CZ2012663A3 - Způsob přípravy vysoce čisté draselné soli azilsartanu medoxomilu - Google Patents
Způsob přípravy vysoce čisté draselné soli azilsartanu medoxomilu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2012663A3 CZ2012663A3 CZ2012-663A CZ2012663A CZ2012663A3 CZ 2012663 A3 CZ2012663 A3 CZ 2012663A3 CZ 2012663 A CZ2012663 A CZ 2012663A CZ 2012663 A3 CZ2012663 A3 CZ 2012663A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azilsartan medoxomil
- solvate
- dimethylacetamide
- potassium salt
- azilsartan
- Prior art date
Links
- QJFSABGVXDWMIW-UHFFFAOYSA-N azilsartan medoxomil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C=3NC(=O)ON=3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C QJFSABGVXDWMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 239000003861 C09CA09 - Azilsartan medoxomil Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 229960001211 azilsartan medoxomil Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 40
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 3
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 8
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical group CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005485 Azilsartan Substances 0.000 claims description 5
- 229960002731 azilsartan Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 claims description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IHWFKDWIUSZLCJ-UHFFFAOYSA-M azilsartan kamedoxomil Chemical class [K+].C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C=3[N-]C(=O)ON=3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C IHWFKDWIUSZLCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- -1 (2 '- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl) methyl Chemical group 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEQSUJXHFAXJOW-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CO JEQSUJXHFAXJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
Způsob přípravy draselné soli azilsartanu medoxomilu vzorce I, při které se připraví solvát azilsartan medoxomilu vzorce II s rozpouštědlem vybraném ze skupiny, která se sestává z dimethylacetamidu nebo N-methylpyrrolidonu nebo jejich směsi s dalšími rozpouštědly, nebo se případně překrystaluje z dimethylacetamidu nebo N-methylpyrrolidinu nebo z jejich směsi s dalšími rozpouštědly, v následujícím kroku se převede zdrojem draslíku ve vhodném rozpouštědle na draselnou sůl.
Description
ZPŮSOB PŘÍPRAVY VYSOCE ČISTÉ DRASELNÉ SOLI AZILSARTANU MEDOXOMILU '
Oblast techniky
Tento vynález se týká metody přípravy draselné soli (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methylesteru kyseliny l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)[l,T-biphenyI]-4-yl]methyl]-2-ethoxy-lHbenzimidazol-7-karboxylové kyseliny vzorce (I) (draselné soli azilsartanu medoxomilu)
(I)
Dosavadní stav techniky
Draselná sůl azilsartanu medoxomilu (I), jehož syntéza je popsána v EP 1 718 641, EP 2 119 715, je používán při léčbě vysokého krevního tlaku. Azilsartan medoxomil je tzv. proléčivo, které je snadno enzymaticky transformováno na azilsartan, který je vysoce selektivním blokátorem angiotensin II ATI receptorů.
Podle patentu EP 2 119 715 se azilsartan medoxomil připravuje reakcí volné kyseliny azilsartanu s medoxomil alkoholem, při které vzniká azilsartan medoxomil jako solvát s dimethylacetamidem. Ten se krystalizací produktu ze směsi aceton/voda převede na desolvatovaný azilsartan medoxomil, který je následně převeden na draselnou sůl (I)
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká působu přípravy draselné soli azilsartanu medoxomilu vzorce (I),
(I) který spočívá vtom, že se nejprve připraví solvát azilsartan medoxomilu vzorce II s rozpouštědlem, kterým je dimethylacetamid nebo A-methylpyrrolidon jejich směsi s dalšími rozpouštědly,
(II) vzniklý solvát k se případně překrystaluje a v následujícím kroku se bez desolvatace převede zdrojem draslíku ve vhodném rozpouštědle na draselnou sůl.
Zdrojem draslíku je například draselná sůl 2-ethylhexanové kyseliny a rozpouštědlem použitým pro převod na draselnou sůl je například aceton.
Azilsartan medoxomil (II) získaný podle patentu EP 2 119 715 má čistotu nejvíce 98,0 % na HPLC. Jeho desolvatací podle patentu ze směsi aceton/voda se látka již prakticky nečistí stejně jako opakovanou krystalizací ze směsi aceton/voda. Taková surovina poté není vhodná pro farmaceutickou výrobu. Problematiku čištění azilsartanu medoxomilu jsme už řešili v naší dříve podané přihláška PV 2012-274, kde se pro tvorbu solvátů pro čištění využívali solváty s acetonem, tetrahydrofuranem nebo 1,2-dimethoxyethanem.
