JP2015532267A - 高純度のアジルサルタンメドキソミルのカリウム塩の製造方法 - Google Patents
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Abstract
本願発明は、式(I)のアジルサルタンメドキソミルのカリウム塩の調製方法であって、ここでジメチルアセトアミド、N‐メチルピロリドン及び他の溶媒とのそれらの混合物からなる群から選択される溶媒と式(II)のアジルサルタンメドキソミルとの溶媒和物が調製され、そして次のステップにおいて、適切な溶媒におけるカリウム源を使用してカリウム塩に変換される、方法に関する。
Description
本願発明は、以下の式(I):
の1‐[[2’‐(2,5‐ジヒドロ‐5‐オキソ‐1,2,4‐オキサジアゾール‐3‐イル)[1,1’‐ビフェニル]‐4‐イル]メチル]‐2‐エトキシ‐1H‐ベンゾイミダゾール‐7‐カルボン酸の(5‐メチル‐2‐オキソ‐1,3‐ジオキソール‐4‐イル)メチルエステルのカリウム塩(アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩)の調製方法に関する。
アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩(I)は、高血圧の処置に使用され、そしてその合成は、欧州特許第1718641号及び欧州特許第2119715号に記載されている。アジルサルタンメドキソミルは、容易に酵素的にアジルサルタンに変わる「プロドラッグ」であり、そしてそれは、アンジオテンシンII AT1受容体の高度選択的なアンタゴニストである。
欧州特許第2119715号によれば、アジルサルタンメドキソミルは、遊離アジルサルタン酸とメドキソミルアルコールとの反応によって調製され、そしてそれは、アジルサルタンメドキソミルを、ジメチルアセトアミド溶媒和物として提供する。これはその後、アセトン/水混合物からの生成物の結晶化により、脱溶媒和されたアジルサルタンメドキソミルに変えられ、そしてそれは、続いてカリウム塩(I)に変換される。
本願発明は、以下の式(I):
のアジルサルタンメドキソミルのカリウム塩の調製方法を提供する。
本願発明の方法は、最初に、溶媒(ジメチルアセトアミド又はN‐メチルピロリドン又は他の溶媒とのそれらの混合物)を有する、以下の式(II):
のアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物を調製し、生じた溶媒和物を任意により再結晶化し、そして次のステップにおいて、脱溶媒和することなしに、カリウム源を使用してカリウム塩に変換する。カリウム源は、例えば、2‐エチルヘキサン酸であり、そしてカリウム塩への変換に使用される溶媒は、例えば、アセトンである。
欧州特許第2119715号に従って得たアジルサルタンメドキソミル(II)は、HPLCによって測定したところ、最大で98.0%の純度を示した。アセトン/水混合物からの上記特許に従った脱溶媒和も、アセトン/水混合物からの再結晶化も、物質の更なる精製を実質的に達成しない。その結果、そのような原料は、医薬製品に適していない。本願発明者等は、すでに先の出願番号CZ2012‐274において、アジルサルタンメドキソミル精製の問題に取り組み、そこでは、アセトン、テトラヒドロフラン又は1,2‐ジメトキシエタンとの溶媒和物を使用して精製用溶媒和物を製造した。
本願発明者等の新規方法では、本願発明者等は、得られた粗生成物が、そしてそれは、ジメチルアセトアミドとの溶媒和物の形態であり、生成物がまだジメチルアセトアミドとの溶媒和物又はN‐メチルピロリドンとの溶媒和物であるような方法で再結晶化することができ、そしてこの方法で得られた溶媒和物が、容易に不純物が入っていないカリウム塩に変えることができることを驚くべきことに見出した。本方法の最大の利点は、ジメチルアセトアミド又はN‐メチルピロリドンとの溶媒和物の形態におけるアジルサルタンメドキソミルの結晶化が、以下の不純物A及びB
の両方の物質を除去することであり、先の特許による脱溶媒和によって実際除去しなくてもよい。
興味深いことに、両溶媒和物が、ジメチルアセトアミド/酢酸イソプロピル又はN‐メチルピロリドン/酢酸イソプロピル混合物からの結晶化によってアジルサルタンメドキソミルの非溶媒和物の形態から調製することができる一方で、構造的に類似するジメチルホルムアミドは、これらの条件下では溶媒和物を形成しない。アジルサルタンメドキソミルの固体形態は、固相の特徴付けで一般的に使用される方法、例えば、X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)などで記載することができる。ジメチルアセトアミドとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物(1:1)は、CuKα線の使用で測定されたX線粉末回折における以下の主要な特有のピーク:11.0;12.1;17.2,25.3±0.2°2θを示し、そしてさらに以下の他の特有のピーク:11.8;19.5;22.2;24.3±0.2°2θを示す。
