KR20150060733A - 아질사르탄 메독소밀의 고순도 칼륨염을 제조하는 방법 - Google Patents

아질사르탄 메독소밀의 고순도 칼륨염을 제조하는 방법 Download PDF

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요셉 세르니
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Abstract

본 발명은, 식(II)의 아질사르탄 메독소밀과, 디메틸 아세트아미드 또는 N-메틸 피롤리돈 또는 다른 용매와 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매의 용매화물이 제조되거나, 디메틸 아세트아미드 또는 N-메틸 피롤리딘 또는 다른 용매와 이들의 혼합물로부터 재결정화되고, 다음 단계에서, 적합한 용매에서 칼륨 공급원을 사용하여 칼륨염으로 변환되는, 식(I)의 아질사르탄 메독소밀의 칼륨염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00010
(I)
Figure pct00011
(II)

Description

아질사르탄 메독소밀의 고순도 칼륨염을 제조하는 방법{A METHOD OF PREPARING A HIGHLY PURE POTASSIUM SALT OF AZILSARTAN MEDOXOMIL}
본 발명은, 식(I)의 1-[[2'-(2,5-디하이드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카복실산의 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르의 칼륨염(아질사르탄 메독소밀의 칼륨염)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
(I)
그 합성이 EP 1 718 641, EP 2 119 715에 기술되어 있는, 식(I)의 아질사르탄 메독소밀의 칼륨염은 고혈압의 치료에 사용된다. 아질사르탄 메독소밀은 안지오텐신 II AT1 수용체의 매우 선택적인 길항제인 아질사르탄으로 용이하게 효소 변환되는 "프로드러그"이다.
EP 특허 제 2 119 715호에 따라서, 아질사르탄 메독소밀은 유리 아질사르탄 산과 메독소밀 알콜의 반응에 의해 제조되고, 이는 디메틸 아세트아미드와의 용매화물(solvate)로서 아질사르탄 메독소밀을 제공한다. 이는, 다음으로, 아세톤/물 혼합물로부터 생성물의 결정화에 의해, 탈용매화된(desolvated) 아질사르탄 메독소밀로 변환되고, 이어서 식(I)의 칼륨염으로 변환된다.
Figure pct00002
본 발명은, 식(I)의 아질사르탄 메독소밀의 칼륨염을 제조하는 방법을 제공하고,
Figure pct00003
(I)
이 방법은, 먼저, 식(II)의 아질사르탄 메독소밀과,
Figure pct00004
(II)
디메틸 아세트아미드 또는 N-메틸 피롤리돈 또는 다른 용매와 이들의 혼합물인 용매와의 용매화물이 제조되고, 생성된 용매화물은 선택적으로 재결정화되고, 다음 단계에서, 탈용매화 없이, 칼륨 공급원을 사용하여 칼륨염으로 변환되는 것으로 이루어진다.
칼륨 공급원은, 예를 들어, 2-에틸헥사노익산의 칼륨염이고, 칼륨염으로 변환시키기 위해 사용된 용매는, 예를 들어, 아세톤이다.
특허 EP 2 119 715에 따라 얻어진 식(II)의 아질사르탄 메독소밀은, HPLC에 의해 측정된 98.0%의 최대 순도를 나타낸다. 아세톤/물 혼합물로부터 상기 특허에 따른 그 탈용매화는, 물질의 임의의 추가 정제도, 아세톤/물 혼합물로부터의 재결정화도 실질적으로 달성하지 않는다. 그리고, 이러한 원료는 약제 생산에 적합하지 않다. 본 발명자들은 종래 출원 번호 CZ 2012-274호에서 아질사르탄 메독소밀 정제 문제를 이미 다루었고, 여기서 정제용 용매화물을 생산하기 위해 아세톤, 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-디메톡시에탄과의 용매화물을 사용하였다.
새로운 방법에서, 놀랍게도, 디메틸 아세트아미드와의 용매화물 형태인 얻어진 미정제 생성물은, 생성물이 디메틸 아세트아미드와의 용매화물 또는 N-메틸 피롤리돈과의 용매화물이 되도록 하는 방식으로 재결정화될 수 있고, 이러한 방식으로 얻어진 용매화물은 용이하게 순수한 칼륨염으로 변환될 수 있음을 밝견하였다. 이 방법의 가장 큰 이점은, 디메틸 아세트아미드 또는 N-메틸 피롤리돈과의 용매화물 형태인 아질사르탄 메독소밀의 결정화가 일차 특허에 따른 탈용매화에 의해 실질적으로 제거되지 않는 불순물 A와 B 모두의 물질을 제거한다는 사실이다.
