HU230577B1

HU230577B1 - Eljárás 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il)-metil)-1H-benzol[d]imidazol7-karboxilátok előállítására és ezek átalakítása azilsartanná

Info

Publication number: HU230577B1
Application number: HU1300733A
Authority: HU
Inventors: Stanislav Radl; Jan Stach
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2011-04-11
Filing date: 2012-04-04
Publication date: 2017-01-30
Also published as: HUP1300733A2; CZ2011208A3; WO2012139535A1; CZ303505B6

Description

Eljárás 2-etoxE1-{(2^,-(6~oxo-’4,5-’dihidro-1 :,2.,4-oxaöíá.göÍ4-H}“bífeníM-i^-metH>1 & benzo[d)!n)idazoI-?-kaffoox!létok eSöálHtásárB és ezek átalakítása azfeadanná.

A találmány tárgya eljárás XX képletű

azilssrtán ét: bázissal képzett sói előállítására olymódon, hogy VI által áros képlete aiboxi-karborm 1 -ami doxím-s torma sókon í továbbra kba n al kozz-ka rboni 1 - ami doxim, y a g y ci 1 kozz karbon!1-szármarák)

RO /•OEí ,1

OR^!

-r'^^HNV^NHI A I

VI

- ahol

K jelentess elágazó vagy nemelágazb 1-4 asésatomos alkil-, ÁrCrbAt:!álo vagy Ar ₃C-osopor;. , ·· ahol

Ar jelentése szubsztíteái fc vagy nemszubsttifcné!fc feni,1 csoport és

Rá jelentése elágazó vagy nemeiégazd, szobszt11oá 11 vagy nemszcbsztzteáit 1 - 8 szénatomos alkil- vagy szebsztrteált vagy nemsznbsztitaáit 1 enii··csoport házikussn intőiéit gyürűzárást végzünk úgy, hogy azt bázissal reagá.btatva gyűrűsár jók poláros aprotíkas oldószerben, amely lehet dimetzi-szuifoxid PDMSO), N,d-dímetil-íormamid: CíW), A',P-dimeti.Í,-aoetsm.id ÍDHAoí ,. i-metí1-pirrolidon íPPP) ,

1, 1, 1, s-tetrametil-karbamld ÍTHü; , 1,3-dimeti l.-izn.óazoiidis2~on (DM1) ,· 1, 3-dimetii-3 , 4,5 , ű-tetrahidro-z · 1! -plriaúdinon ioMPU) és/vagy hexametil-foszforamid (HMPA) P1300733

016.09.09.

azzal a megkötéssel, hogy a bázlkusan iniciált gyürüzáráskor a kiindulási vegyületek nevezett oldószerekkel készült oldatát bázis jelenlétében keverjük,, miraeliett az elsődlegesen képződött X általános képietü észterek, vagyis z-etoxi-l( 2^f ~ (5-oxo·4 # 5-drhidro-l, 2, 4···oxadlazol-·'3-11) -telienli-4^11) « m e t í 1 i ~ 1 H~ fo e n z o [ d j 1 m 1 d a 2 ő 1 ~ 7 - k a r b ο x 11 á t o k {t o v á b b i a k b a n karboxiiát·

- ahol R jelentése a fenti közvetlenéi átalakulnak aziisartannak az alkalmazott bázissal képzett sójává, majd feldolgozást követően közvetlenül XI képlete aziisartanná, Ez a vegyület hatékony ánglötenzin II ATI receptor antagonista, amely a XXX képietü azlisartanmedoxomll prod.rug torziájában magas vérnyomás kezelésében alkalmazható:.

XXX h t ο o h n lka ál 1 ás a :

Ismert, hogy a XX képietü ezilsartant lka képzésű 1-((2^f~cíano~ híf©nil~4~il) -rtnet.il) -i-etoxi-lM-bénzo[d] tmiöazoi-v-karbőxiiát kiindulási anyagbői állították elő: (5583141 számú Amerikai EgyeAi kmick-be 1J e/dbada/Ki h.ut: EPOVo ; :g mn > . E?^k a vegyületet, amely a candesartan szintézis jöi ismert intermedierje, először hidroxilamin-hidrokioridból in sitn ©iöáliitott hidroxilamin reakciójával metil 2-etoxi-l- ί 12' - (hidroxiaminc) Imincmetii) -bifeni 1-4--11) -metál) -in-benzc(d) imidazol--·'/··· karböxiiátfá aiékifötták (Va), amelyet ezután

P-1318 Pl 300733

2016.09.09.

la képietű metil 2-etexi-l-· (2'-(5-oso-4fő-dlhidro-i, 2, i-oxadia2 ο 1 ~ 3 ~ i 1 > -felien1 1 - 4 -11 i -wfc'i 1) ~ 1 o-ben 2 o (fej indáé zol - 7 - karbon Háttá a isirtottak, wsÍvnek eistapparosításávai kapták a XX képietű ez iá. sár tant.

CiCOORPPNvagy Py

ΡΟΗ vagy NsOH sq MaOH

XX a2ii ssrtar;

A benti szafeadtirzakfean az Va képietű anúdaxltí átalakítását Xa vegyűietté űny végezték, kegy etil-klór-hangyssav-észzerret reáváltatták trietiiamm jeienietéfeee oikifer-natátfean és az igy képződött VI általános: képietű etiloxi-karbonii-zzzzr-azékot gyűrű kép zés he 2 1,5 órát silóiban forralták, Az Xa képietű temeket feldolgozás és kromatográfia után kinyerték az elegyből 23 3 kihozetal mellett, Több áj közleményben ugyanszok a ezer tok e 1 i 1 - k X c r - h a π g y as a v - és z t e r helyett vágy teliX-kiér-hatgyasevés ztert vagy 3-eti1-hexil-k ibr-hangyasa v-és z tért elkaira11ak púiéra YiImamXya S. , Kefeo K, , Wada T-, loada Y,,, baka T, : felnő ry . M ed. Chert, Lett, 1935, 5 (7 ) , 19ö3~l$CS; Kabara Y,_? hu 00