特有のピークのリストを表2に示し、そしてXRPDレコードを図3に示す。この形態はまた、示差走査熱量測定(DSC)レコードで特徴付けられる(図4を参照)。この形態の融点は。110℃〜113℃である。
ジメチルアセトアミドとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物は、ジメチルアセトアミド及びアジルサルタンメドキソミルが限定的に溶解する他の溶媒、例えば、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンなどから結晶化によって調製することができる。結晶化は、10℃〜100℃の温度範囲で行われる。
アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩は、CuKα線の使用で測定された以下の主要なピーク:6.15°,13.96°,18.72°及び21.37°2θ±0.2°2θによって特徴付けられる。特有のXRPDピークを表3に示し、そしてXRPDレコードを図1に示す。この形態は、示差走査熱量測定(DSC)レコードでさらに特徴付けられる(図2を参照)。
N‐メチルピロリドンとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物は、CuKα線の使用で測定されたX線粉末回折レコードにおける以下の主要な特有のピーク:10.9;16.3;17.2;18.9;±0.2°2θによって特徴付けられる。特有のXRPDピークを表4に示し、そしてXRPDレコードを図5に示す。この形態は、示差走査熱量測定(DSC)レコードでさらに特徴付けられる(図6を参照)。
N‐メチルピロリドンとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物は、N‐メチルピロリドン及びアジルサルタンメドキソミルが限定的に溶解する他の溶媒、例えば、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンなどから結晶化によって調製することができる。結晶化は、10℃〜100℃の温度範囲で行われる。
本願発明を以下の実施例においてより詳細な方法で明らかにする。実施例は、専ら例示の目的を有し、そして発明の範囲をなんら限定するものではない。
以下の実施例中のサンプルを、X線粉末回折(XRPD)及び示差走査熱量測定(DSC)法を使用して特徴付けた。溶媒の量を、GCを使用して測定した。
以下の実施例中のサンプルを、X線粉末回折(XRPD)及び示差走査熱量測定(DSC)法を使用して特徴付けた。溶媒の量を、GCを使用して測定した。
HPLC測定:
Luna C18カラム,5μ,250×4.6mm
条件,緩衝液(NaH2PO4),pH=3;A相,B相‐アセトニトリル
Luna C18カラム,5μ,250×4.6mm
条件,緩衝液(NaH2PO4),pH=3;A相,B相‐アセトニトリル
XRPD測定パラメータ:
回折パターンを、グラファイトモノクロメーターを有する、X’PERT PRO MPD PANalytical回折計を使用して、CuKα線(λ=1.542Å)、励起電圧:45kV、陽極電流:40mA、測定範囲:2〜40°2θ、インクリメント:0.01°2θで測定した。測定を、Siプレート上に置いた均一の粉末サンプルを使用して行った。最初の光学設定のために、10mmの照射サンプル領域、ソーラーダイヤフラム 0.02 rad及び抗分散(anti‐dispersion)ダイヤフラム1/4を有する、プログラム可能な発散ダイヤフラムを使用した。第二の光学設定のために、検出スロットの最大開口、ソーラーダイヤフラム 0.02 rad及び抗分散ダイヤフラム 5.0mmを有する、X’Celerator検出器を使用した。
回折パターンを、グラファイトモノクロメーターを有する、X’PERT PRO MPD PANalytical回折計を使用して、CuKα線(λ=1.542Å)、励起電圧:45kV、陽極電流:40mA、測定範囲:2〜40°2θ、インクリメント:0.01°2θで測定した。測定を、Siプレート上に置いた均一の粉末サンプルを使用して行った。最初の光学設定のために、10mmの照射サンプル領域、ソーラーダイヤフラム 0.02 rad及び抗分散(anti‐dispersion)ダイヤフラム1/4を有する、プログラム可能な発散ダイヤフラムを使用した。第二の光学設定のために、検出スロットの最大開口、ソーラーダイヤフラム 0.02 rad及び抗分散ダイヤフラム 5.0mmを有する、X’Celerator検出器を使用した。