불순물 A:
Figure pct00005
불순물 B:
Figure pct00006
고형 형태 주의 수율 HPLC 순도 불순물 A
함량		 불순물 B
함량
미정제
아질사르탄 메독소밀		 EP 2 119 715에 따라 제조된 출발 물질 80.1% 97.59% 0.5% 0.34%
비-용매화 아질사르탄 메독소밀 EP 2 119 715에 따라 아세톤/물 혼합물로부터 결정화 96% 98.2% 0.35% 0.34%
디메틸 아세트아미드와의 아질사르탄 메독소밀 용매화물 디메틸 아세트아미드/이소프로필 아세테이트 혼합물로부터 결정화 90% 99.77% 0.03% 0.09%
N-메틸 피롤리돈과의 아질사르탄 메독소밀 용매화물 N-메틸 피롤리돈/이소프로필 아세테이트 혼합물로부터 결정화 69% 99.84% 0.02% 0.08%
표 1: 아질사르탄 메독소밀의 결정화에 의해 제조된 형태의 HPLC 순도
흥미로운 것은, 두 용매화물이 또한 디메틸 아세트아미드/이소프로필 아세테이트 또는 N-메틸 피롤리돈/이소프로필 아세테이트 혼합물로부터의 결정화에 의해 아질사르탄 메독소밀의 비-용매화된 형태로부터 제조될 수 있는 반면, 구조적으로 유사한 디메틸 포름아미드는 이러한 조건하에 용매화물을 형성하지 않는다는 것이다. 아질사르탄 메독소밀의 고체 형태는 고체 상의 특성화용으로 통상 사용되는 방법, 예를 들어, X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량측정법(DSC)으로 기술될 수 있다. 아질사르탄 메독소밀과 디메틸 아세트아미드(1:1)의 용매화물은 CuKα 방사선의 사용으로 측정된 X-선 분말 회절에서 다음의 주요 특징 피크: 11.0; 12.1; 17.2, 25.3±0.2°2θ 및 추가로 다음의 기타 특징 피크: 11.8; 19.5; 22.2; 24.3±0.2°2θ를 나타낸다.
독특한 피크의 목록은 표 2에, XRPD 기록은 도 3에 제시된다. 이 형태는 또한 시차 주사 열량측정법(DSC) 기록으로 특성화된다(참조: 도 4). 이 형태의 융점은 110℃ ~ 113℃이다.
위치
[°2θ]		 평면간 거리
[Å] = 0.1nm		 Rel. Int.
[%]
5.89 14.981 18.8
10.95 8.074 100.0
11.78 7.506 24.3
12.14 7.283 50.4
12.59 7.027 17.9
15.26 5.800 20.3
16.24 5.454 35.5
17.16 5.164 50.3
19.04 4.657 59.6
19.45 4.561 28.4
20.28 4.376 10.7
21.79 4.076 26.3
22.25 3.992 39.9
22.64 3.925 22.6
22.93 3.875 18.4
24.30 3.661 35.5
25.27 3.521 38.0
26.19 3.400 18.0
27.15 3.282 21.5
28.37 3.143 6.9
29.19 3.057 6.6
표 2: 아질사르탄 메독소밀과 디메틸 아세트아미드의 용매화물에 상응하는 XRPD-독특한 회절 피크
아질사르탄 메독소밀과 디메틸 아세트아미드의 용매화물은 디메틸 아세트아미드 및 아질사르탄 메독소밀만이 제한된 정도로 용해되는 다른 용매, 예를 들어, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤으로부터의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 결정화는 10℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행된다.
아질사르탄 메독소밀의 칼륨염은 CuKα 방사선의 사용으로 측정된 다음의 주요 피크: 6.15°, 13.96°, 18.72°, 및 21.37°2θ±0.2°2θ를 특징으로 한다. 독특한 XRPD 피크는 표 3에, XRPD 기록은 도 1에 제시된다. 이 형태는 추가로 시차 주사 열량측정법(DSC) 기록으로 특성화된다(참조: 도 2).