V našem novém postupu jsme překvapivě nalezli, že získaný surový produkt, který je ve formě solvátu s dimethylacetamidem lze rekrystalovat tak, že produktem je stále solvát s dimethylacetamidem nebo solvát s A-methypyrrolidonem, a takto získané solváty lze snadno převést na čistou draselnou sůl. Největší výhodou postupu je skutečnost, že krystalizace azilsartanu medoxomilu ve formě solvátů s dimethylacetamidem nebo A-methylpyrrolidonem čistí obě nečistoty A a B, které se desolvatací podle původního patentu prakticky nečistí.
Nečistota A:
Tab. 1: HPLC čistota forem připravených krystalizací azilsartanu medoxomilu
| Pevná forma | Poznámka | Výtěžek | HPLC čistota | Obsah nečistoty A | Obsah nečistoty B |
| Azilsartan medoxomil surový | Výchozí materiál Připraveno podle EP2 119 715 | 80,1 % | 97,59 % | 0,5 % | 0,34 % |
| Azilsartan medoxomil nesolvatovaný | Krystal izace ze směsi aceton/voda podle patentu EP2 119 715 | 96 % | 98,2 % | 0,35 % | 0,34 % |
| Azilsartan medoxomil solvát s dimethylacetamidem | Krystalováno ze směsi dimethylacetamid/ isporopylacetát | 90% | 99,77 % | 0,03 % | 0,09 % |
| Azilsartan medoxomil solvát s N-methylpyrrolidonem | Krystalováno ze směsi N- methylpyrrolidonu/ispropyl acetátu | 69% | 99,84 % | 0,02 % | 0,08 % |
Je zajímavé, že oba solváty lze připravit i z nesolvatované formy azilsartanu medoxomilu krystalizací ze směsi dimethylacetamid/isopropylacetát nebo V-methylpyrrolidon/isopropylacetát, zatímco strukturně podobný dimethylformamid za těchto podmínek solvát netvoří. Pevné formy azilsartanu medoxomilu je možné popsat metodami běžnými pro charakterizaci pevné fáze jako např. prášková rentgenová difrakce (XRPD), diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). Pro solvát azilsartanu medoxomilu s dimethylacetamidem (1:1) jsou charakteristické tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa: 11,0; 12,1; 17,2, 25,3 ± 0,2° 2theta a dále tyto další charakteristické píky 11,8; 19,5; 22,2; 24,3 ± 0,2° 2theta.
Výčet charakteristických píků je uvedený v Tab. 2 a XRPD záznam na Obr. 3. Tato forma je dále charakterizována záznamem diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), viz Obr. 4. Bod tání této formy je 110°C- 113°C.
Tab. 2: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající solvátu azilsartanu medoxomilu s dimethylacetamidem.
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] = 0,lnm | Rel. Int. [%] |
| 5,89 | 14,981 | 18,8 |
| 10,95 | 8,074 | 100,0 |
| 11,78 | 7,506 | 24,3 |
| 12,14 | 7,283 | 50,4 |
| 12,59 | 7,027 | 17,9 |
| 15,26 | 5,800 | 20,3 |
| 16,24 | 5,454 | 35,5 |
| 17,16 | 5,164 | 50,3 |
| 19,04 | 4,657 | 59,6 |
| 19,45 | 4,561 | 28,4 |
| 20,28 | 4,376 | 10,7 |
| 21,79 | 4,076 | 26,3 |
| 22,25 | 3,992 | 39,9 |
| 22,64 | 3,925 | 22,6 |
| 22,93 | 3,875 | 18,4 |
| 24,30 | 3,661 | 35,5 |
| 25,27 | 3,521 | 38,0 |
| 26,19 | 3,400 | 18,0 |
| 27,15 | 3,282 | 21,5 |
| 28,37 | 3,143 | 6,9 |
| 29,19 | 3,057 | 6,6 |
Solvát azilsartanu medoxomilu s dimethylacetamidem lze připravit krystalizací z dimethylacetamidu a dalšího rozpouštědla, v kterém se azilsartan medoxomil rozpouští jen omezeně, jako je například isopropylacetát, isobutylacetát, ethylacetát, methylacetát, aceton, methylethylketon a methylisobutylketon. Krystalizace se provádí za teploty v rozmezí 10 °C až 100 °C.
