CZ2012663A3

CZ2012663A3 - Způsob přípravy vysoce čisté draselné soli azilsartanu medoxomilu

Info

Publication number: CZ2012663A3
Application number: CZ2012-663A
Authority: CZ
Inventors: Jan Stach; Radim Kruliš; Josef Černý; Luděk Ridvan; Ondřej Dammer; Lukáš Krejčík; Stanislav Rádl
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2012-09-26
Filing date: 2012-09-26
Publication date: 2014-04-02
Also published as: EA028171B1; JP2015532267A; WO2014048404A1; IL237884A0; EA201590657A1; EP2900662A1; KR20150060733A; UA113668C2; MX2015003209A; BR112015006572A2; CZ305318B6; CN104662019A; HK1205505A1

Abstract

Způsob přípravy draselné soli azilsartanu medoxomilu vzorce I, při které se připraví solvát azilsartan medoxomilu vzorce II s rozpouštědlem vybraném ze skupiny, která se sestává z dimethylacetamidu nebo N-methylpyrrolidonu nebo jejich směsi s dalšími rozpouštědly, nebo se případně překrystaluje z dimethylacetamidu nebo N-methylpyrrolidinu nebo z jejich směsi s dalšími rozpouštědly, v následujícím kroku se převede zdrojem draslíku ve vhodném rozpouštědle na draselnou sůl.

Description

ZPŮSOB PŘÍPRAVY VYSOCE ČISTÉ DRASELNÉ SOLI AZILSARTANU MEDOXOMILU '

Oblast techniky

Tento vynález se týká metody přípravy draselné soli (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methylesteru kyseliny l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)[l,T-biphenyI]-4-yl]methyl]-2-ethoxy-lHbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny vzorce (I) (draselné soli azilsartanu medoxomilu)

(I)

Dosavadní stav techniky

Draselná sůl azilsartanu medoxomilu (I), jehož syntéza je popsána v EP 1 718 641, EP 2 119 715, je používán při léčbě vysokého krevního tlaku. Azilsartan medoxomil je tzv. proléčivo, které je snadno enzymaticky transformováno na azilsartan, který je vysoce selektivním blokátorem angiotensin II ATI receptorů.

Podle patentu EP 2 119 715 se azilsartan medoxomil připravuje reakcí volné kyseliny azilsartanu s medoxomil alkoholem, při které vzniká azilsartan medoxomil jako solvát s dimethylacetamidem. Ten se krystalizací produktu ze směsi aceton/voda převede na desolvatovaný azilsartan medoxomil, který je následně převeden na draselnou sůl (I)

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká působu přípravy draselné soli azilsartanu medoxomilu vzorce (I),

(I) který spočívá vtom, že se nejprve připraví solvát azilsartan medoxomilu vzorce II s rozpouštědlem, kterým je dimethylacetamid nebo A-methylpyrrolidon jejich směsi s dalšími rozpouštědly,

(II) vzniklý solvát k se případně překrystaluje a v následujícím kroku se bez desolvatace převede zdrojem draslíku ve vhodném rozpouštědle na draselnou sůl.

Zdrojem draslíku je například draselná sůl 2-ethylhexanové kyseliny a rozpouštědlem použitým pro převod na draselnou sůl je například aceton.

Azilsartan medoxomil (II) získaný podle patentu EP 2 119 715 má čistotu nejvíce 98,0 % na HPLC. Jeho desolvatací podle patentu ze směsi aceton/voda se látka již prakticky nečistí stejně jako opakovanou krystalizací ze směsi aceton/voda. Taková surovina poté není vhodná pro farmaceutickou výrobu. Problematiku čištění azilsartanu medoxomilu jsme už řešili v naší dříve podané přihláška PV 2012-274, kde se pro tvorbu solvátů pro čištění využívali solváty s acetonem, tetrahydrofuranem nebo 1,2-dimethoxyethanem.