示差走査熱量測定(DSC)レコード:
示差走査熱量測定(DSC)レコードを、Perkin Elmer製のDSC Pyris 1装置を使用して測定した。標準A1ポットにおけるサンプルの充填は3〜4mgであり、そして昇温速度は10℃/分であった。使用した温度プログラムは、50℃の温度で、1分間安定化し、その後、昇温速度10℃/分で、250℃まで加熱するプログラムである。搬送ガスとして、4.0N2を、20ml/分の流速で使用した。
示差走査熱量測定(DSC)レコードを、Perkin Elmer製のDSC Pyris 1装置を使用して測定した。標準A1ポットにおけるサンプルの充填は3〜4mgであり、そして昇温速度は10℃/分であった。使用した温度プログラムは、50℃の温度で、1分間安定化し、その後、昇温速度10℃/分で、250℃まで加熱するプログラムである。搬送ガスとして、4.0N2を、20ml/分の流速で使用した。
実施例1:欧州特許第2119715に従った粗アジルサルタンメドキソミルの調製
4‐トルエンスルホニルクロリド(19g)、4‐ジメチルアミノピリジン(2.5g)及び炭酸カリウム(18g)を、冷却下、ジメチルアセトアミド(450ml)における、2‐エトキシ‐1‐((2’‐(5‐オキソ‐4,5‐ジヒドロ‐1,2,4‐オキサジアゾール‐3‐イル)ビフェニル‐4‐イル)メチル)‐1H‐ベンゾ[d]‐イミダゾール‐7‐カルボン酸(42.8g、0.1mol)及び4‐ヒドロキシメチル‐5‐メチル‐1,3‐ジオキソール‐2‐オン(16.3g、0.125mol)の溶液に添加し、そして混合物を、8〜10℃の温度で3時間、撹拌した。次に、混合物のpHを希釈した塩酸を使用して4.5〜5に調整し、そして水の添加後に分離した不溶性画分を吸引しそして水で洗浄した。その後、粗生成物を水‐アセトン混合物に懸濁し、そして混合物を35℃で2時間撹拌した。氷浴中でさらに2時間撹拌後、不溶性画分を吸引し、水で洗浄し、そして真空下40℃で乾燥させた。42.7gの物質(80.1%)を得て、HPLC純度は、97.6%であった。
4‐トルエンスルホニルクロリド(19g)、4‐ジメチルアミノピリジン(2.5g)及び炭酸カリウム(18g)を、冷却下、ジメチルアセトアミド(450ml)における、2‐エトキシ‐1‐((2’‐(5‐オキソ‐4,5‐ジヒドロ‐1,2,4‐オキサジアゾール‐3‐イル)ビフェニル‐4‐イル)メチル)‐1H‐ベンゾ[d]‐イミダゾール‐7‐カルボン酸(42.8g、0.1mol)及び4‐ヒドロキシメチル‐5‐メチル‐1,3‐ジオキソール‐2‐オン(16.3g、0.125mol)の溶液に添加し、そして混合物を、8〜10℃の温度で3時間、撹拌した。次に、混合物のpHを希釈した塩酸を使用して4.5〜5に調整し、そして水の添加後に分離した不溶性画分を吸引しそして水で洗浄した。その後、粗生成物を水‐アセトン混合物に懸濁し、そして混合物を35℃で2時間撹拌した。氷浴中でさらに2時間撹拌後、不溶性画分を吸引し、水で洗浄し、そして真空下40℃で乾燥させた。42.7gの物質(80.1%)を得て、HPLC純度は、97.6%であった。
実施例2:欧州特許第2119715に従ったジメチルアセトアミドとの溶媒和物としての粗アジルサルタンメドキソミルの調製
4‐トルエンスルホニルクロリド(22g)、4‐ジメチルアミノピリジン(1.6g)及び炭酸カリウム(18.4g)を、冷却下、ジメチルアセトアミド(400ml)における、2‐エトキシ‐1‐((2’‐(5‐オキソ‐4,5‐ジヒドロ‐1,2,4‐オキサジアゾール‐3‐イル)ビフェニル‐4‐イル)メチル)‐1H‐ベンゾ[d]‐イミダゾール‐7‐カルボン酸(40g)及び4‐ヒドロキシメチル‐5‐メチル‐1,3‐ジオキソール‐2‐オン(15g)の溶液に添加し、そして混合物を30℃で3時間撹拌した。次に、混合物のpHを、酢酸を使用して4.5〜5に調整し、そして水(210ml)の添加後、生成物(49.7g(86.4%))をジメチルアセトアミドとの溶媒和物として沈殿させた。HPLC純度は97.3%であった。
4‐トルエンスルホニルクロリド(22g)、4‐ジメチルアミノピリジン(1.6g)及び炭酸カリウム(18.4g)を、冷却下、ジメチルアセトアミド(400ml)における、2‐エトキシ‐1‐((2’‐(5‐オキソ‐4,5‐ジヒドロ‐1,2,4‐オキサジアゾール‐3‐イル)ビフェニル‐4‐イル)メチル)‐1H‐ベンゾ[d]‐イミダゾール‐7‐カルボン酸(40g)及び4‐ヒドロキシメチル‐5‐メチル‐1,3‐ジオキソール‐2‐オン(15g)の溶液に添加し、そして混合物を30℃で3時間撹拌した。次に、混合物のpHを、酢酸を使用して4.5〜5に調整し、そして水(210ml)の添加後、生成物(49.7g(86.4%))をジメチルアセトアミドとの溶媒和物として沈殿させた。HPLC純度は97.3%であった。