Draselná sůl azilsartanu medoxomilu je charakterizován těmito hlavními píky měřenými za použití záření CuKa: 6,15°, 13,96°, 18,72° a 21,37° 2Θ ± 0,2° 20. Charakteristické XRPD píky jsou uvedené v Tab. 3. a XRPD záznam na Obr. 1. Tato forma je dále charakterizována záznamem diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), viz Obr. 2.
Tab. 3: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající draselné soli azilsartanu medoxomilu
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] = 0,lnm | Rel. Int. [%] |
| 6,15 | 14,366 | 100,0 |
| 13,33 | 6,635 | 3,8 |
| 13,96 | 6,338 | 7,4 |
| 14,74 | 6,007 | 4,1 |
| 15,55 | 5,693 | 4,1 |
| 16,98 | 5,217 | 2,2 |
| 18,72 | 4,736 | 9,6 |
| 21,37 | 4,156 | 8,0 |
| 22,78 | 3,900 | 5,0 |
| 23,76 | 3,742 | 3,5 |
| 24,40 | 3,645 | 3,1 |
| 25,56 | 3,482 | 2,8 |
| 26,83 | 3,320 | 2,6 |
| 27,47 | 3,244 | 3,7 |
| 31,26 | 2,859 | 2,2 |
| 33,76 | 2,653 | 2,2 |
Solvát azilsartanu medoxomilu s Λ-methyl pyrrol idonem (1:1) je popsán těmito hlavními charakteristickými píky v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa: 10,9; 16,3; 17,2; 18,9; ± 0,2° 2theta. Charakteristické XRPD píky jsou uvedené v Tab. 4. a XRPD záznam na Obr. 5. Tato forma je dále charakterizována záznamem diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), viz Obr. 6.
Tab. 5: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající solvátu azilsartanu medoxomilu s A-methylpyrrolidonem.
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] = 0,lnm | Rel. Int. [%] |
| 5,86 | 15,062 | 14,5 |
| 10,85 | 8,144 | 100,0 |
| 11,72 | 7,544 | 38,7 |
| 12,23 | 7,233 | 31,4 |
| 12,54 | 7,052 | 13,2 |
| 14,06 | 6,292 | 4,9 |
| 14,87 | 5,954 | 14,0 |
| 15,29 | 5,791 | 25,8 |
| 16,25 | 5,449 | 48,2 |
| 17,19 | 5,155 | 46,5 |
| 18,87 | 4,700 | 55,0 |
| 19,26 | 4,604 | 26,1 |
| 21,82 | 4,070 | 17,9 |
| 22,12 | 4,016 | 24,5 |
| 22,71 | 3,913 | 26,2 |
| 23,49 | 3,785 | 10,3 |
| 24,19 | 3,676 | 38,6 |
| 25,27 | 3,522 | 27,6 |
| 26,25 | 3,392 | 23,1 |
| 27,08 | 3,290 | 18,4 |
| 28,02 | 3,182 | 6,2 |
| 28,35 | 3,145 | 7,5 |
| 28,92 | 3,085 | 7,9 |
Solvát azilsartanu medoxomilu s N-methylpyrrolidonem lze připravit krystalizací z N-methylpyrrolidonu a dalšího rozpouštědla, v kterém se azilsartan medoxomil rozpouští jen omezeně, jako je například isopropylacetát, isobutylacetát, ethylacetát, methylacetát, aceton, methylethylketon a methylisobutylketon. Krystalizace se provádí za teploty v rozmezí 10 °C až 100 °C.
Seznam obrázků
Obr. 1: XRPD záznam pro draselnou sůl azilsartanu medoxomilu
Obr. 2: DSC záznam pro draselnou sůl azilsartanu medoxomilu
Obr. 3: XRPD záznam pro solvát azilsartanu medoxomilu s dimethylacetmidem
Obr. 4: DSC záznam pro solvát azilsartanu medoxomilu s dimethylacetamidem
Obr. 5: XRPD záznam pro solvát azilsartanu medoxomilu s A-methylpyrrolidonem
Obr. 6: DSC záznam pro solvát azilsartanu medoxomilu s A-methylpyrrolidonem
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Vzorky v následujících příkladech byly charakterizovány metodou práškové rentgenové difrakce (XRPD) a diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). Množství rozpouštědel byla stanovována pomoci GC.