P13Ö0733 ki, Imamiya Ε., hada Τ., Inad a li, Na-ka li : J, Fied. ühem< 1996, 3:9(261, 5228-5235(. A VI általános képlet! intermedierek gyűrűzárását ismét termikusán végezték, 2 érát silóiban forralták, Csak ez idézett Kohara 2. és társai: d, bed. inén. 1990, 39(26) , S228-523S hivatkozásban bemutatott példa szer int kaptak Xa képlett terméket 3~okti.i~ki6r~hangyanav~észter alkalmazásával 52% kihozatallal, amely színtelen kristály, olvadáspont 196-197 °C,

A Kohara Y., és társai: Bioorp. Med.Cheis. lett. 1995, 5(71, 1903-1903 reiereseiében részletekre történő hivatkozás nélkül említették a VI általános képlete intermedierek lehetséges gye·· rázárását DBU hatására; heti említették a kihozatait vagy az la intermedier itolálásl módszerét, nincs információ a következő reakció végrehajtásáról az lé képletö vegyület Izolálása nélkül.

A megfelelő N-(íaikoxikarbonil;~őM]-ímidamldek termikus gyűrűzárása, amelyet gyakran végeznek magas forráspontü oldószerekben történő forralással (például xilol) az i,:2, 4~oxadiazoI-5 (áB)-on tipusü vegyületek szintézisének általános és széles körben alkalmazott módszere ! például 0 na rúzst P. Ci, Oh rum 0. F,, Connor 0. Ti, Dyer R. D., Schriert 0. Oá: J. bed. Crem, 1992, 35·25), 3091-3698; Reichert A., Fröhlich R<, Fergnson R., Rraft A,: d. Ülem, Sec, , Peráin Truns. I, 2001, (11) , 132.1-1328; Assogba M, Ahamaőa-Hlmidi A,, Hedőad-Bei Habich .N., Aoun D,_:, Bonkli L., Massioot Ft, Cb éh, Hunt J., Oamonri A,, Ombetta d.-B,, Gödiről d a 0.-3.., Dong 0,-2,, Frangoi.se Heymaus F.; Etr. J, ded, Ühem, 200.5, 411(91, 8 50-8 61) ,

A találmány kulcslépése VI általános képletű a1 kori-karbonil~ amidoxim-származékok hatékony, bázikusan rnőukált gyűrüzárása,

VI

2C16X’9O9,

P-1316

FI 300733

- amelyben R se R' jelentése a lenti.

bet a gyűrűzárést. a korábban ismert termikus módszereknél. mérné keltebb körülmények mellett végezzük és minimumra csekkentjük a szennyezők képződését, A VI általános képietü vegyűleteket az~ után XX képleté aziisarzanná vagy sóivá hidrolleáljak.

A. gyűrűsértsé és hidrolízist megválóéi teát j nk egy reakziőlépésben; az Ilyen megoldás hatékonyabbá testi ez egész eljárást, leien szabadalom az egylépéses megoldácra keriétozottg a továbbiakban azonban megtartbttnk a tel jes ismertetés:!,

A találmány megábafoglalja a módszert X általános képletó észterek j avított eioáliihaséra

- amelyben A jelentése a fent megadott amely módszerben a VI általános képietü alkoxi-karbosiI s z ármaz é ko kat foaz1s s a1 ο1d6s zerfceη o i k11z á1υn k.

01dószerként alkalmazhatunk poláros aprozikus oldószert, amely ledet óimétól-szülfoxid jbMRQj , 'AM-óimetii-forrzazid

SORI _:f áh :>- óimé t :i l -e oe Z amid 1DAAó i, 1 -emeél i - pl z tol id őn tdliá) , í _f 1, 3,3-zeérsmeéi1-karbamzb ll'hdi 1, 3-öimet 11imldazoi idín-2-on (bHIj , 1, l~áizatil~3, 4 , 5, 6-tetrshi.dro2 (lót-0.-.0imidiuon (DÜR31 vagy hexánom.I-fősztoramid f ilMRA) _zeIdnyősen Dk s 0,

.. : $ í

Pl 300733

A gyürözárást és átalcski tást szil sartan sóvá Ö 'C és az alkalmazott oldószer forráspont ja közötti hőmérséklett a r t oniá n yb a n v é- g e z z ü k.

A jelen módszernél a reakcÁőeiegy feldolgozásakor savanyítást végzünk, a reakciós-legyet viszel hígítjuk vagy vízbe önt juk és ez oldhatatlan terméket, szűréssel vagy centrifugálissá 1 megfelelően izei áljel,

A jelen módszerrel kapott X általános képletü vegyületeket kristályosítással tisztítjuk a megfelelő oldószerekből, amelyek lehetnek alkoholok, pólóéul metanol, etanol, ízoptopanoi; alifás savak észterei, például metilacetát, etilsoetét, Izopropiiuoetat; amidok, például ál,/V-dimetíl-förmébid, iö/é-oimet;. 1acetamid, 1-met11-plrrol1 dón? éterek, például diósán, 1,2dimetoxí--etán, 1 -metoxi---2--- (2-metoxi etoxid --szán vagy ezek elegyei,

A találmány másik tárgya X általános képleté b-enx.nl--; .r -o~ oxo-4 , ö-dihidro-1,2,4-oxadlazoi-á-il; -bifanii-4-il.} -meri;.; -lábénzo hd] imídazol-o-karboxílátok alkalmazása, amelyben k elágazó vagy nemeiágazó 1 - á szánatomos aikíl-, ArCH>-, Ar.-pH-, vagy lrő-nopa-:t, ahol

Ar szubsztituált vagy nemszubsftitoáit fos11-csoport XI képletü az11 sártan élőéilátására,

További megvalósítási módszer XX képletü azíisartan előállítására, amely magábafogialja a megfelelő VX általános képlett - ahol R és R^? jelentése a fonti ·· mm óta

P-13Í6

Pl 300733

νχ alkűxi-karbonil szarrat-'-tu bs~- k,.ssu rrau? .pont va-'*., amelyben a VX általános képlete al komi-karbonii származékok bázikusan indukált gyűruzárását úgy végerzük, hogy a kiindulási vegynletek oldószeres oldatát bázis jelenlétében keverjük, ez elsődlegesen képződött 1 általános képiétü észtereket közvetlenül az alkalmazott bázissal azilsartan sóvá alakitjnk, maid leisolgozásf kővetően közvetlenül IX képiéin azzlsartanná,

Λ IX képletű ázóleártan előállítási módszerében előnyösen alkar mázott oldószer lehet egy dipól áros aorozzkus oldószer, legeldnyősebben öMSö vagy MHn.