위치
[°2θ]		 평면간 거리
[Å] = 0.1nm		 Rel. Int. [%]
6.15 14.366 100.0
13.33 6.635 3.8
13.96 6.338 7.4
14.74 6.007 4.1
15.55 5.693 4.1
16.98 5.217 2.2
18.72 4.736 9.6
21.37 4.156 8.0
22.78 3.900 5.0
23.76 3.742 3.5
24.40 3.645 3.1
25.56 3.482 2.8
26.83 3.320 2.6
27.47 3.244 3.7
31.26 2.859 2.2
33.76 2.653 2.2
표 3: 아질사르탄 메독소밀의 칼륨염에 상응하는 XRPD-독특한 회절 피크
아질사르탄 메독소밀과 N-메틸 피롤리돈의 용매화물은 CuKα 방사선의 사용으로 측정된 X-선 분말 기록에서 다음의 주요 특징 피크: 10.9; 16.3; 17.2; 18.9;±0.2°2θ를 특징으로 한다. 독특한 XRPD 피크는 표 4에, XRPD 기록은 도 5에 제시된다. 이 형태는 추가로 시차 주사 열량측정법(DSC) 기록으로 특성화된다(참조: 도 6).
위치
[°2θ]		 평면간 거리
[Å] = 0.1nm		 Rel. Int.
[%]
5.86 15.062 14.5
10.85 8.144 100.0
11.72 7.544 38.7
12.23 7.233 31.4
12.54 7.052 13.2
14.06 6.292 4.9
14.87 5.954 14.0
15.29 5.791 25.8
16.25 5.449 48.2
17.19 5.155 46.5
18.87 4.700 55.0
19.26 4.604 26.1
21.82 4.070 17.9
22.12 4.016 24.5
22.71 3.913 26.2
23.49 3.785 10.3
24.19 3.676 38.6
25.27 3.522 27.6
26.25 3.392 23.1
27.08 3.290 18.4
28.02 3.182 6.2
28.35 3.145 7.5
28.92 3.085 7.9
표 4: 아질사르탄 메독소밀과 N-메틸 피롤리돈의 용매화물에 상응하는 XRPD-독특한 회절 피크
아질사르탄 메독소밀과 N-메틸 피롤리돈의 용매화물은 N-메틸 피롤리돈 및 아질사르탄만이 제한된 정도로 용해되는 다른 용매, 예를 들어, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤으로부터의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 결정화는 10℃ 내지 100℃의 범위의 온도에서 수행된다.
도 1은, 아질사르탄 메독소밀의 칼륨염의 XRPD 기록.
도 2는, 아질사르탄 메독소밀의 칼륨염의 DSC 기록.
도 3은, 아질사르탄 메독소밀과 디메틸 아세트아미드의 용매화물의 XRPD 기록.
도 4는, 아질사르탄 메독소밀과 디메틸 아세트아미드의 용매화물의 DSC 기록.
도 5는, 아질사르탄 메독소밀과 N-메틸 피롤리돈의 용매화물의 XRPD 기록.
도 6은, 아질사르탄 메독소밀과 N-메틸 피롤리돈의 용매화물의 DSC 기록.
본 발명은 이하 작용 예에서 보다 상세한 방식으로 명확해진다. 예는 배타적으로 예시적인 특성을 갖고, 어떤 면에서든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
예
이하 예에서의 샘플은 X-선 분말 회절(XRPD) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 방법을 사용하여 특성화하였다. 용매의 양은 GC에 의해 측정하였다.
HPLC 측정:
루나(Luna) C 18 컬럼, 5μ, 250 × 4.6mm,
조건, 완충제(NaH2PO4), pH = 3; 상 A, 상 B - 아세토니트릴
시간 (분) 상 A (%) 상 B (%)
5 60 40
25 10 90
30 10 90
35 60 40
XRPD 측정 파라미터: 회절 패턴은 흑연 단색화 장치가 장착된 X'PERT PRO MPD PANalytical 회절계를 사용하여 측정하였고, 방사선 CuKα(λ= 1.542Å), 여기 전압: 45kV, 양극 전류: 40mA, 측정 범위: 2-40°2θ, 증분: 0.01°2θ를 사용하였다. 측정은 Si 플레이트 상에 배치된 평평한 분말 샘플을 사용하여 수행하였다. 제 1 광학 세팅을 위해, 조사된 샘플 영역 10mm를 갖는 프로그래밍 가능한 발산 다이아프램, 솔러 다이아프램 0.02 rad 및 항-분산 다이아프램 1/4를 사용하였다. 제 2 광학 세팅을 위해, 검출 슬롯의 최대 개구부를 갖는 X'Celerator 검출기, 솔러 다이아프램 0.02 rad 및 항-분산 다이아프램 5.0mm를 사용하였다.
시차 주사 열량측정법(DSC) 기록은 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)에 의해 제조된 DSC Pyris 1 장치로 측정하였다. 표준 Al 포트 중의 샘플의 충전량은 3-4mg이었고, 승온 속도는 10℃/분이었다. 사용된 온도 프로그램은 50℃의 온도에서 1분 안정화, 이어서 승온 속도 10℃/분에서 250℃로 가열함으로 이루어진다. 담체 기체로서, 4.0N2가 20ml/분의 유량으로 사용되었다.