HPLC měření:
Kolona Luna C 18, 5 μ, 250 x 4,6 mm,
Podmínky, pufr (NaH2PO4), pH=3; fáze A, fáze B - acetonitril
| Čas (min) | Fáze A (%) | Fáze B (%) |
| 5 | 60 | 40 |
| 25 | 10 | 90 |
| 30 | 10 | 90 |
| 35 | 60 | 40 |
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka Ά. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 3-4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Příklad 1: Příprava surového azilsartanu medoxomilu podle EP 2 119 715
K roztoku 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[ď]imidazol-7-karboxylové kyseliny (42,8 g, 0,1 mol) a 4-hydroxymethyl-5-methyl-l,3-dioxol-2-onu (16,3 g, 0,125 mol) v dimethylacetamidu (450 ml) byl za chlazení přidán 4-toluensulfonylchlorid (19 g), 4-dimethylaminopyridin (2,5 g) a uhličitan draselný (18 g) a směs byla míchána při teplotě 810 °C 3 hodiny. Poté bylo pH směsi upraveno na 4,5-5 pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové a po přidání vody vypadlý, nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Poté byl surový produkt suspendován ve směsi voda-aceton a směs byla míchána 2 hodiny při teplotě 35 °C. Po dalším míchání po dobu 2 hodin v ledové lázni byl nerozpustný podíl odsát, promyt vodou a sušen ve vakuu při teplotě 40 °C. Bylo získáno 42,7 g látky (80,1 %). HPLC čistota: 97,6 %.
Příklad 2: Příprava surového azilsartanu medoxomilu jako solvátu s dimethylacetamidem podle EP2 119715
K roztoku 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[ď|imidazol-7-karboxylové kyseliny (40 g) a 4-hydroxymethyl-5-methyl-l,3-dioxol-2-onu (15 g) v dimethylacetamidu (400 ml) byl za chlazení přidán 4-toluensulfonylchlorid (22 g), 4-dimethylaminopyridin (1,6 g) a uhličitan draselný (18,4 g) a směs byla míchána při teplotě 30 °C 3 hodiny. Poté bylo pH směsi upraveno na 4,5-5 pomocí kyseliny octové a po přidáni vody (210 ml) se vysrážel produkt, 49,7 g (86,4 %) jako solvát s dimethylacetamidem. HPLC 97,3 %.
Příklad 3: Příprava nesolvatovaného azilsartanu medoxomilu
Surový azilsartan medoxomil připravený podle příkladu 2 (10 g) se rozpustil ve směsi aceton/voda (7:3, 150 ml) za refluxu. Po ochlazení na laboratorní teplotu (25 °C) se vyloučené krystaly odsály a vysušily. Výtěžek 7,8 g (78 %). HPLC čistota: 98,2 %.
Příklad 4: Příprava azilsartanu medoxomilu jako solvátu s dimethylacetamidem
Surový azilsartan medoxomil připravený podle příkladu 2 se rozpustil ve směsi dimethylacetamid (4 ml) s isopropylacetátem (6 ml) za horka, po ochlazení a odsátí se získalo 3,6 g (90 %) produktu, HPLC čistota 99,77 %.
Příklad 5: Příprava azilsartanu medoxomilu jako solvátu s N-methylpyrrolidonem
Surový azilsartan medoxomil připravený podle příkladu 2 se rozpustil ve směsi N-methylpyrrolidon (4 ml) s isopropylacetátem (7 ml) za horka, po ochlazení a odsátí se získalo 2,8 g (69 %) produktu, HPLC čistota 99,84 %.
Příklad 6: Příprava draselné soli azilsartanu medoxomilu
Solvát azilsartanu medoxomilu s dimethylacetamidem (3 g) se rozpustil v 60 ml acetonu při 45 °C a přidala se draselná sůl 2-ethylhexanové kyseliny (1,1 g, 75 % roztok). Po ochlazení a odsátí produktu a jeho vysušení při 65 °C a vakua se získalo 2,14 g (77 %), HPLC čistota 99,90 %, obsah vody 0,02 %.