Az alkalma rótt ház lsek legalább két moiokvivaiene bt ^f Oíá alkálitám~ó:z.köfeplátok:_f amelyben ár * eiagapő vágy nepielágazőöl ~ S szénatoaios aluli-csoport és M jelentess alkálifém, h gyOrüzárást és átalakítást azilsartan sóvá 0 °C és az elegy forráspontja, előnyösen 20 ^VC - i '1' közötti hőmér soklet tartómáziybáö vegei én k <

A XX képlet 1 vegynieteket krtstáiyosteással tisztítják oldószerekből, amelyek lehetnek alkoholok, például metanol, etanoi, izopropanol; alifás savak észterei, például metiiaoetát, etilaoetát, izoproóli-aoetát; amidok, példáéi ti,h-dÍmet1,1£o rmam 1 ο, M- N-d i ne 111 - a c e t smi d, 1 - me t11 -p 1 r ro 1 i d on; é te x e k, például droxán, 1,2-dzmetoxi-etán, 1-metoxz ~2···(2~metoxleLuxi;~ étán vagy ezer elegyez.

Az Xa képletű korábban Ismertetett szintézis termikus módszereinek reprodukálása (lásd I. - 3. példák; _:a:Zt mutatja, bogy a kívánt termék mellett a z cmrtó > _ tu λ:* ·> a ^x

P-13I6

P OŰŰ733

Más szénnyezót is tartalmaz·., például az alkalmazott vízmentes Kilo! ellenére VXXa és VXXb képleté dezetil- származékot.

Sár a VXXa képletü vegyület formálisan a megfelelő Xa kép .le tű származék bsnsimidazol-vázán lévő 2. helyzeti etoxi-csoport hidrolízisének terméke, valószínűleg más mechanizmuson keresztül képződik. Hasonló reakciót ismertettünk korábban candesartancilexetil esetére,, ahol dezetílezés és egy másik .molekula candesartan-oiiexeti1 intermoiekuláris etíiezése történik (Havlícek J,, Mamdelová 2..., Weisemann R<, Stfelec I., Piacok Rád! S.: Cbllect. Crecb. Cbem. Commun. 2009, 74 (2; ? 347-362).

A fentiekben említett dezetil-származékok számának csökkentésére több különféle oldószert próbáltunk alkalmazni (például difeniléter, dimetil-szulfoxid, dimetíI-szuifon, diglim, RSG, toluol és mások).. Még ezek. a módosítások, köztük az alacsonyabb hőmérséklet alkalmazása sem eredményezte az ilyen szenynyezők lényeges csökkenését. Továbbá amikor alacsonyabb hőmérsékletet alkalmaztunk az átalakulás jelentősen csökkent, míg tartós melegítés alatt a másodrendű vegyületek mennyisége növekedett.

A fentiek azt jelzik, hogy a benzimidazol-váz 2 helyzetű etoxicsoportja nagyon érzékeny az alkalmazott réáfediö-körülményekre, ami nem összeegyeztethető a magasabb hőmérséklet alkalmazásával. Ezért olyan eljárások alkalmazására összpontosítottunk, amelyek potenciálisan 1,2,4—ozadiazoi-5 t4H) -on típusú vegyületek gyártásához vezetnek.

Ρ-Ι316

921/222012/000030

Jelen találmány azon a meglepő felismerésen alapul, hogy as alkalmazott oldószer és bázis megfelelő kombinációjával ez a csoport viszonylag stabil és a megfelelő 21-((alkoxi.karbonii) -oxi 1 imidsmidok básikusán indukált gyürüzárésárá alkalmas.

Miindulási anyagként VX általános képleté 2é~((aikönikarboniiyoxi'j-Imidamidókat alkalmazunk a bázikusan indukál i. gyűrüzárásra.

amelyben

R elágazó vagy .nemelágazó '1 — 4 szénatomos alkil-, ArCKz-·? Ar,CK_f vagy AraÜ-csoport, amelyben

Ar szubsztituált vagy namszubsztifuált feni1-csoport és

R^f elágazó vagy nemelágazó, sxubsxlitsált vagy nemszubsztituált 1-8 szénatomos alkil- vagy szubsztituált vagy nemszubsztituált fen I 1 - c s ο p o r t..

Szék a kiindulási anyagok könnyen elérhetők a kiindulási V képle tű amidoximok és a megfelelő alkil-klór-bangyssav-észtez reakKlójával szokásos körülmények mellett* Fent már ismertettük (Vaj amidoxim reakcióját alkil-klör-bangyasav-észterrei (CiCOOR'¹' , ahol R¹' jelentése metál-, etil- vagy 3-etiI-nexiI-osoport) .

A VX általános képletü vegyületek bazikusan indukált gyurűzérásának különféle mődösitásaiban a bázisok közé tartozik többféle amin: friet.ila.min, diizopropil-et.ii-amin (DIPEA) , 1,8diaxabicd.kÍöjS*4. δ,, j undek-l-én <£BÜJ, 1,4-dIazafeiciklo[2.2.2]oktán (DA8C0), I,8-bis-(dimetilamino)-naftaxin, 1-metilmorfölírg l-etil-pipcridin; vagy alkoholátok: nátrium-metilát, kálium-metóiét, nátriumáétólát, nátrium-tercier-butilát, káiiumterciar-bútÓlát, nátrium-tercier-amiláf, kálium-tercier-amiiát?

9-1316

FCT/CZ2012/000030 tercier-butiiát, nátrium-tercier-ami i át, kaii.nrn-teroi er-ami I át ? aikálz vagy alkáilfőiáí ám-karbonát inátrínm-karbonát, káliumkarbonát, cézium-karbonát; _t hidrogén-karbonát -nátrium··zúcrogenkarbonát, káiidm--hidrögéh-ka:rfoonáf) és acélát inátrium-acetát, kalium-ucetát) különféle oldószerekben és erak elegyed. .