実施例3:非溶媒和アジルサルタンメドキソミルの調製
実施例2に従って調製した粗アジルサルタンメドキソミル(10g)を、アセトン/水混合物(7:3、150ml)に、還流条件下で溶解した。実験室の温度(25℃)に冷却後、分離した結晶を吸引しそして乾燥させた。収率は、7.8g(78%)であった。HPLC純度は、98.2%であった。
実施例2に従って調製した粗アジルサルタンメドキソミル(10g)を、アセトン/水混合物(7:3、150ml)に、還流条件下で溶解した。実験室の温度(25℃)に冷却後、分離した結晶を吸引しそして乾燥させた。収率は、7.8g(78%)であった。HPLC純度は、98.2%であった。
実施例4:ジメチルアセトアミドとの溶媒和物としてのアジルサルタンメドキソミルの調製
実施例2に従って調製した粗アジルサルタンメドキソミルを、熱い状態で、ジメチルアセトアミド(4ml)と酢酸イソプロピル(6ml)との混合物に溶解した。冷却及び吸引後、3.6g(90%)の生成物を得て、HPLC純度は、99.77%であった。
実施例2に従って調製した粗アジルサルタンメドキソミルを、熱い状態で、ジメチルアセトアミド(4ml)と酢酸イソプロピル(6ml)との混合物に溶解した。冷却及び吸引後、3.6g(90%)の生成物を得て、HPLC純度は、99.77%であった。
実施例5:N‐メチルピロリドンとの溶媒和物としてのアジルサルタンメドキソミルの調製
実施例2に従って調製した粗アジルサルタンメドキソミルを、熱い状態で、N‐メチルピロリドン(4ml)と酢酸イソプロピル(7ml)との混合物に溶解した。冷却及び吸引後、2.8g(69%)の生成物を得て、HPLC純度は、99.84%であった。
実施例2に従って調製した粗アジルサルタンメドキソミルを、熱い状態で、N‐メチルピロリドン(4ml)と酢酸イソプロピル(7ml)との混合物に溶解した。冷却及び吸引後、2.8g(69%)の生成物を得て、HPLC純度は、99.84%であった。
実施例6:アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩の調製
ジメチルアセトアミドとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物(3g)を、60mlのアセトンに、45℃で溶解し、そして2‐エチルヘキサン酸のカリウム塩(1.1g、75%溶液)を添加した。生成物の冷却及び吸引、真空で、65℃での乾燥後、2.14g(77%)を得て、HPLC純度は、99.90%であり、水分含量は、0.02%であった。
ジメチルアセトアミドとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物(3g)を、60mlのアセトンに、45℃で溶解し、そして2‐エチルヘキサン酸のカリウム塩(1.1g、75%溶液)を添加した。生成物の冷却及び吸引、真空で、65℃での乾燥後、2.14g(77%)を得て、HPLC純度は、99.90%であり、水分含量は、0.02%であった。
実施例7:アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩の調製
N‐メチルピロリドンとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物(3g)を、45℃で、60mlのアセトンに溶解し、そして2‐エチルヘキサン酸のカリウム塩(1.1g、75%溶液)を添加した。生成物を冷却及び吸引し、そして真空で、65℃での乾燥後、2.2g(80.7%)を得て、HPLC純度は、99.91%であり、水分含量は、0.04%であった。
N‐メチルピロリドンとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物(3g)を、45℃で、60mlのアセトンに溶解し、そして2‐エチルヘキサン酸のカリウム塩(1.1g、75%溶液)を添加した。生成物を冷却及び吸引し、そして真空で、65℃での乾燥後、2.2g(80.7%)を得て、HPLC純度は、99.91%であり、水分含量は、0.04%であった。
出発物質、2‐エトキシ‐1‐((2’‐(5‐オキソ‐4,5‐ジヒドロ‐1,2,4‐オキサジアゾール‐3‐イル)ビフェニル‐4‐イル)メチル)‐1H‐ベンゾ[d]‐イミダゾール‐7‐カルボン酸(III)を、以下のスキームに従って調製した。
実施例8:2‐エトキシ‐1‐((2’‐(5‐オキソ‐4,5‐ジヒドロ‐1,2,4‐オキサジアゾール‐3‐イル)ビフェニル‐4‐イル)メチル)‐1H‐ベンゾ[d]‐イミダゾール‐7‐カルボン酸のエチルエステル(V)調製
