen 2, 5-Dichlor-q.-aminobenzoylglutaminsäure
in iqo Volumteilen Lösung werden 5,1 Teile 2, q., 5-Triamino-6-oxypyrimidinsulfat
und 4,85 Teile Bariumchlorid zugegeben. Die Mischung wird auf q.5° erhitzt und das
pu auf einen Wert von 3 eingestellt. Eine Lösung von 3,6 Teilen Butylchloral in
q. Teilen Eisessig wird tropfenweise im Verlauf von 2o Minuten zugesetzt, wobei
das pli mit verdünntem Natriumhydroxyd bei 3 gehalten wird. Das Erhitzen wird eine
weitere 1/2 Stunde fortgesetzt, wonach die Mischung gekühlt und die gelbbraune 2',
5'-Dichlorii-methylpteroylglutaminsäure abfiltriert wird. Nach dem Trocknen werden
8,1 Teile erhalten. Beispiel 1q. Geht man von 5,6 Teilen 2, q., 5, 6-Tetraminopyrimidinsulfat
aus und arbeitet nach Beispiel 1q., so läßt sich die 2', 5'-Dichlor-6-amino-ii-methylpteroylglutaminsäüre
bei Pu q. isolieren. Man erhält nach dem Trocknen 8,2 Teile. Beispiel 15 // Eine
Lösung von 4,52 Teilen q.-Methylaminobenzoesäure in 45 Volumina Eisessig wird auf
q.o bis 50° erhitzt und tropfenweise mit einer Lösung von 4,5 Teilen Sulfurylchlorid
in 8o Volumina Essigsäure versetzt. Das Erhitzen auf 5o bis 6o° wird fortgesetzt;
danach wird die Mischung gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird in Wasser
gelöst, wobei die freie Base auskristallisiert; sie wird abfiltriert und aus 8o
Teilen 5oprozentigem Alkohol umkristallisiert. Es werden z,9 Teile vom F. 187,5
bis ig2° erhalten.
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Eine Aufschlämmung von 5,4 Teilen 2, q., 5, 6-Tetraminopyrimidinsulfat
und 2,2 Teilen 4.-Methylamino-3, 5-dichlorbenzoesäure in 140 Volumina Wasser wird
auf 5o° erhitzt und mit 7,36 Teilen i, i, 3-Tribromaceton versetzt. Die Mischung
wird i bis 2 Stunden auf 6o bis 7o° erhitzt unter Zusatz von Natriumhydroxyd zur
Aufrechterhaltung des pH-Wertes von i,8 bis 2. Nach dem Abkühlen auf 2o° werden
4,oTeile 6-Amino-3', 5'-dichlor-i2-methylpteroinsäure abfiltriert, gewaschen und
getrocknet. Vo'Beispiel 16 Eine Aufschlämmung von 3o,8 Teilen 2, q., 5-Triamino-6-oxypyrimidinsulfat
und 2g,3 Teilen Bariumchloriddihydrat in q.5o Teilen Wasser wird io Minuten lang
auf 6o° erhitzt, dann auf qo° abgekühlt und während der Reaktion auf dieser Temperatur
gehalten. Eine wäßrige Lösung von 8,55 Teilen 2-Chlor-q.-aminobenzoesäure wird zugegeben
und das pH auf 3 eingestellt. Im Verlauf von 15 Minuten wird eine essigsaure Lösung
von 21,7 Teilen 2, 3-Dibrompropionaldehyd gleichzeitig mit einer wäßrigen Lösung
von i2,7 Teilen Jod und 25 Teilen Kaliumjodid und der für die Aufrechterhaltung
des pH-Wertes von 3 erforderlichen Mengen 5n-Natriumhydroxydlösung zugegeben. Die
Mischung wird weitere 30 Minuten lang bei qo° und Pu 3 gerührt, dann gekühlt
und mit 5 Teilen Diatomeenerde filtriert. Es wurde eine Ausbeute von 57 Teilen 2'-Chlorpteroinsäure
erhalten.
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Beispiel 17 Eine Aufschlämmung von 8,7 Teilen 2, q., 5-Triamino-6-oxypyrimidinsulfat
und 8,3 Teilen Bariumchloriddihydrat in 17o Teilen Wasser wird bei 6o° io Minuten
lang gerührt, dann auf q.0° abgekühlt und während der Reaktion auf dieser Temperatur
gehalten. 6Teile 4-Amino-3, 5-dibrombenzoylglutaminsäure werden zugesetzt und das
pn auf 3 eingestellt. Im Verlaufe von 45 Minuten wird eine essigsaure Lösung von
3,1 Teilen 2, 3-Dibrompropionaldehyd gleichzeitig mit einer Lösung von 3,6 Teilen
Jod und 7,i Teilen Kaliumjodid in 23 Teilen Wasser und der für die Aufrechterhaltung
des pH-Wertes von 3 erforderlichen Mengen 5 n-Natriumhydroxydlösung zugegeben. Die
Mischung wird weitere 45 Minuten lang bei q.0° und pn von 3 gerührt, dann gekühlt
und mit 3 Teilen Diatomeenerde filtriert. Es wird eine Ausbeute von 21 Teilen 3',
5'-Dibrompteroylglutaminsäure erhalten.