Néhány esetben, például a 1kohóiatok alkalmazásánál V általános képleté amidoximok ,-'ό,,,Ν j i 1--0B

OH i : i V

Λ HN_n ,-,NH ro '0 . ' r képződnek a tanti leltére lek mellett iából R jelentése a fenti; ,

Amikor a reakciót alkoholba·:., különösen metanol bán vagy etanoibán végeztük el, a megfelalő V általános képiéin amidoximok a reakció tőtermékei voltak. Kis mennyiségű V általános képleté meiléktatmék {tekintettél jelentős bázikueságukra) könnyen el távol i ihat 0 a reakc.róelegyböi , vagy a feldolgozás során, amikor viz.be öntjük és ezt kővetően savanyítjuk vagy amikor a terméket szűrön hig savakkal mossuk vagy megfelelő oldószerben feloldjuk és hígított savval ki rázzak. Az V általános képleté amldoxim képződése jelentősen csókkor, ha gyengébb oázisokat ál kalmárunk, például kél ;.um·· sókat, A reakciót szobahőmérsékleten játszatjuk le, de elvégezhetjük éhnél magasabb hőmérsékleten is.

Amikor VX általános képlete, aikoxi-karboné,!·amldoxim származékok bázo.kusan indukált gyűrszárasakor alkáli fém-alkoheiátokat alkalmazunk megfelelő· oldószerben {például DdűO, NbP, THP és más oldószerek)nem csak az X általános képleté megfelelő karboxiiátok gyűruzáráöa következik be, hanem azilsartan megfelelő alkálifém sej a is képződik. Utóbbit savanyítással közvatlenni az11 sártanná alakíthatjuk.

[A

PUöölB li közvetiönül ezrfsar:kant kapunk. Ily módon a reákciösór egy reakolólópéssel rov.-düi a kai álarány további megvalósítani módja szerint.

Ά fenti szempontból legelőnyösebb iálínm-fceróier-bntilát alléimázasa ÖMSO-ban, MHP-ben vagy más oldószerekben, Így néhány órás szobahőmérsékleten végzett reakciót követően megás kihozataliéi kapunk azlisartant.

A reakciók lefutását rendszeresen RPbC módszerrel követtük (HP XOSO készülék, Phenőmenex Lnne ön Cl3 (i), .250 x 4,6 mm oszlop, 22lnm ÜV detektor? A fázis eleens; 1.2 g nátrrum-dinidrouénfoszfát/l liter víz ípH - 3,0), B fázis elunna: metanoil.

A találmány szerinti eljárásoknál előnyős, na a benzimlna zolgyűrű 7 helyzetében metoxi··, etoxi···, vagy benzxiGxi-karboní.lcsoportot tartalmazó a 1 ko x 1 - k a r b c n i 1 - a m .1 d ux i m - s z á r m a Z e k ο 1 gyűrűzárunk >

P-1.316 2016.07.03.

P1300733 .12

A találmányt részletesebben az alábbi példákban ismertetjük... A példák a jelen találmány néhány lehetséges megvalósítását mutatják be, és semmilyen módon nem céljuk, hogy korlátozzák a találmány oltalmi kórét,

Példák összahasonlítő példák:

X. példa.

la képletű metál 2-etoxá-l- (<F - (S-oxo-á fS-bihídro-l, 2, 4oxadia zoi~3~il.} -biíemíl-l-í1} -metí1} -l.S-benzo í dj imídazol-7karbbxílát - reprodukált eljárás {ÜS5S83I41, S20520423)

0,22 g, 2 mmoi klör-hangyasav-etiiészter 2 mi diklór-metános oldatát adjuk cseppenként 0,8 9 g, 2 mmoi Va képlete metál 2-etox.i1- ((:2^#- ( ihídroráamine) ~iminometilh”bifenál-4-áI)-metil) -1Sbenro[d]ímidazoi-7-karboxilát, 30 ml THE és 0,2 g tríetálamín kevert elegyéhez vizes-jeges hűtés alatt és az elegyet 2 érát keverjük szobahőmérsékleten. Az oldhatatlan részt leszívatjuk és a szűrletet szárazra pároljuk; a bepárlásí maradékot 5 mi etílaoetáttal hígítjuk, az oldhatatlan részt ieszívatjnk és a szűrletet ismét bepároljnk. Az 1,0 g bepáriási maradék 32,2: % intermediert íViafe képletű; 27 ~ Et) tartalmaz HFtC szerint.

A bepáriási maradék és 10 mi silói elegyet reflux hőmérsékleten í,o órát melegítjük. 25 ml etílaoetátot adunk a részlegesen hű~ tött reakcióelegyhez:; az oldatot 2 x 10 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáttai szárítjuk. A kapott 0,9 g bepáriási maradék

2,2 1 intermediert |VX? 27 « Etj, 47,5 %: -Xa képletű terméket és 15,5 t VXXa. képletű vegyüietet tartalmaz ülte. szerint. kihozatal la képletű termék összes mennyiségére 46 %.