V našem novém postupu jsme překvapivě nalezli, že získaný surový produkt, který je ve formě solvátu s dimethylacetamidem lze rekrystalovat tak, že produktem je stále solvát s dimethylacetamidem nebo solvát s A-methypyrrolidonem, a takto získané solváty lze snadno převést na čistou draselnou sůl. Největší výhodou postupu je skutečnost, že krystalizace azilsartanu medoxomilu ve formě solvátů s dimethylacetamidem nebo A-methylpyrrolidonem čistí obě nečistoty A a B, které se desolvatací podle původního patentu prakticky nečistí.

Nečistota A:

Tab. 1: HPLC čistota forem připravených krystalizací azilsartanu medoxomilu

Pevná forma	Poznámka	Výtěžek	HPLC čistota	Obsah nečistoty A	Obsah nečistoty B
Azilsartan medoxomil surový	Výchozí materiál Připraveno podle EP2 119 715	80,1 %	97,59 %	0,5 %	0,34 %
Azilsartan medoxomil nesolvatovaný	Krystal izace ze směsi aceton/voda podle patentu EP2 119 715	96 %	98,2 %	0,35 %	0,34 %
Azilsartan medoxomil solvát s dimethylacetamidem	Krystalováno ze směsi dimethylacetamid/ isporopylacetát	90%	99,77 %	0,03 %	0,09 %
Azilsartan medoxomil solvát s N-methylpyrrolidonem	Krystalováno ze směsi N- methylpyrrolidonu/ispropyl acetátu	69%	99,84 %	0,02 %	0,08 %

Je zajímavé, že oba solváty lze připravit i z nesolvatované formy azilsartanu medoxomilu krystalizací ze směsi dimethylacetamid/isopropylacetát nebo V-methylpyrrolidon/isopropylacetát, zatímco strukturně podobný dimethylformamid za těchto podmínek solvát netvoří. Pevné formy azilsartanu medoxomilu je možné popsat metodami běžnými pro charakterizaci pevné fáze jako např. prášková rentgenová difrakce (XRPD), diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). Pro solvát azilsartanu medoxomilu s dimethylacetamidem (1:1) jsou charakteristické tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa: 11,0; 12,1; 17,2, 25,3 ± 0,2° 2theta a dále tyto další charakteristické píky 11,8; 19,5; 22,2; 24,3 ± 0,2° 2theta.

Výčet charakteristických píků je uvedený v Tab. 2 a XRPD záznam na Obr. 3. Tato forma je dále charakterizována záznamem diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), viz Obr. 4. Bod tání této formy je 110°C- 113°C.

Tab. 2: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající solvátu azilsartanu medoxomilu s dimethylacetamidem.

Pos. [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A] = 0,lnm	Rel. Int. [%]
5,89	14,981	18,8
10,95	8,074	100,0
11,78	7,506	24,3
12,14	7,283	50,4
12,59	7,027	17,9
15,26	5,800	20,3
16,24	5,454	35,5
17,16	5,164	50,3
19,04	4,657	59,6
19,45	4,561	28,4
20,28	4,376	10,7
21,79	4,076	26,3
22,25	3,992	39,9
22,64	3,925	22,6
22,93	3,875	18,4
24,30	3,661	35,5
25,27	3,521	38,0
26,19	3,400	18,0
27,15	3,282	21,5
28,37	3,143	6,9
29,19	3,057	6,6

Solvát azilsartanu medoxomilu s dimethylacetamidem lze připravit krystalizací z dimethylacetamidu a dalšího rozpouštědla, v kterém se azilsartan medoxomil rozpouští jen omezeně, jako je například isopropylacetát, isobutylacetát, ethylacetát, methylacetát, aceton, methylethylketon a methylisobutylketon. Krystalizace se provádí za teploty v rozmezí 10 °C až 100 °C.

Draselná sůl azilsartanu medoxomilu je charakterizován těmito hlavními píky měřenými za použití záření CuKa: 6,15°, 13,96°, 18,72° a 21,37° 2Θ ± 0,2° 20. Charakteristické XRPD píky jsou uvedené v Tab. 3. a XRPD záznam na Obr. 1. Tato forma je dále charakterizována záznamem diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), viz Obr. 2.