예 1: EP 제 2 119 715호에 따른 미정제 아질사르탄 메독소밀의 제조
4-톨루엔설포닐 클로라이드(19g), 4-디메틸 아미노피리딘(2.5g), 및 탄산칼륨(18g)을 냉각 하에 디메틸 아세트아미드(450ml) 중의 2-에톡시-1-((2'-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-벤조[d]-이미다졸-7-카복실산(42.8g, 0.1mol), 및 4-하이드록시메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(16.3g, 0.125mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 8~10℃의 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물의 pH를 묽은 염산 및 불용성 분획을 사용하여 4.5~5로 조정하고, 물을 첨가 후 분리시키고, 흡인시키고 물로 세척하였다. 그 후, 미정제 생성물을 물-아세톤 혼합물에 현탁시키고, 혼합물을 2시간 동안 35℃에서 교반하였다. 빙욕에서 추가로 2시간 동안 교반시킨 후, 불용성 분획을 흡인시키고, 물로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조하였다. 42.7g의 물질(80.1%)을 수득하였다. HPLC 순도: 97.6%.
예 2: EP 2 119 715에 따라 디메틸 아세트아미드와의 용매화물로서 미정제 아질사르탄 메독소밀의 제조
4-톨루엔설포닐 클로라이드(22g), 4-디메틸 아미노피리딘(1.6g), 및 탄산칼륨(18.4g)을 냉각 하에 디메틸 아세트아미드(400ml) 중의 2-에톡시-1-((2'-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-벤조[d]-이미다졸-7-카복실산(40g) 및 4-하이드록시메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(15g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물의 pH를 아세트산을 사용하여 4.5~5로 조정하고, 물(210ml)의 첨가 후, 생성물 49.7g(86.4%)을 디메틸 아세트아미드와의 용매화물로서 침전시켰다. HPLC 순도: 97.3%.
예 3: 비- 용매화된 아질사르탄 메독소밀의 제조
예 2에 따라 제조된 미정제 아질사르탄 메독소밀(10g)을 환류 조건하에 아세톤/물 혼합물(7:3, 150ml)에 용해시켰다. 실험실 온도(25℃)로 냉각시킨 후, 분리된 결정을 흡인시키고 건조시켰다. 수율: 7.8g(78%). HPLC 순도: 98.2%.
예 4: 디메틸 아세트아미드와의 용매화물로서 아질사르탄 메독소밀의 제조
예 2에 따라 제조된 미정제 아질사르탄 메독소밀을 뜨거운 상태의 디메틸 아세트아미드(4ml)와 이소프로필 아세테이트(6ml)의 혼합물에 용해시키고, 냉각 및 흡인 후, 3.6g(90%)의 생성물을 수득하였다. HPLC 순도 99.77%.
예 5: N- 메틸 피롤리돈과의 용매화물로서 아질사르탄 메독소밀의 제조
예 2에 따라 제조된 미정제 아질사르탄 메독소밀을 뜨거운 상태의 N-메틸 피롤리돈(4ml)과 이소프로필 아세테이트(7ml)의 혼합물에 용해시키고, 냉각 및 흡인 후, 2.8g(69%)의 생성물을 수득하였다. HPLC 순도 99.84%.
예 6: 아질사르탄 메독소밀의 칼륨염의 제조
아질사르탄 메독소밀과 디메틸 아세트아미드의 용매화물(3g)을 45℃에서 60ml의 아세톤에 용해시키고, 2-에틸헥사노익산의 칼륨염(1.1g, 75% 용액)을 첨가하였다. 생성물의 냉각과 흡인 및 65℃ 및 진공에서 이의 건조 후, 2.14g(77%)을 수득하였다. HPLC 순도 99.90%, 물 함량 0.02%.
예 7: 아질사르탄 메독소밀의 칼륨염의 제조
아질사르탄 메독소밀과 N-메틸 피롤리돈의 용매화물(3g)을 45℃에서 60ml의 아세톤에 용해시키고, 2-에틸헥사노익산의 칼륨염(1.1g, 75% 용액)을 첨가하였다. 생성물의 냉각과 흡인 및 65℃ 및 진공에서 이의 건조 후, 2.2g(80.7%)을 수득하였다. HPLC 순도 99.91%, 물 함량 0.04%.