Xb képletű etil 2-etoxi-l-·-2^z-{5-oxo-i,5-dihidro-1,2,4 ozadiazol-3-il)-biíení1-4-íi)-metál)~i.H~benzo[dlimidazol-7karboxiiát - módosított eljárás IUS5583I41, SB0520423)

1316

PCT/C22012/000030

Az 1. példában leírt eljárást alkalmazzuk, Vb képletű etil 2etoxi~i- ( (2’ ~ ((hidroxiamino) -Írónőméről; -oifenil-4-ii) -metii) lÁ-bsnzejdJ imidazol- 7-fcarboxilát kiindulási anyagot reagáltatunk klór-hangyasav-etiiészterrei, a kapott elegy 56, 4 4 megfeleld VX képletű intermediert tartalmas HPLC szerint. Bszel az sleggyel az 1. példában leírtak szerint gyűrűzárást végzünk, a kapott termék ü,7 % intermediert (VX képletű; R^í - Bt), 53,7 % Xb képlet ü terméket: és 33,2 % VXXb képletű terméket tartalmaz ABIC szerint. Kihozatal az Xb képletű termék összes mennyiségére 51

Xa képletű metál 2-etoxi-l-ó (2-(5-oxo-í,5-dihidro-l,2:, 4oxadia zol- 3-i i) ~bi.f etil- 4 - ii) -met i 1) -1 A-.be.nzo í d) imidaz ol -7 ~ karboxiiát -reprodukált eljárás íj, Med, ütem. 1956, 39:21), 52:28-5235)

0,25 g, 2,6 mmoi klór-hangyasav- (2-stil-hexil) -észtert adunk 1,:1S g, 2,6 mrnol Va képletű metii 2-etoxi-l- H2^f Iihíűroxiamino)-imínometil)-bifenil-4-ii)-metii) -19benzo td] im.idazol-?-karboxi lát/ 5 ml szárat D9)2 és 0,22 g piti din kevert elegyéhez vizes-jeges hűtés alatt és az elegyet 30 percet keverjük: 0 °C bőmérsékleten_:, 20 ml vízzel hígítjuk., majd az elegye t 4 k: IS ml etIXaoetáttai extrabáljnk, az éxbraktnmeb 4 x 5 ml vízzel mossuk és magnézium-szultáttai .száritjak, A kapott 1,7 g lepárlási maradék 92,2 % intermediert (VX képletű; R' - 2etil~hex.il) tartalmaz HFLC szerint,

A bepárlási maradék és 15 ml xílol elegyét reflex hőmérsékleten órát. melegítjük. A lepárlással kapott 5,9 g bepárlási maradék

5,9 1 intermediert (VX; R-* 2-etil-hexil), 54,0 4 X® képletű terméket és 5,2 % VXXe képletű terméket tartalmaz BB1C szerint, \

\ ..... . . .

Kihozatal Xa képletű termék összes mennyiségére 64 %.

A bepárlási maradékot 3 mi triklór-metán és 1 ml etilacetát ©legyében feicldjük; rövid idő után oldhatatlan termék kezd kiválni, Az: elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni; majd az óidba- 2-1316

PCX /C 2 2012,/ 0 00 0 3 0 tatlan készt leszivafjnk<, 0,53 g okkersárga krisbályökat kapunk,, amely 90,4 % Xa képietű terméket és 8,6 % VXZa képietű terméket tartalmaz HPLC szerint. Kihozatal Xa képietű termék összes menynyi ségére 40 %,

Példák VX képleté vegyületek bézikusan indukált gyűrűzárásé3

Xa képietű metii P-etoái-l-{(2'-(5-oxo-4,5-ditidro-l,2,4exaőiazöi-S-llk-bif enlr~4-~ii) ~wst.il) -XO-benzofd} imldaz©l~7t karboxilát.

0,05 g megfelelő bázist adunk 0,2 g metál 2-etoxi-l-Cí2'íh^f (metöxí-karbouil-öxi -karbamimidoíl)-bifehil-é-li | -metél) ~llífeenzo i d] imXdazol-7-karboxiiat (VXaa képietű; ~ Ife? és 4 ml megfelelő oldószer elegyéhez, ez elegyet reakcióedényben 4 órát keverjük szobahőmérsékleten., Az összegyűjtött mintákat ecetsavval savanyítjuk és HFLC módszerrel analizáljuk, Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.

PCTZCS2O12/O0ŰO30

IS

I. táblázat; 4. példában kapott termék kihozatala ás tisztasága

minta ( :	oldószer	bázis	barbalos	i % BPLC
VI aa	la	II	Va
A	DMSO	káliam-t-butilát	0,0 ^;	0,0	67,4	9,8 '
s	NHP	káli um-1-boti1á t	0 , 0	o, 7	74,8	7,9 :
c	THF	kélíum~t-buti1át	6,9	0,8	56,4	7,2
D :	DMSO	nátrium-metilát	0,0	17,1 : :	77,9 . ... :	3,1
r h ^z •..., ,,	»	nátr i um-metilát ..........................................................................	0,9	'2, ”	11, 3	2,7
F	...................................... •THF	nátrium-metilát	8,3	1,1	71,2	3,3
G	DMSO	kálium-karbonát	; 11,1	84,3	0,0	0,0
.H	HbP	ka1iu.m-karbonét	' 87,2	9,3	0,0	0,0
£	THF	kálium-karbonát	: 96,1	0,5	: 0,0	0,0 \|
J	DMSO	DBü	0,7	36,1	: o,8	0,0 ·
K	tw	DBÜ	43,1	48,9	0,0	• 0,0
L	THF	DBü	84,3	11,4	0,0	: 0,0

S. példa

Ib képletű etil 2-etoxi-l- · (2^Í - (5~oxo~4, S-dihidro-l, ?, 4oxadiazoi-3-ils-bifenii-4-íi; ~met.il) -IH-benzo [d] imidazol-7karboxiiát

0,05 g meg fel élő bázist adunk 0,2 g etil 2-etnxi-1-( (2^ - (1¾^ (e t cxi - ka r bon i 1 - o x i) - ka rbami m i do i 1) -b 1 f e n i 1-4-11) -me t 1 1) -1 H~ bénzoídjimidazol-7~kerboxilát (Vlbfe képlett; H^f — Bt) éa 4 mi megfelelő oldószer elegyéhez, az elegyet reakcióedényben 4 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az összegyűjtött mintákat ecetsavval savanyít luk és MPLC. módszerrel anaíizáignk.