Příklad 7: Příprava draselné soli azilsartanu medoxomilu
Solvát azilsartanu medoxomilu s ÝV-methylpyrrolidonem (3 g) se rozpustil v 60 ml acetonu při 45 °C a přidala se draselná sůl 2-ethylhexanové kyseliny (1,1 g, 75 % roztok). Po ochlazení a odsátí produktu a jeho vysušení při 65 °C a vakua se získalo 2,2 g (80,7 %), HPLC čistota 99,91 %, obsah vody 0,04 %.
Výchozí 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7-benzo[r/]imidazol-7-karboxylové kyselina (III) byla připravena podle následujícího schématu:
HO O
Příklad 8: Příprava ethylesteru 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl)methyl)-l//-benzo[r/]-imidazol-7-karboxylové kyseliny (V).
Výchozí amidoxim (IV) se suspendoval v diethylkarbonátu (30 g) a přidal se ethoxid sodný (21 % v ethanolu, 9 g). Zahříváno 2h při 80 °C, oddestilováno 20 ml rozpouštědla, přidán ethanol (20 ml), voda (20 ml) a kyselina octová (3 g) a další voda (20 ml). Suspenze se míchala 1 h při 50 °C a ochladila na 25 °C. Získalo se 8 g (76 %) produktu.
Příklad 9: Příprava 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-17L benzo[<7]-imidazol-7-karboxylové kyseliny (111).
Výchozí ethylester azilsartanu (V, 250 g) byl suspendován v roztoku hydroxidu sodného ve vodě (56 g/800ml). Suspenze byla zahřívána 4 h při 50 °C , po úpravě pH na 4-5 vykrystaloval produkt, získáno bylo 232 g (98,5 %).
Claims (12)
1. Způsob přípravy draselné soli azilsartanu medoxomilu vzorce I,
(I) vyznačující se tím, že se připraví solvát azilsartan medoxomilu vzorce II s rozpouštědlem vybraném ze skupiny, která se sestává z dimethylacetamidu nebo A-methylpyrrolidonu nebo jejich směsi s dalšími rozpouštědly,
(II) který se případně překrystaluje z dimethylacetamidu nebo A-methylpyrrolidinu nebo z jejich směsi s dalšími rozpouštědly, v následujícím kroku se převede zdrojem draslíku ve vhodném rozpouštědle na draselnou sůl.
2. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že solvát s dimethylacetamidem se získá krystalizací ze směsi dimethylacetamidu a dalšího rozpouštědla, ve kterém se azilsartan medoxomil rozpouští jen omezeně, a další rozpouštědlo je vybráno ze skupiny obsahující isopropylacetát, isobutylacetát, ethylacetát, methylacetát, aceton, methylethylketon a methylisobutylketon.
3. Způsob přípravy podle nároků 1 a 2 vyznačující se tím, že dalším rozpouštědlem je isopropylacetát.
4. Solvát azilsartanu medoxomilu s dimethylacetamidem připravený způsobem podle nároků 1 až 3.
5. Solvát azilsartanu medoxomilu s dimethylacetamidem podle nároku 4 vykazující tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa: 11,0; 12,1; 17,2, 25,3 ± 0,2° 2theta.
6. Solvát azilsartanu medoxomilu s dimethylacetamidem podle nároku 5 vykazující tyto další charakteristické píky v práškové X-ray 11,8; 19,5; 22,2; 24,3 ± 0,2° 2theta.
7. Solvát azilsartanu medoxomilu s (V-methylpyrrolidonem připravený způsobem podle nároku 1.
8. Solvát azilsartanu medoxomilu s /V-methylpyrrolidonem podle nároku 7 vyznačující se tím, že vykazuje tyto hlavní charakteristické píky v RTG práškovém záznamu za použití záření CuKa: 10,9; 16,3; 17,2; 18,9; ± 0,2° 2theta.
9. Solvát azilsartanu medoxomilu s (V-methylpyrrolidonem podle nároku 8 vykazující tyto další charakteristické píky v práškové X-ray difrakci za použití záření CuKa: 11,7; 24,2; 26,3.
10. Způsob přípravy podle nároku 1 vyznačující se tím, že zdrojem draslíku je draselná sůl 2-ethylhexanové kyseliny.
11. Způsob přípravy podle nároku 1 a 10 vyznačující se tím, že rozpouštědlo použité pro převod solvátu azilsartanu medoxomilu na draselnou sůl je aceton.