출발 2-에톡시-1-((2'-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일)메틸)-1H-벤조[d]-이미다졸-7-카복실산(III)을 다음 반응식에 따라서 제조하였다:
Figure pct00007
예 8: 2- 에톡시 -1-((2'-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)비페닐-4-일) 메틸 )-1H- 벤조 [d]- 이미다졸 -7- 카복실산의 에틸 에스테르(V)의 제조
출발 아미독심(IV)을 디에틸 카보네이트(30g)에 현탁시키고, 나트륨 에톡사이드(에탄올 중 21%, 9g)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 20ml의 용매를 증류 제거하고, 에탄올(20ml), 물(20ml), 및 아세트산(3g) 및 추가 물(20ml)을 첨가하였다. 현탁액을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각시켰다. 8g(76%)의 생성물을 수득하였다.
예 9: 2-에톡시-1-((2'-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일) 메틸 )-1H- 벤조 [d]- 이미다졸 -7- 카복실산(III)의 제조
아질사르탄의 출발 에틸 에스테르(V, 250g)를 물 중의 수산화나트륨의 용액(56g/800ml)에 현탁시켰다. 현탁액을 50℃에서 4시간 동안 가열하고, pH를 4~5로 조정 후, 결정화된 생성물을 232g(98.5%) 제공한다.

Claims (14)

  1. 식(I)의 아질사르탄 메독소밀의 칼륨염을 제조하는 방법에 있어서,
    Figure pct00008
    (I)
    식(II)의 아질사르탄 메독소밀과,
    Figure pct00009
    (II)
    디메틸 아세트아미드 또는 N-메틸 피롤리돈 또는 다른 용매와 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 용매의 용매화물이 제조되고,
    상기 용매화물은 디메틸 아세트아미드 또는 N-메틸 피롤리딘 또는 다른 용매와 이들의 혼합물로부터 선택적으로 재결정화되며,
    다음 단계에서, 적합한 용매에서 칼륨 공급원을 사용하여 칼륨염으로 변환되는 것을 특징으로 하는, 아질사르탄 메독소밀의 칼륨염을 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 디메틸 아세트아미드와의 상기 용매화물은, 디메틸 아세트아미드와, 아질사르탄 메독소밀만이 제한된 정도로 용해되는 다른 용매의 혼합물로부터 결정화에 의해 얻어지고, 상기 다른 용매는 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 및 메틸 이소부틸 케톤을 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 아질사르탄 메독소밀의 칼륨염을 제조하는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 다른 용매는 이소프로필 아세테이트임을 특징으로 하는, 아질사르탄 메독소밀의 칼륨염을 제조하는 방법.
  4. 아질사르탄 메독소밀과 디메틸 아세트아미드의 용매화물.
  5. 제 4항에 있어서, CuKα 방사선의 사용으로 측정된, X-선 분말 회절에서 다음의 주요 특징 피크: 11.0; 12.1; 17.2, 25.3±0.2°2θ(theta)를 나타내는, 용매화물.
  6. 제 5항에 있어서, 다음의 추가 특징 X-선 분말 피크: 11.8; 19.5; 22.2; 24.3±0.2°2θ를 나타내는, 용매화물.
  7. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된, 아질사르탄 메독소밀과 디메틸 아세트아미드의 용매화물.
  8. 아질사르탄 메독소밀과 N-메틸 피롤리돈의 용매화물.
  9. 제 7항에 있어서, CuKα 방사선의 사용으로 X-선 분말 기록에서 다음의 주요 특징 피크: 10.9; 16.3; 17.2; 18.9±0.2°2θ를 나타냄을 특징으로 하는, 용매화물.
  10. 제 8항에 있어서, CuKα 방사선의 사용으로 X-선 분말 회절에서 다음의 추가 특징 피크: 11.7; 24.2; 26.3을 나타내는, 용매화물.
  11. 제 1항의 방법에 의해 제조된, 아질사르탄 메독소밀과 N-메틸 피롤리돈의 용매화물.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 칼륨 공급원은 2-에틸헥사노익산의 칼륨염임을 특징으로 하는, 아질사르탄 메독소밀의 칼륨염을 제조하는 방법.
  13. 제 1항 또는 제 12항에 있어서, 아질사르탄 메독소밀을 칼륨염으로 변환시키기 위해 사용된 용매는 아세톤임을 특징으로 하는, 아질사르탄 메독소밀의 칼륨염을 제조하는 방법.
  14. CuKα 방사선의 사용으로 측정된 X-선 분말 회절에서 다음의 주요 특징 피크: 6.15°; 13.96°; 18.72°, 및 21.37°2θ±0.2°2θ를 나타내는, 제 1항 또는 제 12항 또는 제 13항 중 어느 한 항에 따라 제조된, 아질사르탄 메독소밀의 칼륨염.
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