Γ-1316

9CT/C22ÖI2/ÖÖÖÖ3Ö

II, táblázat: 5, példába» kapott termék kihozataia és tisztasága

minta	oldószer	bérié		% HPbC
VXbfe	Xb	XX	Vb
A	DMSO	kálium-t-butílát	; 0,0	0,0	92,2	1,8
B	11?	káli um~1 -bút i 1 á t	0,0:	0,0	92,6	^F 1,9
C	THF	ká1ium-1-bútiiát	0,0	: 0,9	93,0	í 2,3
D	BMSO	»á t r iuss-et i iát	/ 0,0	: 39, 3	55,3	: 1,6
s	HMP	n át ríum~ e t i1á t	0, 0	5. ......... 7q 9	8,6	: o,o
F	THF	nátrium-etilát	0,0	: 1,5	66,0	:.....Ι,ό :
G	BMSO	kálium-karbonét	8,9	85, 6	0,0:	0,9 ·
H	1MP	ká1i um-karfeonát	84,8	10,3	0,0	0,0
' í	THF	kélrum-karbonát	92,0	1, 7	0,0	0,0 i
J	DMSO	030	161,2 :	60,5	0,0	0,0
3	HM?	D30	51,5 ;	19,5	0, 0	0,0
L	THF	030	68,4	6,2	0,0	0,0
K	DMSO	DIPEA	66, 4	2,0	0, ö	0,0
H	IIP	DXPEA	81,3	0,8	0, 0	0,0
0	THF	01 FSA	69,5	.....1,7':	ö, 0	0, 0

Metíi 2-etoxí-l- i(2: ~ o-oxo-á _f 5-dihídro-1, 2, 4-öxadIa2öl~3~iI) 5 bifeni1-4-11} -metál) -IB-benzo fd] ímldazal~7~kathöxilát (la)

0,5 g, 3,6 tetol kálium-karbonátot adunk 1,0 g, 2 mmol metil 2etoxl-l~ ( (2^f - CH’^- - böetoxi-karbonil-oxi} -karbamániidoil} -bitenil~4~ 11} “metil}-13-benzo[d]:ímÍdazol-7-karboxiiát ;VXaa képlete; Rd Me) és 10 ml. DMSO elegy éhez és az elegyst szobahőmérsékleten 3

Ö őrét keverjük, A reakciőeiegyet 50 ml vízbe öntjük és az oldatot ecetsavvai savanyítjuk· 0, & g, 96,1 9 Xa képleté terméket kapunk, olvadáspont- 193 - 197 ^eC, tartalom KPLC szerint 27,8: 1, ^rH HMR (500 MHz, DMSO:} δ (ppm) ; 12139 (s, 1H, Hfí} , 7,70 idd, d7.9, 1.1 Hz, 1H, Ar), 7.60-7,63 (ng 2K, Ar) , 7.55 (td, J- 7,4,

P13O0733

2015.05.20 tyUsseW?3\komP0.3ihEöbdPtísy>Ob..2StS9514.k!.í3CX:

3,.X Hz, IH, Ar), 7.46 im, 2H, Arj, 7.24 (d, J - 8.1, 2»:,· Ar ),

7.19 <t, J - 7.9 Hz_:, IH, Ar) , 7.Ö0 íd, J - 3.1 Hz, 2Η, Mr), 5.54 (s, 28:, H-Cf-b-Ar), 4.62 (q, ,7 - A «2_S 2H, OGHylHb , 3.6$ (s, 3H, OCHP, 1.33 (t, d- 7.1 Hz, 3H, OCH₂CH₃) ,

X a képié t ü me 111 2 ~ e t οχ i -1 - ((2' - .(5 - oxo ~ 45 - d 1 h i d ró-1,2,4öxadíazoI-3-íl) ~biiénil~4~il) -metil) -IH-benzo [dj imidazol-7karboxílát

Metil 2-etoxi-l-((2^?-(H^f-(etoxi-karboníl-oxi)-kozbamimidoii).blfénll'*4*i.X) -metil) -llí-benzo [d] imidazol-ü-karboxilátot <Vtab képietü, R' - Et) a 6. példában ismertetett eljárással átalakítunk Xa képietü metil 2-etoxi-l-ζ(2^f ~(5-OXO-4,5-difeidro-l,2,4 oxadiazoi-3-il) -biféníl-4-il) -metil) -IH-benzoíd] ímidazol-?karboxilattá. 94,3 % anyagét kapunk, amely 96,3 % Xa képietü terméket tártaimat HFAC szerint.

Xá képietü metil 2-etcxi-l-(2^f-<5~oxe~4,S-dihidro-l,2,4™ oxádi az cl -3 - i 1) -bí feni 1 - 4— 11) -me t i 1) —IS-feen 20 | dl imád a zol. - 7 karboxiiát

0,5 g, 3,6 mmol kálium-karbonátot adunk 1,6 g, 3,2 mmol metil 2 etoxi-i- ((2^? - (tó - ífeniloxi~ka.rbdnil“oxi) -karbamimiáöil)“biienil

4-ii)-metil) -IH-benzo[d]imidazol-7-karboxiiát (VXac képietü; 3/ - Ph) és 1.5 mi KMP elegyéhez és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órát keverjük. & .reakcióéi egy H1WÜ szerint 99,2 i Xa, képietü ve gyüietet és 4,2 % kiindulási anyagot tartalmaz (elegy 96,4 % megfelelő VXac képietü vegyületet tartalmaz BPLC szerint). További 1 óra keverés után a rsakeíéelegyet 75 ml vízbe öntjük és az oldatot ecetsavval savanyítjuk. 1,42 g, 94,6 % Xa képietü terméket kapunk, tartalom HPLC szerint löö,0 %.

Xb képietü etil 2~efcoxi~i~ ((2' -(5-oxo-4,5-dihidro-l,2, 4P-I316

PGT/C22012/OQÖ030 oxadíazóI-3-ii)-bifení 1--4-11) -metil; -IH-benzo ftí] ímidazoi~7~ karboxílát

Etil 2~efcoxí~X-í (2^f - (H⁷ (etoxí-'karboní 1-oxi) -karbamímidoil) bífenll~4~il) -metil) -iR-benzojdí imídazol-7-karboxlláfcot (VXbfo képletü; E⁷ - Et) a 8. példában ismertetett eljárással átalakítunk Xb képletü etil 2-etoxí-l- < (2* -(S-oxo-4, 5-dihídro-I, 2, 4özadiasoI~3~íX) -biíenil-4-ii) -metil) ~ l.y~benzo ídj imídazol-7-karboxilátfcá. Kapott vegyulet 93 olvadáspont 179 182 ®C, 97,8 % Xb képletü terméket tartalmas HPLC szerint. ^XH