12. Draselná sůl azilsartanu medoxomilu připravená podle nároků 1, 10 a 11, který vykazuje tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa 6,15°, 13,96°, 18,72° a 21,37° 20 ± 0,2° 20.
((ng) jsddoo) uoijisod
Obr. 2: DSC záznam pro pro draselnou sůl azilsartanu medoxomilu
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-663A CZ305318B6 (cs) | 2012-09-26 | 2012-09-26 | Způsob přípravy vysoce čisté draselné soli azilsartanu medoxomilu |
| MX2015003209A MX2015003209A (es) | 2012-09-26 | 2013-09-25 | Un metodo para preparar una sal potasica sumamente pura de azilsartan medoxomilo. |
| JP2015533448A JP2015532267A (ja) | 2012-09-26 | 2013-09-25 | 高純度のアジルサルタンメドキソミルのカリウム塩の製造方法 |
| EP13779507.6A EP2900662A1 (en) | 2012-09-26 | 2013-09-25 | A method of preparing a highly pure potassium salt of azilsartan medoxomil |
| KR1020157007800A KR20150060733A (ko) | 2012-09-26 | 2013-09-25 | 아질사르탄 메독소밀의 고순도 칼륨염을 제조하는 방법 |
| BR112015006572A BR112015006572A2 (pt) | 2012-09-26 | 2013-09-25 | método de preparação do sal de potássio de azilsartan medoxomil, solvato, e, sal de potássio de azilsartan medoxomil |
| HK15106026.8A HK1205505A1 (en) | 2012-09-26 | 2013-09-25 | A method of preparing a highly pure potassium salt of azilsartan medoxomil |
| CN201380050044.9A CN104662019A (zh) | 2012-09-26 | 2013-09-25 | 制备阿齐沙坦奥美沙坦酯的高纯度钾盐的方法 |
| UAA201503960A UA113668C2 (uk) | 2012-09-26 | 2013-09-25 | Спосіб одержання високочистої калієвої солі азилсартану медоксомілу |
| PCT/CZ2013/000114 WO2014048404A1 (en) | 2012-09-26 | 2013-09-25 | A method of preparing a highly pure potassium salt of azilsartan medoxomil |
| EA201590657A EA028171B1 (ru) | 2012-09-26 | 2013-09-25 | Способ получения высокочистой калиевой соли азилсартана медоксомила |
| IL237884A IL237884A0 (en) | 2012-09-26 | 2015-03-22 | A method for preparing the potassium salt of azilsartan medoxomil with a high degree of purity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-663A CZ305318B6 (cs) | 2012-09-26 | 2012-09-26 | Způsob přípravy vysoce čisté draselné soli azilsartanu medoxomilu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012663A3 true CZ2012663A3 (cs) | 2014-04-02 |
| CZ305318B6 CZ305318B6 (cs) | 2015-07-29 |
Family
ID=66624776
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-663A CZ305318B6 (cs) | 2012-09-26 | 2012-09-26 | Způsob přípravy vysoce čisté draselné soli azilsartanu medoxomilu |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2900662A1 (cs) |
| JP (1) | JP2015532267A (cs) |
| KR (1) | KR20150060733A (cs) |
| CN (1) | CN104662019A (cs) |
| BR (1) | BR112015006572A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ305318B6 (cs) |
| EA (1) | EA028171B1 (cs) |
| HK (1) | HK1205505A1 (cs) |
| IL (1) | IL237884A0 (cs) |
| MX (1) | MX2015003209A (cs) |
| UA (1) | UA113668C2 (cs) |
| WO (1) | WO2014048404A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2014702A3 (cs) * | 2014-10-15 | 2016-04-27 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu |
| CN105753854A (zh) * | 2014-12-16 | 2016-07-13 | 重庆朗天制药有限公司 | 一种阿齐沙坦酯钾盐的新制备方法 |
| CN109071519A (zh) * | 2016-01-28 | 2018-12-21 | 株式会社德山 | 阿齐沙坦及其制造方法 |
| CN108727356A (zh) * | 2018-06-28 | 2018-11-02 | 江苏新瑞药业有限公司 | 一种奥美沙坦酯碱金属盐的合成方法 |
| CN115894472B (zh) * | 2022-12-14 | 2025-08-19 | 仁合益康集团有限公司 | 一种高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7157584B2 (en) | 2004-02-25 | 2007-01-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzimidazole derivative and use thereof |
| WO2012090043A1 (en) * | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Jubilant Life Sciences Limited | Novel solid state forms of azilsartan medoxomil and preparation thereof |