出発物質、アミドキシム(IV)を、炭酸ジエチル(30g)に懸濁し、そしてナトリウムエトキシド(21%(エタノール中)、9g)を添加した。混合物を80℃で2時間加熱し、20mlの溶媒を蒸留によって除去し、エタノール(20ml)、水(20ml)及び酢酸(3g)及び更なる水(20ml)を添加した。懸濁物を50℃で1時間撹拌し、そして25℃に冷却した。8g(76%)の生成物を得た。
出発物質、アミドキシム(IV)を、炭酸ジエチル(30g)に懸濁し、そしてナトリウムエトキシド(21%(エタノール中)、9g)を添加した。混合物を80℃で2時間加熱し、20mlの溶媒を蒸留によって除去し、エタノール(20ml)、水(20ml)及び酢酸(3g)及び更なる水(20ml)を添加した。懸濁物を50℃で1時間撹拌し、そして25℃に冷却した。8g(76%)の生成物を得た。
実施例9:2‐エトキシ‐1‐((2’‐(5‐オキソ‐4,5‐ジヒドロ‐1,2,4‐オキサジアゾール‐3‐イル)ビフェニル‐4‐イル)メチル)‐1H‐ベンゾ[d]‐イミダゾール‐7‐カルボン酸(III)の調製
出発物質、アジルサルタンのエチルエステル(V、250g)を、水における水酸化ナトリウムの溶液(56g/800ml)に懸濁した。懸濁液を50℃で4時間加熱し、pHを4〜5に調整した後、生成物を結晶化して232g(98.5%)を得た。
出発物質、アジルサルタンのエチルエステル(V、250g)を、水における水酸化ナトリウムの溶液(56g/800ml)に懸濁した。懸濁液を50℃で4時間加熱し、pHを4〜5に調整した後、生成物を結晶化して232g(98.5%)を得た。
Claims (14)
- 以下の式(I):
- 前記ジメチルアセトアミドとの溶媒和物が、ジメチルアセトアミド及びアジルサルタンメドキソミルが限定的に溶解し、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンからなる群から選択される前記他の溶媒の混合物からの結晶化によって得られることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記他の溶媒が、酢酸イソプロピルであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。
- ジメチルアセトアミドとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物。
- CuKα線の使用で測定される、X線粉末回折における以下の主要な特有のピーク:11.0;12.1;17.2,25.3±0.2°2θを示す、請求項4に記載のジメチルアセトアミドとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物。
- さらに以下の特有のX線粉末ピーク:11.8;19.5;22.2;24.3±0.2°2θを示す、請求項5に記載のジメチルアセトアミドとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法によって調製される、ジメチルアセトアミドとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物。
- N‐メチルピロリドンとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物。
- CuKα線の使用でのX線粉末レコードにおける以下の主要な特有のピーク:10.9;16.3;17.2;18.9±0.2°2θを示すことを特徴とする、請求項7に記載のN‐メチルピロリドンとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物。
- CuKα線の使用でのX線粉末回折における以下のさらなる特有のピーク:11.7;24.2;26.3を示す、請求項8に記載のN‐メチルピロリドンとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物。
- 請求項1に記載の方法によって調製される、N‐メチルピロリドンとのアジルサルタンメドキソミルの溶媒和物。
- 前記カリウム源が、2‐エチルヘキサン酸のカリウム塩であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩への変換のために使用される前記溶媒が、アセトンである、請求項1又は12に記載の方法。
- CuKα線の使用で測定されるX線粉末回折における以下の主要な特有のピーク:6.15°;13.96°;18.72°及び21.37°2θ±0.2°2θを示す、請求項1、12又は13に記載の方法に従って調製される、アジルサルタンメドキソミルのカリウム塩。
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