W IMS (500 MHz, DMSO) δ(ppm): 12<40 (s,lH, NH) , 7.69 (dg, J 7,9, 1,2 Hz, IH, ér), 7.S0 (m, IH, ér), 7,44 (dd, J- 7.9, 1.2 Hz, IH, érj, 7.43-7 <40 (m, 4H, ér), 7.35 (d, J- 1,1 Hz, IH, ér), 7<19 (t, J- 7.9 Hz, IH, ér), 6.85 (d, J~ 8.3 Hz, 2Ή, ér), 6.61 (bs, 2H, (4¾ ), 5,57 (s, 2H, d-CHz-Ar) , 4.6Ö (q,

7,1 Hz, 2H, COOClpCíb), 4.18 (q, J- 7.1 Hz, 2H, OOHpCH.) , 1.39 (fc, J- 7.1 Hz, 3H, COOCRcCHP , 1.18 (fc, J- 7.1 Hz, 3H,

ÖCífeCHp .

Példák 11 képletü azíisartan el. oáIIi fcáséta:

XI képletü 2-etoxí~1~((2^f-(S-oxo-4,5-díhidro-l,2,4~öxadíazol~3~ II) -bifen.i 1-4~i 1) -metil) -IH-benzo [d] imída zol-7-karbonsav azíisartan

4,7 g, 10 «©1 metil 2-etoxí-l-((2^?-(S-oxo-4,5-dihidro-l, 2,4oxadiazűl-3~í 1) -bí feni1-9-ii) -met 11) -IH-benzo(dj imídazoI-725 karboxllát :1a képletü), 50 ml metanol és vizes nátritm-hidroxid (2 g nátrium-feidroxid 10 mi vízben) eíegyét szobahőmérsékleten 29 érát keverjük, é metanolt elpárologtatjuk, a maradékot 50 ml vízben oldjuk és 5 %-os sósavval megsavanyitjuk, és oldhatatlan, részt leszívatjuk és vízzel mossuk, é kapott termék 4,4 g; 36,4 %; XX képletü azilsartan-tartalom. 37,8 % HPLü szerint, olvadáspont 208 - 211 11

F43I6

2015.05.20 r íMnwsüíWámn m zxmtmiv?-; s $jmsos í pfei-ucx;

FB00733

XX ke ρ 1 a t. ö 2 - e t οχ 1 ~ X - { (2' ~ (5 - ö x o ~ 4, 5 - dí h i ár ο-ί,ζ, ·4 - o x a d i a ζ e .1 ~ 3 i 1) -foifehil-4 - 1) -metii;· -IH-benzo (d) imidazol·· 7-karbonsav azilsartan

3,2 q, 8,6 mmol etil 2-efözi-1 ~ · (2^f-ó 5-cxo-4, 5-di.hidro~· 1, 2, l ·· ο x a d i aζ ο 1 - 3 - i 1) - fo 2 f e η i1 - 4 - i 1}—m e t 11) - 2 3 - b e η ζ o f d) ima. dazol-7kárboxílát (Xb képletü) és vizes ndtrium-hidroxid (0,8 g nátriam-híforoxíd 50 ml vízben) elegyét 70 *C hőmérsékleten 1,5 érát keverjük. Szobahőmérsékletre hütjük és keverés és hűtés késben 10 %~fos sósavval savanyítják pH - 3 eléréséig, Az oldhatatlan részt, leszivatjuk és vízzel mossuk. A kapott termék 2,6 g (56,2 %) amelyben a XX képletü szilsarten-tartaiom 27,2 % Hki.C sze-

rint; olvadáspont 208 -	211 °C,	Hí	AMR spektrum: ^AH HM A (500
MHz, DMSO) δ (ppm): 13,	17 (hs,	IH,	OH vagy NHj, 12,42 (fos	, IH,
OH vagy NH) , 7,70-7.80	(m, ;	Hl,	Ar;	, 7,57-7,50 (m, 2 H, A r)	<
7,30-7,44 (m, IH, Ar) ,	7,23	(d.	d	- 3,3 Hz, 2H, Ar ) , 7.18	v t í O
- 7.9 HZ, IH, Arj , 7,05	(d,	J :·::	< 8,	3 Hz, 2H, Ar), 5,68 {s,	2h,
H-0H--Ar), 3.58 ig, d-	7,1	Hz,	2.B	, öCHjCHj) , 1.33 it, d ,,	7,2

nt, 3H, öCrRCKÓ .

12. példa

XX képletü 2-e t ex i--· I - ( (2^f - (l-cxo-4 , 5-dlbldr <:···· 1,2, 7-oxadi a tol - 3ii) -bi fenl 1 4 -11) -metil; -IH-foenzo i d) zmi.dazcl-7- karbonsav · az11sártan

2,7 g_z 24,0 nmed. klór-hangyasav-ef1lészber száraz DRF-ben készült oldatét, adjuk csoppenként 10,6 g, 23,8 mmol Va kepietu metil 2~etexi~l· ( ff- ( (hidrcxiarm.no ; -iminometii) -foi ten i i-4 ·· i i ) ·· metii) “ik-beiizo [dl imidazol~7~karfooxliát, 75 ml száraz Di4F és 2,25 g piridin előnyéhez, keverés kézben, jeges fürdőben, nítregén-atmoss férában és az elégyet hűtés közben ni trögért-atmoszférában 6 órát keverjük, A. reakciőeiegyet 150 mi vizet zártái··· mázé választótölcsérbe töltjük és az elegyet fo x 100 mi ebiiaoetéttal extrahaijuk. Az extraktumot magnézium-szülfúttal szárítjuk, bepárlás után 12,7 g sárgás szilárd anyagot kapunk,