Tab. 3: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající draselné soli azilsartanu medoxomilu

Pos. [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A] = 0,lnm	Rel. Int. [%]
6,15	14,366	100,0
13,33	6,635	3,8
13,96	6,338	7,4
14,74	6,007	4,1
15,55	5,693	4,1
16,98	5,217	2,2
18,72	4,736	9,6
21,37	4,156	8,0
22,78	3,900	5,0
23,76	3,742	3,5
24,40	3,645	3,1
25,56	3,482	2,8
26,83	3,320	2,6
27,47	3,244	3,7
31,26	2,859	2,2
33,76	2,653	2,2

Solvát azilsartanu medoxomilu s Λ-methyl pyrrol idonem (1:1) je popsán těmito hlavními charakteristickými píky v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 10,9; 16,3; 17,2; 18,9; ± 0,2° 2theta. Charakteristické XRPD píky jsou uvedené v Tab. 4. a XRPD záznam na Obr. 5. Tato forma je dále charakterizována záznamem diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), viz Obr. 6.

Tab. 5: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající solvátu azilsartanu medoxomilu s A-methylpyrrolidonem.

Pos. [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A] = 0,lnm	Rel. Int. [%]
5,86	15,062	14,5
10,85	8,144	100,0
11,72	7,544	38,7
12,23	7,233	31,4
12,54	7,052	13,2
14,06	6,292	4,9
14,87	5,954	14,0
15,29	5,791	25,8
16,25	5,449	48,2
17,19	5,155	46,5
18,87	4,700	55,0
19,26	4,604	26,1
21,82	4,070	17,9
22,12	4,016	24,5
22,71	3,913	26,2
23,49	3,785	10,3
24,19	3,676	38,6
25,27	3,522	27,6
26,25	3,392	23,1
27,08	3,290	18,4
28,02	3,182	6,2
28,35	3,145	7,5
28,92	3,085	7,9

Solvát azilsartanu medoxomilu s N-methylpyrrolidonem lze připravit krystalizací z N-methylpyrrolidonu a dalšího rozpouštědla, v kterém se azilsartan medoxomil rozpouští jen omezeně, jako je například isopropylacetát, isobutylacetát, ethylacetát, methylacetát, aceton, methylethylketon a methylisobutylketon. Krystalizace se provádí za teploty v rozmezí 10 °C až 100 °C.

Seznam obrázků

Obr. 1: XRPD záznam pro draselnou sůl azilsartanu medoxomilu

Obr. 2: DSC záznam pro draselnou sůl azilsartanu medoxomilu

Obr. 3: XRPD záznam pro solvát azilsartanu medoxomilu s dimethylacetmidem

Obr. 4: DSC záznam pro solvát azilsartanu medoxomilu s dimethylacetamidem

Obr. 5: XRPD záznam pro solvát azilsartanu medoxomilu s A-methylpyrrolidonem

Obr. 6: DSC záznam pro solvát azilsartanu medoxomilu s A-methylpyrrolidonem

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Vzorky v následujících příkladech byly charakterizovány metodou práškové rentgenové difrakce (XRPD) a diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). Množství rozpouštědel byla stanovována pomoci GC.

HPLC měření:

Kolona Luna C 18, 5 μ, 250 x 4,6 mm,

Podmínky, pufr (NaH₂PO₄), pH=3; fáze A, fáze B - acetonitril

Čas (min)	Fáze A (%)	Fáze B (%)
5	60	40
25	10	90
30	10	90
35	60	40

Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka Ά. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 3-4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N₂ o průtoku 20 ml/min.