| JP2014505097A (ja) * | 2011-02-08 | 2014-02-27 | ジュビラント ライフ サイエンセズ リミテッド | アジルサルタンメドキソミルの改良製造方法 |
| WO2013042067A1 (en) * | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of potassium salt of azilsartan medoxomil |
| CN104039779B (zh) * | 2012-01-14 | 2016-08-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 阿齐沙坦酯钾的晶型及其制备方法及其用途 |
| CZ2012274A3 (cs) * | 2012-04-19 | 2013-10-30 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy vysoce cisté draselné soli azilsartanu medoxomilu |
-
2012
- 2012-09-26 CZ CZ2012-663A patent/CZ305318B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-09-25 JP JP2015533448A patent/JP2015532267A/ja active Pending
- 2013-09-25 CN CN201380050044.9A patent/CN104662019A/zh active Pending
- 2013-09-25 UA UAA201503960A patent/UA113668C2/uk unknown
- 2013-09-25 MX MX2015003209A patent/MX2015003209A/es unknown
- 2013-09-25 EA EA201590657A patent/EA028171B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-09-25 KR KR1020157007800A patent/KR20150060733A/ko not_active Withdrawn
- 2013-09-25 EP EP13779507.6A patent/EP2900662A1/en not_active Withdrawn
- 2013-09-25 HK HK15106026.8A patent/HK1205505A1/xx unknown
- 2013-09-25 BR BR112015006572A patent/BR112015006572A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-09-25 WO PCT/CZ2013/000114 patent/WO2014048404A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-03-22 IL IL237884A patent/IL237884A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA113668C2 (uk) | 2017-02-27 |
| CN104662019A (zh) | 2015-05-27 |
| HK1205505A1 (en) | 2015-12-18 |
| CZ305318B6 (cs) | 2015-07-29 |
| JP2015532267A (ja) | 2015-11-09 |
| EA201590657A1 (ru) | 2015-08-31 |
| EA028171B1 (ru) | 2017-10-31 |
| EP2900662A1 (en) | 2015-08-05 |
| KR20150060733A (ko) | 2015-06-03 |
| WO2014048404A1 (en) | 2014-04-03 |
| IL237884A0 (en) | 2015-05-31 |
| BR112015006572A2 (pt) | 2017-07-04 |
| MX2015003209A (es) | 2015-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2012663A3 (cs) | Způsob přípravy vysoce čisté draselné soli azilsartanu medoxomilu | |
| US20140113942A1 (en) | Process for the preparation and purification of azilsartan medoxomil | |
| KR101275092B1 (ko) | 아질사르탄의 개선된 제조방법 | |
| US20120172600A1 (en) | Method for preparation of iloperidone and crystallization method thereof | |
| EP3619199B1 (en) | Preparation of 2-([1,2,3]triazol-2-yl)-benzoic acid derivatives | |
| EP2935255B1 (en) | A process for preparation of rivaroxaban | |
| WO2019163731A1 (ja) | オキサゾリジノン化合物の製造方法 | |
| CZ2012274A3 (cs) | Zpusob prípravy vysoce cisté draselné soli azilsartanu medoxomilu | |
| WO2013124748A1 (en) | Novel polymorphs of azilsartan medoxomil potassium | |
| CZ2014702A3 (cs) | Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu | |
| AU2010313521B2 (en) | Methods of preparing 1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-1H-imidazol-2-yl)ethanone | |
| KR101811123B1 (ko) | 신규의 모르폴린 이인산염 및 이를 이용한 고순도 리바록사반의 제조방법 | |
| CA2661778A1 (en) | New production method | |
| JP6948693B2 (ja) | アジルサルタン合成中間体の製造方法 | |
| CZ2015277A3 (cs) | Pevná forma apremilastu a způsob její přípravy | |
| CA2884248A1 (en) | Novel polymorphs of azilsartan | |
| Shang et al. | The Improved Process for the Preparation of Iloperidone | |
| Wu et al. | Supporting Information Design, synthesis and biological evaluation of 6-benzoxazole ben-zimidazole derivatives with anti-hypertension activities | |
| NL8100293A (nl) | Nieuw anti-allergica. | |
| HU211665A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik. | |
| JP2010100562A (ja) | アムロジピン製造中間体の精製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190926 |