A bepárlási maradékot 200 ml OHsö-tan oldjuk és keverés és hűtés

P-Í316

20)6.09.00

Pl 300733 közben hozzáadunk 8 g, 71,3 mmol kálium-rerGÍer-feutilátot és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órát keverjük. A reakcíőeíegyet 750 ml vízbe öntjük és az oldatot 5 í-os sósavval savanyítjuk. A szétvált terméket leszivatjuk, vizáéi mossuk és levegőn szárít~ juk, A kapott termék 11,2 g (kvantitatív klhozatal kb. 10,3 g); XX kepletü azílsartan-tartalom. 88,-3 %: HrLC szerint, Kristályosítással. izopropanolból a termék 9,3 g; 85,5 %; XX képleté azilsartan-tartalom 98,7 % HPLC szerint; olvadáspont 205 - 208 Vb

Claims

Szabadalmi igénypontök, kijárás XX képi.etü azilsartan és bázissal képzett sói előállítására azzal jellemezve, hogy VI ált alá nos képietü alkoxi - kar bon iiamidoxin-szár ma z é k on (t o v á b fo i a kb a n a 1 k ö x i - k a r fo© π 1 i ~ a π i í d ο x i .m s zárnazék) · a fo o z

R jelentése elágazó vagy nemeiágazó 1-4 szénatonos sikál-, áriák-., Ar?CH-, vagy AtgC-csapóst, - ahol

Ár jelentése szubsztituált vagy nenszubsztituáit feni!csoport és

R·' jelentése elágazó vagy nornelágaxö, s zubsz ti teáit vagy nenezubeztituáit 1 - 8 stéfoátOnos alkil- vagy szefesztitnáit 'Vágy nemsznbsztituait feni J.--csoport ~ báz ikusan in lei ált gyűrűz át ást. végzünk olymódon, hogy azt bázissal reagálhatva gyűrűzárjuk poláros anrotikus oldószerben, amely lehet dmetii··szül foxid (DdSO; , kz-v-dimetii-lermamid íPMFI, A^lí-dimetí i-sóetamád iDMAoi, l-notii~prttolídon íNMüí , I, 1, 3, 3-teirsmeti.l-karban id (TMO! , 1, 3-dineti.i-inidazoi lom-2-on büki), 1,3-dámébÍi-3_f4, 3,fc-tettahidro-2 i 1 tó pírinidinon (DH?;.b és/vagy hexanetii-foszforamid iHMFA; ΜΉ6

2016.09.09,

P1300733 olymódon, hogy a bázikusan iniciálf györézáráskor a kiindulási vegyületek nevezett oldószerekkel készült oldatát bázis jelenlétében keverjük, mimeilett t elsődlegesen képződött X általános képleté 2~etoxi~i~ ( 2' ~ ia-ozo-i, S-dihídro-1, 2,4™ oxadiazoi-3-ii: -bi feni 1™ 4 ·· 1 i; -metál i -Ih-benzo (ej imidazoi-?karboxilátok stovábbiakban karboxiláti

- ahol R jelentése a fenti közvetlenéi átalakulnak azilssrtannsk az alkalmazott háziasai képzet sójává, majd reidolgozást követően közvetlenül IX. képletű azilsartanná,
2. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a benzrraidszol-gyűrün· 7-hsÍyzetében metszi-, etoxi~, vagy be n z i.l oxi-ka rbonli-csoportot tartalmazó slkoxz-karhont! a m i d o x i m - a z á r ma z é ke t g y ü r ö z á r u n k ,

7. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az alkalmazott bázis legalább két molekvivalens R^;’OM általános képleto oikáizfém-aikonoiátamelyben

R jelentése elágazó vagy nemelágoző 1 - 8 széuatomes alkil-csöpört és

M jelentése aikáli-fém.
4, Az 1, - 2, igénypontok bármelyike szerzőt 1 eljárás jellemezve, hogy a gyűrűzáráshoz szorzás bázist alkalmazunk, amely lehet trietiiamin. dllzopropil-etilamin (ölkEA), ;.,bdiazabidiklo[5.4,0.jündek-7-én iDBUl, i,4-diazsbiczkio12,2,2boktán íPABCO), 1,ű-feis-dimetiiaminol -nattalin, ímétil-mórtólin, 1-eti1-prporidin; vagy alkoholát, amely léhet nátrium-metiiat, kállum-metiiát, nátfium-stílát, n á t ri om-1 e r ci a r-fout i1á t, ká11um-t e r ci ex-b ut iIá t, n á t r i om~ tercier-amiiát és káilém-tefcier-amilát; vagy szervetlen bázist alkalmazunk, amely lehet egy alkálifém, vagy alkálitól orom karbonátja, -hidrogén-karbonát ja vagy acetátj a.

P-Llíh 20 i 6.09.09.

PÍ.3O0733
5, Az 1. ~ -5 , igénypontok bármelyike szerinti eljárás «torai jellemezve hogy t ' < ' 1 s u ; Ut m m . - , o v , ,¹ , \'M ser,.

előnyösen DtíSO vagy HMp.

1 Az 1. - o, igénypontok bármelyike szerinti eljárás sorai jellemeave, hogy a gyúrüzárást és átaiakrtást azilsartan sóvá 0 °C és az élégy forráspontja, előnyőse;? 20 őt és 21 ^eC közötti hőmérséklet-'tartományban végezzük el.
7, A 2. igénypont szerinti eljárás axaral jellemezve, hogy az alkon 1 - ka r b -a n i 1 -a mi d ο κ lm- származékok bázikusan infoiéit gyűruzárásáf úgy végezzük., hogy a kiindulási vegyülitek nevezett oldószerben, előnyösen drpoiiros aprotikus oldószerben, legelőnyösebben DMSO-ban készült oldatát legalább két mölekvivalens k'kbk általános képletű alkálifémalkoholét jelenlétében - ahol h'^;jelentése elágazó vagy nemelágazó 1-8 szénatomos aikiiosoport es

M jelentése alkálifém 0 ^:>C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti --előnyösen 0 bg és 58 öl közötti - hőmérséklet-tartományban, legelőnyösebben s z o b a h öm e r s e k1e fe n k eve r j ü k.

v Módszer a 7. igénypont szerint előállított XI képletű azl 1sarran tisztítására, arral Jellemeave, hogy alkoholból, mnt me t a η öl, e t a η ο 1, 1 z ö p r ο ρ a; ι u 1 k r i s t á 1 y e .s 11 j u k.