Příklad 1: Příprava surového azilsartanu medoxomilu podle EP 2 119 715

K roztoku 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[ď]imidazol-7-karboxylové kyseliny (42,8 g, 0,1 mol) a 4-hydroxymethyl-5-methyl-l,3-dioxol-2-onu (16,3 g, 0,125 mol) v dimethylacetamidu (450 ml) byl za chlazení přidán 4-toluensulfonylchlorid (19 g), 4-dimethylaminopyridin (2,5 g) a uhličitan draselný (18 g) a směs byla míchána při teplotě 810 °C 3 hodiny. Poté bylo pH směsi upraveno na 4,5-5 pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové a po přidání vody vypadlý, nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Poté byl surový produkt suspendován ve směsi voda-aceton a směs byla míchána 2 hodiny při teplotě 35 °C. Po dalším míchání po dobu 2 hodin v ledové lázni byl nerozpustný podíl odsát, promyt vodou a sušen ve vakuu při teplotě 40 °C. Bylo získáno 42,7 g látky (80,1 %). HPLC čistota: 97,6 %.

Příklad 2: Příprava surového azilsartanu medoxomilu jako solvátu s dimethylacetamidem podle EP2 119715

K roztoku 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[ď|imidazol-7-karboxylové kyseliny (40 g) a 4-hydroxymethyl-5-methyl-l,3-dioxol-2-onu (15 g) v dimethylacetamidu (400 ml) byl za chlazení přidán 4-toluensulfonylchlorid (22 g), 4-dimethylaminopyridin (1,6 g) a uhličitan draselný (18,4 g) a směs byla míchána při teplotě 30 °C 3 hodiny. Poté bylo pH směsi upraveno na 4,5-5 pomocí kyseliny octové a po přidáni vody (210 ml) se vysrážel produkt, 49,7 g (86,4 %) jako solvát s dimethylacetamidem. HPLC 97,3 %.

Příklad 3: Příprava nesolvatovaného azilsartanu medoxomilu

Surový azilsartan medoxomil připravený podle příkladu 2 (10 g) se rozpustil ve směsi aceton/voda (7:3, 150 ml) za refluxu. Po ochlazení na laboratorní teplotu (25 °C) se vyloučené krystaly odsály a vysušily. Výtěžek 7,8 g (78 %). HPLC čistota: 98,2 %.

Příklad 4: Příprava azilsartanu medoxomilu jako solvátu s dimethylacetamidem

Surový azilsartan medoxomil připravený podle příkladu 2 se rozpustil ve směsi dimethylacetamid (4 ml) s isopropylacetátem (6 ml) za horka, po ochlazení a odsátí se získalo 3,6 g (90 %) produktu, HPLC čistota 99,77 %.

Příklad 5: Příprava azilsartanu medoxomilu jako solvátu s N-methylpyrrolidonem

Surový azilsartan medoxomil připravený podle příkladu 2 se rozpustil ve směsi N-methylpyrrolidon (4 ml) s isopropylacetátem (7 ml) za horka, po ochlazení a odsátí se získalo 2,8 g (69 %) produktu, HPLC čistota 99,84 %.

Příklad 6: Příprava draselné soli azilsartanu medoxomilu

Solvát azilsartanu medoxomilu s dimethylacetamidem (3 g) se rozpustil v 60 ml acetonu při 45 °C a přidala se draselná sůl 2-ethylhexanové kyseliny (1,1 g, 75 % roztok). Po ochlazení a odsátí produktu a jeho vysušení při 65 °C a vakua se získalo 2,14 g (77 %), HPLC čistota 99,90 %, obsah vody 0,02 %.

Příklad 7: Příprava draselné soli azilsartanu medoxomilu

Solvát azilsartanu medoxomilu s ÝV-methylpyrrolidonem (3 g) se rozpustil v 60 ml acetonu při 45 °C a přidala se draselná sůl 2-ethylhexanové kyseliny (1,1 g, 75 % roztok). Po ochlazení a odsátí produktu a jeho vysušení při 65 °C a vakua se získalo 2,2 g (80,7 %), HPLC čistota 99,91 %, obsah vody 0,04 %.

Výchozí 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7-benzo[r/]imidazol-7-karboxylové kyselina (III) byla připravena podle následujícího schématu:

HO O

Příklad 8: Příprava ethylesteru 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl)methyl)-l//-benzo[r/]-imidazol-7-karboxylové kyseliny (V).

Výchozí amidoxim (IV) se suspendoval v diethylkarbonátu (30 g) a přidal se ethoxid sodný (21 % v ethanolu, 9 g). Zahříváno 2h při 80 °C, oddestilováno 20 ml rozpouštědla, přidán ethanol (20 ml), voda (20 ml) a kyselina octová (3 g) a další voda (20 ml). Suspenze se míchala 1 h při 50 °C a ochladila na 25 °C. Získalo se 8 g (76 %) produktu.

Příklad 9: Příprava 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-17L benzo[<7]-imidazol-7-karboxylové kyseliny (111).

Výchozí ethylester azilsartanu (V, 250 g) byl suspendován v roztoku hydroxidu sodného ve vodě (56 g/800ml). Suspenze byla zahřívána 4 h při 50 °C , po úpravě pH na 4-5 vykrystaloval produkt, získáno bylo 232 g (98,5 %).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy draselné soli azilsartanu medoxomilu vzorce I,

(I) vyznačující se tím, že se připraví solvát azilsartan medoxomilu vzorce II s rozpouštědlem vybraném ze skupiny, která se sestává z dimethylacetamidu nebo A-methylpyrrolidonu nebo jejich směsi s dalšími rozpouštědly,

(II) který se případně překrystaluje z dimethylacetamidu nebo A-methylpyrrolidinu nebo z jejich směsi s dalšími rozpouštědly, v následujícím kroku se převede zdrojem draslíku ve vhodném rozpouštědle na draselnou sůl.

2. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že solvát s dimethylacetamidem se získá krystalizací ze směsi dimethylacetamidu a dalšího rozpouštědla, ve kterém se azilsartan medoxomil rozpouští jen omezeně, a další rozpouštědlo je vybráno ze skupiny obsahující isopropylacetát, isobutylacetát, ethylacetát, methylacetát, aceton, methylethylketon a methylisobutylketon.

3. Způsob přípravy podle nároků 1 a 2 vyznačující se tím, že dalším rozpouštědlem je isopropylacetát.

4. Solvát azilsartanu medoxomilu s dimethylacetamidem připravený způsobem podle nároků 1 až 3.

5. Solvát azilsartanu medoxomilu s dimethylacetamidem podle nároku 4 vykazující tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa: 11,0; 12,1; 17,2, 25,3 ± 0,2° 2theta.

6. Solvát azilsartanu medoxomilu s dimethylacetamidem podle nároku 5 vykazující tyto další charakteristické píky v práškové X-ray 11,8; 19,5; 22,2; 24,3 ± 0,2° 2theta.

7. Solvát azilsartanu medoxomilu s (V-methylpyrrolidonem připravený způsobem podle nároku 1.

8. Solvát azilsartanu medoxomilu s /V-methylpyrrolidonem podle nároku 7 vyznačující se tím, že vykazuje tyto hlavní charakteristické píky v RTG práškovém záznamu za použití záření CuKa: 10,9; 16,3; 17,2; 18,9; ± 0,2° 2theta.

9. Solvát azilsartanu medoxomilu s (V-methylpyrrolidonem podle nároku 8 vykazující tyto další charakteristické píky v práškové X-ray difrakci za použití záření CuKa: 11,7; 24,2; 26,3.

10. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že zdrojem draslíku je draselná sůl 2-ethylhexanové kyseliny.

11. Způsob přípravy podle nároku 1 a 10 vyznačující se tím, že rozpouštědlo použité pro převod solvátu azilsartanu medoxomilu na draselnou sůl je aceton.

12. Draselná sůl azilsartanu medoxomilu připravená podle nároků 1, 10 a 11, který vykazuje tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa 6,15°, 13,96°, 18,72° a 21,37° 20 ± 0,2° 20.

((ng) jsddoo) uoijisod

Obr. 2: DSC záznam pro pro draselnou sůl azilsartanu medoxomilu